葛根素治療糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及機(jī)制

葛根素治療糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及機(jī)制齊鳳琴;吳軍凱;于丹;謝海龍;都曉偉【摘要】Withtheincreaseofitsincidence,diabeteshasbecomeaglobalhealthcareissue.Chronicdiabetescomplicationsareconsideredthemainreasoncausingdisabilityandmortalityofdiabetic.Puerarinisoneofthemainactiveingredientsofradixpuerariaeandstudiedextensivelyanddeeplyontreatingdiabetesanditscomplications.Thispapersummarizedthepharmacologicaleffectsandmechanismofpuerarinondiabetescomplications.%隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，糖尿病已成為全球性衛(wèi)生保健問題.糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因.葛根素是中藥葛根的主要活性成分之一，近年來其治療糖尿病及并發(fā)癥的研究日益廣泛和深入，就葛根素對糖尿病常見并發(fā)癥的藥理作用和機(jī)制進(jìn)行綜述.【期刊名稱】《哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)》【年(卷)，期】2012(028)003【總頁數(shù)】5頁(P267-270,285)【關(guān)鍵詞】葛根素;糖尿病并發(fā)癥;藥理作用;機(jī)制【作者】齊鳳琴;吳軍凱;于丹;謝海龍;都曉偉【作者單位】黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱150040;黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱150040;黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱150040;黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱150040;黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱150040【正文語種】中文【中圖分類】R285葛根素主要存在于豆科植物野葛Puerarialobata(Willd.)Ohwi和甘葛藤PuerariathomsoniiBenth.的根中，其化學(xué)名為8邛-D-葡萄毗喃糖-4,,7-二羥基異黃酮，屬異黃酮化合物，在野葛根中含量較高，活性較強(qiáng).葛根素常用于治療糖尿病及其并發(fā)癥、高脂血癥、心腦血管疾病等，臨床療效顯著.近年來，對于葛根素治療糖尿病并發(fā)癥的研究日益廣泛和深入，本文僅就其藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述.1對糖尿病性心血管并發(fā)癥的作用及機(jī)制1.1對心肌的保護(hù)作用及機(jī)制糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，被認(rèn)為是糖尿病死亡的首要因素.近年研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對心肌具有明顯的保護(hù)作用，其作用主要通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡、阻止心肌纖維化等途徑實(shí)現(xiàn).中線粒體氧自由基(ROS)生成增加，抗氧化能力減弱，被認(rèn)為在糖尿病心血管氧化應(yīng)激損傷中起關(guān)鍵作用.葛根素可以通過線粒體途徑保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷［1］；葛根素治療糖尿病大鼠8周后，能顯著改善糖尿病大鼠心功能，其機(jī)制可能與抑制血糖升高，減輕心肌線粒體氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［2］.劉曉健［3］等發(fā)現(xiàn)葛根素能明顯改善心功能和心肌超微結(jié)構(gòu)，可能與其減弱糖尿病大鼠心肌過氧化損傷及減少心肌組織NF-kB陽性表達(dá)有關(guān).糖尿病心肌病與代謝紊亂密切相關(guān);轉(zhuǎn)化生長因子PKTGFP1)在糖尿病模型大鼠的心肌中表達(dá)增加，且隨病程發(fā)展而上升，可能促進(jìn)了糖尿病心肌病的發(fā)展［4］.葛根素可改善糖尿病大鼠左心室功能，對心肌具有保護(hù)作用，可能與其調(diào)節(jié)血脂和減少心肌組織中TGFP1表達(dá)及心肌微血管病變有關(guān)［5］.在糖尿病損傷的心肌組織中存在著大量的凋亡細(xì)胞，心肌細(xì)胞凋亡可能是心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變的關(guān)鍵因素.婁金麗等［6］發(fā)現(xiàn)KKAy糖尿病模型鼠第28周出現(xiàn)心肌損傷;細(xì)胞凋亡的線粒體途徑可能參與了損傷過程;葛根素可抑制KKAy糖尿病鼠心肌細(xì)胞凋亡.張玲等［7］發(fā)現(xiàn)，葛根素能改善糖尿病大鼠的空腹血糖和心肌AI;并使糖尿病大鼠心肌的Bcl-2蛋白表達(dá)增高，caspase-3、Cyt-C蛋白表達(dá)下降，對糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用.其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Bcl-2、caspase-3和Cyt-C水平有關(guān).糖尿病心肌病變以舒張功能異常為早期臨床特征，間質(zhì)纖維化是其發(fā)生的主要原因.研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織生長因子(CTGF)參與了心肌纖維化的發(fā)生［8-9］.葛根素(120.80mg/(kg?d))和氨基胍能下調(diào)CTGFmRNA的表達(dá)，對糖尿病大鼠心肌具有保護(hù)作用［10］.心肌組織中的MMP-2、MMP-9的表達(dá)改變與糖尿病心肌纖維化有關(guān)，葛根素通過影響上述指標(biāo)的變化對糖尿病心肌病產(chǎn)生治療作用［11］.1.2對主動(dòng)脈的保護(hù)作用及機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病致殘致死的重要途徑，有研究表明，結(jié)締組織生長因子在這—事件中起著重要作用.結(jié)締組織生長因子(CTGF)有促細(xì)胞增殖、趨化及誘導(dǎo)胞外基質(zhì)合成的特性.顧秀峰等［12］發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長因子過多表達(dá)與糖尿病患者易患動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān);氨基胍、葛根素可降低糖尿病大鼠主動(dòng)脈結(jié)締組織生長因子mRNA過多表達(dá).內(nèi)皮素一一氧化氮(ET-NO)間的動(dòng)態(tài)平衡對維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常形態(tài)功能及血流動(dòng)力學(xué)等起著重要作用，糖尿病時(shí)高血糖引起ET-NO平衡失調(diào)，血管功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)一步加重糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［13］.葛根素可通過降低糖尿病大鼠血糖，調(diào)節(jié)ET-NO間動(dòng)態(tài)平衡，對主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷產(chǎn)生一定的保護(hù)作用［14］.在正常情況下，纖維連接蛋白(fibronectin,FN)很少表達(dá)或不表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥時(shí)，F(xiàn)N可廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中，且分泌到血液中的量亦同步增加，是糖尿病合并癥早期病理變化研究中的重要指征.李強(qiáng)翔等［15］發(fā)現(xiàn)，造模大鼠出現(xiàn)血脂異常及主動(dòng)脈病理形態(tài)改變.葛根素能改善基本狀況，降低糖尿病大鼠的甘油三脂、膽固醇、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、糖化低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，降低主動(dòng)脈FN表達(dá).故葛根素對糖尿病大鼠主動(dòng)脈有保護(hù)作用.當(dāng)糖尿病出現(xiàn)大血管并發(fā)癥時(shí)，由于受自由基和糖基化終產(chǎn)物(AGEs)及炎性介質(zhì)等刺激因素的影響，P-選擇素(Ps)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)可廣泛表達(dá)，它們是介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化早期單核細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的主要黏附分子.研究顯示，葛根素能降低糖尿病大鼠的P-選擇素、膽固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，降低主動(dòng)脈VCAMmRNA表達(dá).推測葛根素通過降低黏附分子的表達(dá)，起到確切的主動(dòng)脈保護(hù)作用［16］.2對糖尿病腎病的作用及機(jī)制糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病最主要的微血管病變之一，其主要病理特征是腎小球和腎小管肥大，基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積和腎小球硬化等.目前，大量研究表明核因子-KB(nucle-arfactor-kB,NF-kB)s腫瘤壞死因子(TNF-a)與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［17-18］.葛根素可以減輕糖尿病模型大鼠腎小球損害，降低尿清蛋白排泄率［19］；減少尿白蛋白，改善糖代謝、腎功能和腎組織結(jié)構(gòu)，對糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與下調(diào)腎組織NF-kB65、TNF-a表達(dá)有關(guān)［20］.近來，越來越多證據(jù)提示高血糖、氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)，氧化應(yīng)激可能是高血糖對胰腺P細(xì)胞毒性作用的主要機(jī)制［21-22］.有學(xué)者研究了葛根素對糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激和腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎臟CAT,SOD及GSHPx活性較正常組降低，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛明顯增加，葛根素可提高上述抗氧化酶活性，減少M(fèi)DA的產(chǎn)生，尿蛋白、血尿素氮、肌酐也得到明顯改善，提示糖尿病大鼠腎皮質(zhì)內(nèi)存在明顯的氧化應(yīng)激，而葛根素能夠改善這種氧化應(yīng)激從而保護(hù)腎功能［23］.3對糖尿病致肺損傷的作用及機(jī)制高血糖條件下可導(dǎo)致大量氧自由基和一氧化氮產(chǎn)生，一氧化氮可迅速與超氧陰離子()反應(yīng)生成過氧亞硝基陰離子(ONOO-)，后者具有極強(qiáng)的氧化性，致使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生物大分子物質(zhì)發(fā)生氧化、硝基化，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷.故過量的NO與ONOO-是細(xì)胞損傷的關(guān)鍵物質(zhì)［24］.梁俊清等［25］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)可發(fā)生肺組織損傷，可能與長期高血糖誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基有關(guān)；NO/ONOO-通路是糖尿病造成肺組織細(xì)胞損傷的機(jī)制之一；初步證實(shí)葛根素能在一定程度上抑制高血糖誘導(dǎo)肺組織中自由基的過量生成，降低肺組織中的ONOO-的過度表達(dá)，這可能是其抗糖尿病時(shí)肺組織損傷的作用機(jī)制之一.4對糖尿病性白內(nèi)障及視網(wǎng)膜病變的作用及機(jī)制糖尿病性白內(nèi)障(diabeticcataract,DC)和視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致糖尿病患者失明的主要原因.氧化損傷可導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)生已為醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，傳統(tǒng)氧自由基氧化應(yīng)激損傷機(jī)制強(qiáng)調(diào)了一氧化氮(NO)和超氧陰離子等自由基的氧化作用;而新的理論指出NO與超氧陰離子大量誘導(dǎo)產(chǎn)生的過氧亞硝基陰離子(ONOO-)及其衍生物具有更強(qiáng)的氧化作用［26］.在大鼠DC形成過程中晶狀體iNOS基因表達(dá)上調(diào)、NO含量增加;葛根素可減輕晶狀體損傷，機(jī)制可能與抑制iNOS基因表達(dá)、減少NO生成有關(guān)［27］.iNOS誘生并大量增加是過氧亞硝基陰離子(ONOO-)在糖尿病大鼠晶狀體上皮細(xì)胞(LEC沖產(chǎn)生的重要基礎(chǔ).ONOO-參與糖尿病大鼠晶狀體氧化而發(fā)生白內(nèi)障.葛根素通過對抗ONOO-對糖尿病大鼠LEC的氧化作用而間接調(diào)控iNOS基因的表達(dá)［28］.高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激增強(qiáng)被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變的重要因素.糖尿病大鼠存在視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激損傷，葛根素可減輕該損傷作用，其機(jī)制可能與P38MAPK信號途徑有關(guān)［29］.炎癥反應(yīng)是糖尿病視網(wǎng)膜病發(fā)生并引起視網(wǎng)膜損傷的重要環(huán)節(jié)，大量中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等聚集浸潤可引起并加重視網(wǎng)膜組織的損傷.在這一過程中，細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)增加起到了關(guān)鍵作用.葛根素對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中的ICAM-1有一定抑制作用，從而對高血糖引起的視網(wǎng)膜損傷有一定保護(hù)作用［30］.5對生殖功能的作用及機(jī)制臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，糖尿病可導(dǎo)致生殖功能障礙和性功能減退［31-32］.睪丸組織結(jié)構(gòu)和功能的正常是維持生殖能力的前提條件，而睪丸組織結(jié)構(gòu)和功能的改變與糖尿病密切相關(guān).陳秀芳等［33］發(fā)現(xiàn)，糖尿病組大鼠睪丸組織電鏡下主要見到支持細(xì)胞與曲細(xì)精管基底膜接觸面減小、出現(xiàn)空泡，胞漿內(nèi)內(nèi)含物形成；NO、CGRP含量及SOD、Ca2+-ATPase、Na+-K+-ATPase活性和eNOS、CGRPm-RNA表達(dá)明顯低于正常對照組(P<0.05或Pv0.01)，而ET-1、MDA含量及NOS、iNOS活性和iNOS、AR、ET-1mRNA表達(dá)明顯高于正常對照組(P<0.01).經(jīng)葛根素治療后，上述改變逆轉(zhuǎn)，與糖尿病模型組差異顯著(P<0.05或P<0.01)，電鏡下睪丸組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)接近于正常組;而葛根素高、中、低劑量治療組、氨基胍治療組間差異不顯著.推測葛根素對糖尿病大鼠睪丸具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善睪丸血供及減輕氧化應(yīng)激損傷有關(guān).6對周圍神經(jīng)病變的作用及機(jī)制糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病率高達(dá)60%~90%，是糖尿病患者致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量.臨床上將葛根素用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，并取得了—定的療效.陳秀芳等［34］發(fā)現(xiàn)，糖尿病組大鼠血液NO、CGRP含量及坐骨神經(jīng)NOS、SOD、Ca2+-ATPase、Na+-K+-ATPase活性、NO含量和nNOSmRNA的表達(dá)均明顯低于正常對照組(P<0.01或Pv0.05)，而血液NOS活性、ET-1含量和坐骨神經(jīng)MDA含量、ARmRNA的表達(dá)均明顯高于正常對照組(P<0.01或P<0.05)；經(jīng)葛根素治療后，上述改變逆轉(zhuǎn)，與糖尿病模型組比較有顯著性差異伊<0.01或P<0.05).因此，葛根素對糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善神經(jīng)內(nèi)膜血供及減輕氧化應(yīng)激損傷有關(guān).7結(jié)語糖尿病是一種慢性終身性疾病，已經(jīng)成為當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一.糖尿病本身并不可怕，可怕的是其并發(fā)癥，所以加強(qiáng)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防及治療至關(guān)重要.終上所述，氧化應(yīng)激反應(yīng)是糖尿病及其并發(fā)癥最重要的發(fā)病機(jī)制之一，葛根素可通過其抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷等作用機(jī)制對糖尿病并發(fā)的心、腦、肺、腎、視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)等部位的損害起到很好的防治作用.除上述機(jī)制外，有文獻(xiàn)報(bào)道，脂質(zhì)代謝紊亂、血液流變學(xué)改變、多種細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)等與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)但目前葛根素治療糖尿病并發(fā)癥基于上述機(jī)制的研究鮮見報(bào)道，建議今后在此方面可加大研究力度，從不同層次、不同角度進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，為葛根素的臨床應(yīng)用及防治糖尿病及其并發(fā)癥藥物的開發(fā)提供理論基礎(chǔ)，為推動(dòng)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn).參考文獻(xiàn)：[1]楊波，高琴，姚慧，等.葛根素抗心肌細(xì)胞過氧化氫損傷的線粒體相關(guān)機(jī)制[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2008,24(4):399-404.[2]顧掌生，王大力.葛根素抗糖尿病大鼠心肌線粒體氧化應(yīng)激損傷作用研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010,28(10):2197-2200.[3]劉曉健，崔秀玲，齊志敏，等.葛根素對糖尿病大鼠心肌損傷的影響[J].中藥藥理與臨床，2009,25(6):27-30.[4]劉欣，康毅，賀慧杰，等.糖尿病大鼠心肌TGFP1表達(dá)及細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國病理生理雜志，2007,23(2):303-306.[5]劉曉健，崔秀玲，齊志敏，等.葛根素對糖尿病大鼠心肌微血管改變和TGFP表達(dá)的影響[J].中成藥，2010,32(5):739-741.[6]婁金麗，王謙，郝然，等.KKAy糖尿病鼠心肌損傷及葛根素的干預(yù)作用[J].中國病理生理雜志，2009,25(1):59-63.[7]張玲，龐莉，高俊虹，等.葛根素對糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡及相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011,17(3):323-325.[8]AHMEDMS,OIEE,VINGELE,etal.ConnectivetissuegrowthfactoranovelmediatorofangiotensinII-stimulatedcardiacfibroblastactivationinheartfailureinrats[J].J.Mol.CellCardiol.,2004,36(3):393-404.[9]KEMPTJ,AGGELIIK,SUGDENPH,etal.Phenylephrineandendo-thelin-1upregulateconnectivetissuegrowthfactorinneo-natalratcardiacmyocyte[J].J.Mol.CellCardiol.,2004,37(2):603-606.[10]董敏，陳秀芳，方周溪.CTGFmRNA在糖尿病大鼠心肌中的表達(dá)及葛根素和氨基胍的調(diào)節(jié)作用[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009,39(4):361-363.[11]王國賢，王蕾蕾.葛根素對糖尿病大鼠心肌纖維化的影響[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011,21(4):294-297.[12]顧秀峰，劉乃豐，劉勇.糖尿病大鼠主動(dòng)脈結(jié)締組織生長因子表達(dá)情況及氨基胍對其表達(dá)影響[J].張家口醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004,21(2):21-23.[13]GUOLX,WANGRP.Endothelianconvertingenzyme,endothelin-1anddiabeticvascularcomplications[J].Chin.J.Diabetes,2000,8(5):301-303.[14]茅彩萍，顧振綸，許夕慧，等.葛根素對糖尿病大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮形態(tài)功能的影響[J].中草藥，2005,36(3):402-404.[15]李強(qiáng)翔，鐘惠菊，肖揚(yáng)，等.葛根素對糖尿病大鼠主動(dòng)脈纖維連接蛋白表達(dá)及血脂的影響[J].中藥藥理與臨床，2006,22(6):14-16.[16]李強(qiáng)翔，張新生，朱飛躍，等.葛根素對糖尿病P-選擇素及主動(dòng)脈血管細(xì)胞粘附分子mRNA表達(dá)調(diào)節(jié)的實(shí)驗(yàn)研究[J].衛(wèi)生研究，2007,36(5):581-583.[17]王揚(yáng)天，王堅(jiān)，趙明，等.不同病程及干預(yù)下糖尿病大鼠腎臟核因子-kB的表達(dá)[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,27(3):332-335.[18]張慧榮，李興.腫瘤壞死因子-a在糖尿病腎臟病變中的作用[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,38(7):581-584.[19]崔秀玲，王遠(yuǎn)征，劉曉.葛根素對糖尿病模型大鼠尿清蛋白排泄率的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010,29(2):163-164).[20]崔秀玲，王遠(yuǎn)征，劉曉健.葛根素對糖尿病大鼠腎臟NF-kB65、TNF-a表達(dá)的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2010,35(6):679-682).[21]ROBERTSONRP.Chronicoxidativestressasacentralmechanismforglucosetoxicityinpancreaticisletbetacellsindiabetes[J].JBiolChem,2004,279(41):42351-42354.[22]王昱，鮑曉榮.細(xì)胞因子與糖尿病腎病[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2007,21(11):843-845.[23]沈亞非，代吉吉.葛根素對糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激的抑制作用[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2009,23(3):227-228.[24]BECKMANJS,BECKMANTW,CHENJ,etal.Apparenthydroxylradicalproductionbyperocynitrite:implicationforendothelialinjuryfromnitricoxideandsuperoxide[J].Pro