胃腸道間質(zhì)瘤基因突變及靶向治療進(jìn)展

胃腸道間質(zhì)瘤基因突變及靶向治療進(jìn)展韓振宇;鄭吉陽(yáng);周威;王虎;楊建軍【期刊名稱】《西南國(guó)防醫(yī)藥》【年(卷)，期】2018(028)006【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P599-600,封3)【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)瘤;基因突變;靶向治療;耐藥【作者】韓振宇;鄭吉陽(yáng);周威;王虎;楊建軍【作者單位】710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化病醫(yī)院消化外科;710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化病醫(yī)院消化外科;710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化病醫(yī)院消化外科;710032西安,第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化病醫(yī)院消化外科;710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化病醫(yī)院消化外科【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類(lèi)】R735胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，c-Kit和PDGFRA基因突變是GIST最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑在GIST治療中的成功應(yīng)用，使GIST成為分子靶向治療的典范。近年來(lái)，在GIST的發(fā)病機(jī)制、藥物治療、耐藥機(jī)制等領(lǐng)域的研究中取得了很多進(jìn)展，筆者將做一簡(jiǎn)要綜述。1GIST基因突變1.1c-Kit基因突變1998年，Hirota等［1］首次在GIST中發(fā)現(xiàn)c-kit基因突變，突變導(dǎo)致酪氨酸激酶可在無(wú)配體干細(xì)胞因子結(jié)合的情況下自發(fā)持續(xù)活化，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而提示c-kit基因突變是GIST的發(fā)病機(jī)制。在GIST中，c-kit基因突變占75%~80%，其中11夕卜顯子突變最常見(jiàn)（65%-70%），夕卜顯子9突變次之（10%）,13、17外顯子突變少見(jiàn)［2］。11夕卜顯子編碼胞內(nèi)近膜區(qū)KIT蛋白，通過(guò)阻止激酶活化環(huán)活化從而實(shí)現(xiàn)自抑構(gòu)象，11外顯子突變破壞自抑機(jī)制，使激酶發(fā)生自發(fā)活化。在GIST中，突變方式包括點(diǎn)突變、缺失突變和插入突變。11外顯子基因突變GIST可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，常見(jiàn)于胃，組織學(xué)上特異性的表現(xiàn)為梭形細(xì)胞，其中缺失突變預(yù)后較差。9外顯子編碼胞外近膜配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，突變后通過(guò)模擬與配體結(jié)合后的構(gòu)象變化使激酶活化，9夕卜顯子主要突變方式為插入突變，大多發(fā)生于小腸和大腸GIST。13夕卜顯子編碼激酶ATP結(jié)合區(qū)域，突變方式主要是點(diǎn)突變，主要發(fā)生于胃GIST,組織學(xué)上主要表現(xiàn)為梭形細(xì)胞。17外顯子編碼激酶活化環(huán)，突變方式主要是點(diǎn)突變，多發(fā)生于小腸GIST。1.2PDGFRA基因突變2003年，Heintich等［3］在沒(méi)有c-Kit基因突變的GIST中發(fā)現(xiàn)PDGFRA基因突變，從而提示PDGFRA基因突變也是GIST的發(fā)病機(jī)制。在GIST中，PDGFRA基因突變占5%~10%，主要為18外顯子突變，12、14夕卜顯子突變少見(jiàn)［2］。PDGFRA基因突變GIST最常發(fā)生在胃，組織學(xué)上常表現(xiàn)為上皮細(xì)胞型或混合型。18夕卜顯子編碼胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，作用是穩(wěn)定激酶活化環(huán)。18外顯子D842V突變約占所有PDGFRA基因突變的70%，只發(fā)生在胃、網(wǎng)膜及腸系膜的GIST［4］。12夕卜顯子與c-Kit11外顯子同源，突變后可以導(dǎo)致激酶自抑功能的缺失。1.3野生型GIST野生型GIST是對(duì)具有GIST形態(tài)學(xué)特征，免疫組化CD117陽(yáng)性或陰性，同時(shí)未能檢測(cè)到c-Kit和PDGFRA基因突變的一類(lèi)GIST的統(tǒng)稱［5］。野生型GIST的發(fā)病機(jī)制包括琥珀酸脫氫酶B（SDHB）基因缺失、原癌基因BRAF突變、I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）等［6］。SDH缺陷型GIST多發(fā)生于胃，組織學(xué)多表現(xiàn)為上皮細(xì)胞型或混合型。SDH復(fù)合物存在于線粒體膜上，由4個(gè)亞單位（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）組成，SDH各亞單位缺失可表現(xiàn)為Carney三聯(lián)征（多發(fā)胃間質(zhì)瘤、肺軟骨瘤、腎上腺夕卜功能性嗜絡(luò)細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤）和CarneyStratakis綜合征。SDH缺陷型GIST發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制包括：缺氧誘導(dǎo)因子1a異常穩(wěn)定、DNA異常甲基化、胰島素類(lèi)似物生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）活化［6］。研究顯示，無(wú)論危險(xiǎn)度級(jí)別如何，60%~80%的SDH缺陷型GIST患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示現(xiàn)行的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)不適合該類(lèi)型GIST預(yù)后評(píng)估［7］。研究發(fā)現(xiàn)，在成人野生型GIST中，BRAFV600E突變率為7%，提示BRAF基因突變是一種野生型GIST的發(fā)病機(jī)制。BRAF基因突變型GIST好發(fā)于小腸、具有高度惡性傾向［8］。BRAF基因突變?cè)谙掠位罨疪AS\RAF\MEK通路，從而使細(xì)胞不依賴上游c-Kit和PDGFRA突變處于持續(xù)增殖狀態(tài)，所以，BRAF基因突變可能是GIST耐藥機(jī)制之一。神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳病，可分為I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）和口型神經(jīng)纖維瘤病（NF2）。少數(shù)NF1患者可以并發(fā)GIST，稱為NF1GIST,NF1患者GIST終身患病率約為7%，高于正常人群［9］。NF1GIST發(fā)病機(jī)制尚不清楚，好發(fā)于小腸，組織學(xué)多單純表達(dá)梭形細(xì)胞，危險(xiǎn)度低，預(yù)后較好。2GIST靶向治療進(jìn)展2.1伊馬替尼伊馬替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，2002年被批準(zhǔn)用于不可手術(shù)和轉(zhuǎn)移GIST的一線治療。伊馬替尼治療晚期GIST,80%的患者在治療2~3個(gè)月后可以獲得治療反應(yīng)，中位OS為57~60個(gè)月，約50%的患者獲得5年以上的生存期［10］。c-Kit11外顯子突變對(duì)伊馬替尼治療最敏感，預(yù)后最好。伊馬替尼對(duì)c-Kit9夕卜顯子突變和野生型GIST療效較差，但9夕卜顯子突變可以從伊馬替尼800mg/d的治療中獲益。很大一部分伊馬替尼初始治療有效的轉(zhuǎn)移GIST患者在2~3年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，最常見(jiàn)的機(jī)制是由二次基因突變導(dǎo)致的繼發(fā)耐藥，二次突變常發(fā)生在激酶ATP結(jié)合部位和活化環(huán)（c-Kit夕卜顯子13、14、17和18）［11］。BFR14研究比較晚期GIST伊馬替尼治療疾病得到控制后停藥與繼續(xù)治療，發(fā)現(xiàn)停藥組PFS比持續(xù)治療組短，兩組OS沒(méi)有差別，提示晚期GIST應(yīng)進(jìn)行不間斷的伊馬替尼治療［12］。伊馬替尼輔助治療具有中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST術(shù)后患者，可以顯著的延長(zhǎng)RFS,輔助治療的最佳時(shí)間還不確定，針對(duì)輔助治療5年或6年與輔助治療3年的對(duì)比研究正在進(jìn)行中。GIST術(shù)前伊馬替尼治療的目的是減小腫瘤體積，避免聯(lián)合臟器切除，一般認(rèn)為術(shù)前治療6~12個(gè)月，最大程度減小腫瘤體積后行手術(shù)為宜。2.2舒尼替尼舒尼替尼是針對(duì)KIT、PDGFR、VEGFR及FLT-1/KDR的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。在舒尼替尼（50mg/d，服藥4w,停藥2w）和對(duì)照安慰劑治療伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GIST研究中，舒尼替尼組與安慰劑組相比，兩組中位TTP分別為27.3和6.4個(gè)月（HR0.33,P<0.0001）［13］?；谝陨涎芯?，舒尼替尼被批準(zhǔn)作為二線藥物治療伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GIST。隨后的H期研究顯示，舒尼替尼連續(xù)服藥（37.5mg/d）方案與4w/2w服藥方案在安全性、耐受性、有效性上作用相似，并被批準(zhǔn)作為替代給藥方案［14］。研究顯示，基因突變類(lèi)型與舒尼替尼治療反應(yīng)有關(guān)，9外顯子和野生型受益更大，編碼激酶ATP結(jié)合區(qū)的13或14外顯子突變對(duì)舒尼替尼敏感，編碼活化環(huán)的17或18夕顯子突變對(duì)舒尼替尼耐藥［15］。2.3瑞格菲尼瑞格菲尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。H期研究針對(duì)伊馬替尼或舒尼替尼治療失敗的晚期GIST，給予瑞格菲尼160mg/d，服藥3w,停藥1w，臨床受益率（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定216w）為79%（其中2例獲得局部緩解），中位PFS為10個(gè)月，最常見(jiàn)的3級(jí)毒性反應(yīng)為高血壓和手足綜合征［16］。以上H期研究長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，瑞格菲尼對(duì)于c-Kit11夕卜顯子突變GIST及SDH缺陷型GIST療效顯著［17］。瑞格菲尼和對(duì)照安慰劑的B期研究發(fā)現(xiàn)，瑞格菲尼組中位PFS為4.8個(gè)月，明顯高于安慰劑組的0.9個(gè)月，但兩組OS沒(méi)有明顯差異［18］?；谝陨涎芯?，瑞格菲尼被批準(zhǔn)作為伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗或不耐受晚期GIST的三線治療藥物。3GIST耐藥機(jī)制3.1原發(fā)性耐藥原發(fā)耐藥是指酪氨酸激酶抑制劑治療6個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，發(fā)生率約為10%。原發(fā)耐藥的發(fā)病機(jī)制主要是特殊類(lèi)型的基因突變，如野生型GIST、PDGFRA夕卜顯子18D842V突變GIST。野生型GIST耐藥主要因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制與c-Kit或PDGFRA基因突變無(wú)關(guān)，如BRAF突變、NF-1突變、NTRK易位及琥珀酸脫氫酶缺陷GIST［19］。PDGFRA夕卜顯子18D842V突變GIST幾乎對(duì)所有酪氨酸激酶抑制劑耐藥，因此，這種類(lèi)型GIST的治療是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前Grenolanib、BLU-285治療這一類(lèi)型GIST的研究正在進(jìn)行中。3.2繼發(fā)性耐藥繼發(fā)耐藥是指初始接受酪氨酸激酶抑制劑治療獲得緩解或穩(wěn)定，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。繼發(fā)耐藥發(fā)生機(jī)制主要是c-Kit或PDGFRA發(fā)生二次基因突變，通常發(fā)生于ATP結(jié)合部位（13外顯子、14外顯子）和受體活化環(huán)（17夕卜顯子、18外顯子）［20］。無(wú)二次基因突變的GIST的耐藥機(jī)制可能是編碼下游通路信號(hào)元件的基因發(fā)生突變、KIT基因擴(kuò)增或表達(dá)缺失、其他受體酪氨酸激酶活化替代KIT成為致病因素［21］。下游信號(hào)通路P13K、MEK、AK【抑制劑MK-2206表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性［21］,可能為耐藥GIST的治療提供新的選擇。4展望隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)于GIST的認(rèn)識(shí)和治療取得了很大的成就，GIST已經(jīng)成為靶向治療實(shí)體腫瘤的典范。但是野生型GIST的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，目前診斷的野生型GIST實(shí)際上還包含了除9、11、13、17、12及18夕卜顯子等6個(gè)外顯子以外的其他c-kit和PDGFRA基因突變類(lèi)型GIST。包含c-kit及PDGFRA所有44個(gè)外顯子的基因突變檢測(cè)能為這一部分GIST的診斷和治療提供更好的依據(jù)?；诓煌蛲蛔冾?lèi)型的靶向治療是GIST治療的主要模式，但是耐藥是治療過(guò)程中的難點(diǎn)，基于GIST各種耐藥機(jī)制的新藥研究正在開(kāi)展，相信能為GIST的治療提供更多的選擇?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】HirotaS,IsozakiK,MoriyamaY,etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors[J].Science,1998,279(5350):577-580.vonMehrenM,JoensuuH.GastrointestinalStromalTumors[J].JClinOncol,2018,36(2):136-143.HeinrichMC,CorlessCL,DuensingA,etal.PDGFRAactivatingmutationsingastrointestinalstromaltumors[J].Science,2003,299(5607):708-710.FlorouV,WilkyBA,TrentJC.Latestadvancesinadultgastrointestinalstromaltumors[J].FutureOncol,2017,13(24):2183-2193.李健.胃腸間質(zhì)瘤分子機(jī)制及藥物研究進(jìn)展[J].中華胃腸夕卜科雜志,2016,19(11):1316-1320.姚思敏，羅慶鋒.野生型胃腸間質(zhì)瘤分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2017,(13):1166-1172.MasonEF,HornickJL.Conventionalriskstratificationfailstopredictprogressionofsuccinatedehydrogenase-deficientgastrointestinalstromaltumors:aclinicopathologicstudyof76cases[J].AmJSurgPathol,2016,40(12):1616-1621.AgaramNP,WongGC,GuoT,etal.NovelV600EBRAFmutationsinimatinib-naiveandimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumors[J].GenesChromosomesCancer,2008,47(10):853-859.BremsH,BeertE,deRavelT,etal.Mechanismsinthepathogenesisofmalignanttumoursinneurofibromatosistype1[J].LancetOncol,2009,10(5):508-515.BlankeCD,DemetriGD,vonMehrenM,etal.Long-termresultsfromarandomizedphaseIItrialofstandard-versushigher-doseimatinibmesylateforpatientswithunresectableormetastaticgastrointestinalstromaltumorsexpressingKIT[J].JClinOncol,2008,26(4):620-625.DuffaudF,LeCesneA.Recentadvancesinmanaginggastrointestinalstromaltumor[J].F1000Res,2017,6:1689.PatrikidouA,ChabaudS,Ray-CoquardI,etal.InfluenceofimatinibinterruptionandrechallengeontheresidualdiseaseinpatientswithadvancedGIST:resultsoftheBFR14prospectiveFrenchSarcomaGrouprandomised,phaseBtrial[J].AnnOncol,2013,24(4):1087-1093.DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2006,368(9544):1329-1338.GeorgeS,BlayJY,CasaliPG,etal.Clinicalevaluationofcontinuousdailydosingofsunitinibmalateinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterimatinibfailure[J].EurJCancer,2009,45(11):1959-1968.HeinrichMC,MakiRG,CorlessCL,etal.Primaryandsecondarykinasegenotypescorrelatewiththebiologicalandclinicalactivityofsunitinibinimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumor[J].JClinOncol,2008,26(33):5352-5359.GeorgeS,WangQ,HeinrichMC,etal.Efficacyandsafetyofregorafenibinpatientswithmetastaticand/orunresectableGIstromaltumorafterfailureofimatinibandsunitinib:amulticenterphaseHtrial[J].JClinOncol,2012,30(19):2401-2407.Ben-AmiE,BarysauskasCM,vonMehrenM,etal.Long-termfollow-upresultsofthemulticenterphaseHtrialofregorafenibinpatientswithmetastaticand/orunresectableGIstromaltumorafterfailureofstandardtyrosinekinaseinhibitortherapy[J].AnnOncol,2016,27(9):1794-1799.DemetriGD,ReichardtP,KangYK,eta