ACEI與ARB如何選用課件

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑如何選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑如何選用1概論腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）是機(jī)體內(nèi)最為復(fù)雜的循環(huán)和局部神經(jīng)-內(nèi)分泌-體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS功能的正常發(fā)揮不僅在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用，在腫瘤、炎癥、免疫、代謝、發(fā)育、衰老等體內(nèi)絕大多數(shù)生理功能和疾病發(fā)病機(jī)制方面均發(fā)揮著重要作用。概論腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）是機(jī)體內(nèi)最為復(fù)雜的2RAS組成腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，主要作用是將由肝臟合成的血管緊張素原水解成血管緊張素I（Ang

I），Ang

I在肺、腎臟等組織中經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作用后生成血管緊張素II（Ang

II），Ang

II作用于血管平滑肌的血管緊張素受體，可使全身的微動(dòng)脈收縮，血壓升高。此Ang

II是體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，在整個(gè)RAS功能的發(fā)揮中起著頭等重要的作用。Ang

II還作用于交感神經(jīng)末梢的血管緊張素受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增多，進(jìn)一步升高動(dòng)脈血壓。Ang

II還可以強(qiáng)烈刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮，后者可促進(jìn)腎小管對(duì)鈉重吸收，并使細(xì)胞外液量增加，升高血壓。RAS組成腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，主要作用是將由肝臟合成的血3RAS組成RAS組成4血管緊張素Ⅱ—關(guān)鍵效應(yīng)分子有專(zhuān)家將Ang

II描述成RAS中最為關(guān)鍵的效應(yīng)分子，因?yàn)樵谶@一系統(tǒng)中，從血管緊張素原到Ang

II的分子變遷過(guò)程是一個(gè)多級(jí)、連續(xù)的反應(yīng)鏈。這其中有生物活性的除了Ang

II外，還包括

Ang

Ⅲ、Ang

Ⅳ、Ang

（1-7）、Ang

（1-9）等，而Ang

II無(wú)疑是其中最活躍、作用強(qiáng)度最大的分子。ACE不僅催化Ang

I生成Ang

II，還同時(shí)使Ang

（1-7）及緩激肽降解，目前的研究發(fā)現(xiàn)Ang

（1-7）及緩激肽具有心血管保護(hù)作用。有生物活性的血管緊張素與功能各異的不同受體結(jié)合，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。這些受體包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰島素調(diào)節(jié)的氨肽酶（IRAP）等。血管緊張素Ⅱ—關(guān)鍵效應(yīng)分子有專(zhuān)家將Ang

II描述成RAS中5作用機(jī)制近年來(lái)的研究證實(shí)ACEI能通過(guò)下列3種（可能還有更多種）途徑發(fā)揮其治作用，即①抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性阻斷A療ng

I轉(zhuǎn)化為Ang

II，顯著降低循環(huán)和組織中AngⅡ水平；②通過(guò)ACE2促進(jìn)AngⅡ降解為Ang（1-7），通過(guò)ACE2直接作用于AngⅠ促進(jìn)其轉(zhuǎn)換為Ang（1-9）再在其他肽酶或ACE轉(zhuǎn)換成An（1-7），后者與內(nèi)源性Mas受體結(jié)合發(fā)揮擴(kuò)血管，抑制炎性反應(yīng)、改善代謝、保護(hù)大腦等效應(yīng)；③抑制ACE活性，減少緩激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E2）的釋放，從而舒張動(dòng)脈血管，也即是ACEI通過(guò)阻斷RAS和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）來(lái)發(fā)揮其綜合生理作用。作用機(jī)制近年來(lái)的研究證實(shí)ACEI能通過(guò)下列3種（可能還有更多6作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)ARB具有較多優(yōu)點(diǎn)，比如降壓但不影響心率，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、組織中的受體無(wú)影響，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)引起受體的上下調(diào)節(jié)，降壓是逐漸起效而無(wú)首劑低血壓反應(yīng)，撤藥后仍能維持2～3周的降壓療效，對(duì)不同程度的原發(fā)性以及繼發(fā)RAS系統(tǒng)的高血壓均有明確的治療效果。尤其是很少導(dǎo)致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等，而深受臨床重視。ARB主要作用于Ang

II的1型受體，阻斷了其縮血管效應(yīng)，但組織與血液中Ang

II的水平并未降低，它還可與Ang

II的其他受體結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作7作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)與ACEI相比，ARB具有較多優(yōu)點(diǎn)，比如降壓但不影響心率，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、組織中的受體無(wú)影響，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)引起受體的上下調(diào)節(jié)，降壓是逐漸起效而無(wú)首劑低血壓反應(yīng)，撤藥后仍能維持2～3周的降壓療效，對(duì)不同程度的原發(fā)性以及繼發(fā)RAS系統(tǒng)的高血壓均有明確的治療效果。尤其是很少導(dǎo)致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等，而深受臨床重視。ARB主要作用于Ang

II的1型受體，阻斷了其縮血管效應(yīng)，但組織與血液中Ang

II的水平并未降低，它還可與Ang

II的其他受體結(jié)合并產(chǎn)生其他生理效應(yīng)。作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作8ACEI與ARB等作用機(jī)制圖1ACEI與ARB等作用機(jī)制圖19體液調(diào)節(jié)的特征體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)的生物分子反應(yīng)鏈有一個(gè)特征，即是當(dāng)阻斷反應(yīng)鏈下游節(jié)點(diǎn)時(shí)，基上游的反應(yīng)將發(fā)生代償性增強(qiáng)，相應(yīng)的生物分子組分將增多并蓄積，尤其是當(dāng)該生物分子鏈處于激活狀態(tài)時(shí)，這種效應(yīng)會(huì)更加明顯。在相當(dāng)多的情況下，高血壓患者的RAS是處于激活狀態(tài)的，而這種激活不會(huì)因?yàn)槭褂昧薃CEI或ARB進(jìn)行治療而發(fā)生改變。當(dāng)然這種激活不一定是循環(huán)RAS，而更可能是局部RAS。體液調(diào)節(jié)的特征體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)的生物分子反應(yīng)鏈有一個(gè)特征，即是當(dāng)10體液調(diào)節(jié)的特征當(dāng)ARB阻斷RAS終末環(huán)節(jié)AT1R時(shí)，AT1R之前的上游反應(yīng)鏈將明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致RAS關(guān)鍵組分Ang

II等明顯增加。有研究發(fā)現(xiàn)ARB治療8周后AngⅡ水平較基線升高4倍。Ang

II與血管緊張素其他受體結(jié)合將發(fā)揮怎樣的生物學(xué)效應(yīng)，目前的研究還不太清楚。有研究顯示冠狀動(dòng)脈AT2R激活可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，誘發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征，AT4R被激活有促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增高。這也可能是ARB治療后心血管死亡的主要原因。體液調(diào)節(jié)的特征當(dāng)ARB阻斷RAS終末環(huán)節(jié)AT1R時(shí)，AT1R11體液調(diào)節(jié)的特征而ACEI阻斷的是RAS中間環(huán)節(jié)，其上游代償蓄積的生物分子只有血管緊張素原、Ang

I等為數(shù)不多的組分，這些組分不是RAS發(fā)生生理功能的終末效應(yīng)分子，所以預(yù)料之外的影響不大。而且ACEI的作用還增加了Ang

（1-7）及緩激肽等，在特定情況如高血壓、冠心病、腎臟病等對(duì)機(jī)體有利的組分。體液調(diào)節(jié)的特征而ACEI阻斷的是RAS中間環(huán)節(jié)，其上游代償蓄12體液調(diào)節(jié)特征但也正是由于ACEI阻斷的是中間環(huán)節(jié)，機(jī)體可通過(guò)多條ACE之外的傍路，如糜酶系統(tǒng)產(chǎn)生Ang

II導(dǎo)致其對(duì)RAS的抑制不充分。尤其是血管局部的非ACE依賴的Ang

II傍路，在高血壓維持階段可能非?；钴S。臨床上ACEI長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生的“逃逸現(xiàn)象”就是明證。體液調(diào)節(jié)特征但也正是由于ACEI阻斷的是中間環(huán)節(jié)，機(jī)體可通過(guò)13ACEI與ARB等作用機(jī)制圖2ACEI與ARB等作用機(jī)制圖214常見(jiàn)副作用ACEI常見(jiàn)副作用包括刺激必干咳、低血壓、高血鉀、腎功能惡化及急性腎衰竭、血管神經(jīng)性水腫（雖罕見(jiàn)，但致命）及胎兒畸形等。ARB類(lèi)藥物的副作用包括低血壓、高血鉀、腎功能惡化及急性腎衰竭及胎兒畸形等，幾乎沒(méi)有刺激性干咳等不良反應(yīng)，因而其耐受性較好，患者服藥依從性最高。常見(jiàn)副作用ACEI常見(jiàn)副作用包括刺激必干咳、低血壓、高血鉀、15臨床研究和薈萃分析證據(jù)降壓治療的終極目標(biāo)不僅是降低血壓本身，而是要通過(guò)降壓達(dá)到降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。所以，評(píng)價(jià)抗高血壓藥物治療效果的最主要方法還應(yīng)當(dāng)包括其對(duì)使用者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的良好影響這一重要指標(biāo)?？纯唇昱R床研究和芬芳分析的結(jié)果。臨床研究和薈萃分析證據(jù)降壓治療的終極目標(biāo)不僅是降低血壓本身，16臨床研究和薈萃分析證據(jù)2006—2016多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均顯示ACEI可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，而ARB則未見(jiàn)此獲益。2006年Strauss等在Circulation上發(fā)表的薈萃分析結(jié)果表明ACEI可降低9%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和14%的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，而接受ARB治療的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)則增加1%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加8%。臨床研究和薈萃分析證據(jù)2006—2016多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均顯17臨床研究和薈萃分析證據(jù)2015年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示ACEI可使高血壓患者心肌梗死和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9%，而ARB則使此風(fēng)險(xiǎn)增加7%。研究資料顯示：與組織親和力更強(qiáng)的高脂溶性ACEI能夠降低高血壓、糖尿病、老年人及高危心血管病患者心肌梗死及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究和薈萃分析證據(jù)2015年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）的一18臨床研究和薈萃分析證據(jù)Akkerhuis等分析了2000年和2011年間進(jìn)行的關(guān)于心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的試驗(yàn)20個(gè)，試驗(yàn)中至少2/3為高血壓患者，隨機(jī)應(yīng)用ACEI/ARB治療或?qū)φ罩委煟ò参縿?，主?dòng)控制，或常規(guī)護(hù)理）。結(jié)果提示ACEI/ARB能夠使全死因死亡率減少5％（HR0.95，P=0.032），心血管疾病死亡率減少7％（HR0.93，P=0.018）。在將ACEI和ARB分開(kāi)研究后發(fā)現(xiàn)，所有觀察到的治療效果完全是來(lái)自于ACEI類(lèi)藥物，它能夠顯著降低全死因死亡率的10％（HR0.90，P=0.004），而沒(méi)有證據(jù)證明ARB會(huì)降低死亡率（HR0.99，P=0.683）。臨床研究和薈萃分析證據(jù)Akkerhuis等分析了2000年和19臨床研究和薈萃分析證據(jù)Mukete等檢索了1999年到2014年發(fā)表的抗高血壓藥物治療對(duì)卒中一級(jí)和/或二級(jí)預(yù)防的RCT。應(yīng)用綜合meta-analysis統(tǒng)計(jì)分析軟件2.0版分析17個(gè)RCT，應(yīng)用危險(xiǎn)比評(píng)估效應(yīng)值，一個(gè)固定和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算總效應(yīng)值。結(jié)果顯示，ARB可使卒中的危險(xiǎn)降低27％（RR=0.83），但ACEI對(duì)卒中危險(xiǎn)降低不明顯（RR=1.01）。Pai等使用臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與ACEI治療組相比，ARB治療的高血壓和糖尿病患者組卒中的發(fā)生率減少了26％。臨床研究和薈萃分析證據(jù)Mukete等檢索了1999年到20120臨床研究和薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一項(xiàng)研究，對(duì)ACEI和ARB使用者之間主要CV事件的發(fā)生率進(jìn)行比較分析。研究納入40625例患者（ACEIs67.9%，ARBs32.1%）。主要結(jié)局是CV死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年時(shí)因CV疾病住院。結(jié)果：在傾向評(píng)分調(diào)整隊(duì)列中，與ACEIs使用患者相比，ARBs使用患者主要結(jié)局的發(fā)生率較低（29.2%vs33.4%；調(diào)整HR為0.90；95％CI為0.86～0.95；p＜0.001）。在CV（6.9%vs8.2%；HR0.83；95%CI0.75～0.93；p﹦0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR0.89；95%CI0.82～0.97；p﹦0.005）指標(biāo)中觀察到相似的結(jié)果。這一研究結(jié)果表明與ACEI相比，ARB使用似乎與CV發(fā)生率降低10%相關(guān)，特別是在確診的CV疾病患者中。提示對(duì)于真實(shí)世界實(shí)踐中的高風(fēng)險(xiǎn)患者，ARB在對(duì)抗CV疾病方面可能比ACEI更具保護(hù)優(yōu)勢(shì)。臨床研究和薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一21臨床研究薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一項(xiàng)研究比較ACEI和ARB使用者之間主要CV事件的發(fā)生率。研究納入40625例患者（ACEIs67.9%，ARBs32.1%）。主要結(jié)局是CV死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年時(shí)因CV疾病住院。結(jié)果：在傾向評(píng)分調(diào)整隊(duì)列中，與ACEI相比，ARB組主要結(jié)局的發(fā)生率較低（29.2%vs33.4%；調(diào)整HR為0.90；95％CI為0.86～0.95；p＜0.001）。在CV（6.9%vs8.2%；HR0.83；95%CI0.75～0.93；p﹦0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR0.89；95%CI0.82～0.97；p﹦0.005）指標(biāo)中觀察到相似的結(jié)果。糖尿病史或估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率未影響結(jié)果。研究結(jié)論是在二級(jí)預(yù)防中，使用ARB與全因死亡率降低相關(guān)，但在一級(jí)預(yù)防中無(wú)關(guān)。作者認(rèn)為與ACEI相比，ARB使用似乎與CV發(fā)生率降低10%相關(guān)，特別是在確診的CV疾病患者中。研究結(jié)果表明，對(duì)于真實(shí)世界實(shí)踐中的高風(fēng)險(xiǎn)患者，ARB在對(duì)抗CV疾病方面可能比ACEI更具保護(hù)優(yōu)勢(shì)。臨床研究薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一項(xiàng)22臨床研究和芬芳分析證據(jù)一項(xiàng)采用臺(tái)灣糖尿病數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，入選6898例使用ACEI和12758例使用ARB參試者，平均隨訪終末期腎?。‥SRD）和主要不良心血管事件（MACE）分別是3.5和2.5年。結(jié)果顯示ACEI和ARB對(duì)MACE預(yù)防作用無(wú)顯著性差異。但ACEI組較ARB有較高卒中的發(fā)生率（HR=1.12）。提示與ARB相比，ACEI對(duì)ESRD預(yù)防更好，特別是在有慢性腎病的人群，但ACEI卒中發(fā)生率似乎更高。臨床研究和芬芳分析證據(jù)一項(xiàng)采用臺(tái)灣糖尿病數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的以人群為23近年多國(guó)指南的推薦2012年歐洲ESCST抬高心梗治療指南，2013年美國(guó)ACCF/AHAST抬高心梗治療指南，均建議ACEI為冠心病二級(jí)預(yù)防及不穩(wěn)定性心絞痛、NSTEMI及STEMI的初始和長(zhǎng)期用藥(I或IIa類(lèi)推薦)，ARB僅作為ACEI不能耐受時(shí)的替代藥物；2013年歐洲ESC穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）指南，建議穩(wěn)定性冠心病患者，特別是合并其他情況時(shí)（心衰、高血壓、糖尿病、腎臟疾?。r(shí)使用ACEI(Ia類(lèi)推薦)，ARB僅作為ACEI不能耐受時(shí)的替代藥物（并沒(méi)有證據(jù)表明ARB對(duì)SCAD有益）。近年多國(guó)指南的推薦2012年歐洲ESCST抬高心梗治療指南24近年指南推薦2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛指南，指出所有冠心病患者（無(wú)論有無(wú)高血壓）均能從ACEI治療中獲益（IIa類(lèi)推薦），特別是伴有糖尿病、心力衰竭、高血壓、心肌梗死的患者（I級(jí)推薦），而并未推薦ARB作為慢性穩(wěn)定性心絞痛改善預(yù)后的治療藥物。心力衰竭方面：國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南均指出：ACEI是心衰治療的基石，為I類(lèi)推薦藥物，每一階段都應(yīng)使用的藥物；ARB只是IIa類(lèi)推薦；能耐受ACEI的患者不宜換用ARB,不能耐受ACEI的患者可以用ARB取代。近年指南推薦2007年中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛指南，指出所有冠心25近年指南推薦2007年JNC7美國(guó)高血壓指南，提出優(yōu)先使用某些降壓藥物強(qiáng)適應(yīng)證，ACEI是適用于全部六種強(qiáng)適應(yīng)證的唯一的降壓藥物，2010年中國(guó)高血壓防治指南，2013年歐洲ESC動(dòng)脈高血壓指南，ACEI與ARB均可作為初始和維持用藥。近年指南推薦2007年JNC7美國(guó)高血壓指南，提出優(yōu)先使用26指南推薦小結(jié)1.高血壓伴糖尿病：ACEI或ARB。2.高血壓伴急性心肌梗塞：不耐受ACEI者可用ARB替代。3.高血壓伴收縮性心衰：不耐受ACEI者可用ARB替代。4.高血壓伴蛋白尿腎?。翰荒褪蹵CEI者可用ARB替代。5.高血壓伴缺血性卒中：ACEI與噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合治療是優(yōu)選的治療方案。備注：目前的臨床指南并不認(rèn)為ARB能夠完全取代ACEI。指南推薦小結(jié)1.高血壓伴糖尿病：ACEI或ARB。27文獻(xiàn)推薦小結(jié)1.糖尿病視網(wǎng)病變：ACEI優(yōu)于ARB，可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，還可能有助于逆轉(zhuǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變。2.在降低心肌梗死、全因死亡等風(fēng)險(xiǎn)方面，ACEI可能具有ARB所沒(méi)有的優(yōu)勢(shì)。文獻(xiàn)推薦小結(jié)1.糖尿病視網(wǎng)病變：ACEI優(yōu)于ARB，可降低糖28小結(jié)①ACEI與ARB均有明確的降低高血壓患者心力衰竭、腦卒中、蛋白尿、糖尿病發(fā)生率等作用；②在對(duì)全因死亡、心血管病死亡、心肌梗死發(fā)生率方面的影響ARB明顯不如ACEI；③注意ACEI劑量一定要足夠，以確保對(duì)血管和心腎局部ACE的全面抑制；④對(duì)于血脂異常及其他心血管病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，使用ARB時(shí)應(yīng)注意控制血脂和其他心血管危險(xiǎn)因素。小結(jié)①ACEI與ARB均有明確的降低高血壓患者心力衰竭、腦卒29小結(jié)⑤從降壓治療的依從性和耐受性方面考慮ARB優(yōu)于ACEI；⑥目前臨床上使用的大多數(shù)ARB類(lèi)藥物半衰期大于ACEI類(lèi)藥物，降壓作用多可持續(xù)24小時(shí)，降壓效果平穩(wěn)持久，對(duì)清晨高血壓控制理想。綜合上述分析：臨床上究竟該如何選用ACEI與ARB，還是要充分考慮患者的具體情況，對(duì)于合并多種心血管并發(fā)癥的應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選用ACEI，若對(duì)ACEI不能耐受則可改用ARB

。小結(jié)⑤從降壓治療的依從性和耐受性方面考慮ARB優(yōu)于ACEI；30結(jié)束語(yǔ)當(dāng)你盡了自己的最大努力時(shí)，失敗也是偉大的，所以不要放棄，堅(jiān)持就是正確的。WhenYouDoYourBest,FailureIsGreat,SoDon'TGiveUp,StickToTheEnd結(jié)束語(yǔ)31感謝聆聽(tīng)不足之處請(qǐng)大家批評(píng)指導(dǎo)PleaseCriticizeAndGuideTheShortcomings演講人：XXXXXX時(shí)間：XX年XX月XX日

感謝聆聽(tīng)演講人：XXXXXX時(shí)間：XX年32血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑如何選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑如何選用33概論腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）是機(jī)體內(nèi)最為復(fù)雜的循環(huán)和局部神經(jīng)-內(nèi)分泌-體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS功能的正常發(fā)揮不僅在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用，在腫瘤、炎癥、免疫、代謝、發(fā)育、衰老等體內(nèi)絕大多數(shù)生理功能和疾病發(fā)病機(jī)制方面均發(fā)揮著重要作用。概論腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）是機(jī)體內(nèi)最為復(fù)雜的34RAS組成腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，主要作用是將由肝臟合成的血管緊張素原水解成血管緊張素I（Ang

I），Ang

I在肺、腎臟等組織中經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作用后生成血管緊張素II（Ang

II），Ang

II作用于血管平滑肌的血管緊張素受體，可使全身的微動(dòng)脈收縮，血壓升高。此Ang

II是體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，在整個(gè)RAS功能的發(fā)揮中起著頭等重要的作用。Ang

II還作用于交感神經(jīng)末梢的血管緊張素受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增多，進(jìn)一步升高動(dòng)脈血壓。Ang

II還可以強(qiáng)烈刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮，后者可促進(jìn)腎小管對(duì)鈉重吸收，并使細(xì)胞外液量增加，升高血壓。RAS組成腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，主要作用是將由肝臟合成的血35RAS組成RAS組成36血管緊張素Ⅱ—關(guān)鍵效應(yīng)分子有專(zhuān)家將Ang

II描述成RAS中最為關(guān)鍵的效應(yīng)分子，因?yàn)樵谶@一系統(tǒng)中，從血管緊張素原到Ang

II的分子變遷過(guò)程是一個(gè)多級(jí)、連續(xù)的反應(yīng)鏈。這其中有生物活性的除了Ang

II外，還包括

Ang

Ⅲ、Ang

Ⅳ、Ang

（1-7）、Ang

（1-9）等，而Ang

II無(wú)疑是其中最活躍、作用強(qiáng)度最大的分子。ACE不僅催化Ang

I生成Ang

II，還同時(shí)使Ang

（1-7）及緩激肽降解，目前的研究發(fā)現(xiàn)Ang

（1-7）及緩激肽具有心血管保護(hù)作用。有生物活性的血管緊張素與功能各異的不同受體結(jié)合，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。這些受體包括AT1R、AT2R、AT3R、AT4R、Mas、胰島素調(diào)節(jié)的氨肽酶（IRAP）等。血管緊張素Ⅱ—關(guān)鍵效應(yīng)分子有專(zhuān)家將Ang

II描述成RAS中37作用機(jī)制近年來(lái)的研究證實(shí)ACEI能通過(guò)下列3種（可能還有更多種）途徑發(fā)揮其治作用，即①抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性阻斷A療ng

I轉(zhuǎn)化為Ang

II，顯著降低循環(huán)和組織中AngⅡ水平；②通過(guò)ACE2促進(jìn)AngⅡ降解為Ang（1-7），通過(guò)ACE2直接作用于AngⅠ促進(jìn)其轉(zhuǎn)換為Ang（1-9）再在其他肽酶或ACE轉(zhuǎn)換成An（1-7），后者與內(nèi)源性Mas受體結(jié)合發(fā)揮擴(kuò)血管，抑制炎性反應(yīng)、改善代謝、保護(hù)大腦等效應(yīng)；③抑制ACE活性，減少緩激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E2）的釋放，從而舒張動(dòng)脈血管，也即是ACEI通過(guò)阻斷RAS和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）來(lái)發(fā)揮其綜合生理作用。作用機(jī)制近年來(lái)的研究證實(shí)ACEI能通過(guò)下列3種（可能還有更多38作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)ARB具有較多優(yōu)點(diǎn)，比如降壓但不影響心率，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、組織中的受體無(wú)影響，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)引起受體的上下調(diào)節(jié)，降壓是逐漸起效而無(wú)首劑低血壓反應(yīng)，撤藥后仍能維持2～3周的降壓療效，對(duì)不同程度的原發(fā)性以及繼發(fā)RAS系統(tǒng)的高血壓均有明確的治療效果。尤其是很少導(dǎo)致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等，而深受臨床重視。ARB主要作用于Ang

II的1型受體，阻斷了其縮血管效應(yīng)，但組織與血液中Ang

II的水平并未降低，它還可與Ang

II的其他受體結(jié)合并產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作39作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)與ACEI相比，ARB具有較多優(yōu)點(diǎn)，比如降壓但不影響心率，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、組織中的受體無(wú)影響，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)引起受體的上下調(diào)節(jié)，降壓是逐漸起效而無(wú)首劑低血壓反應(yīng)，撤藥后仍能維持2～3周的降壓療效，對(duì)不同程度的原發(fā)性以及繼發(fā)RAS系統(tǒng)的高血壓均有明確的治療效果。尤其是很少導(dǎo)致刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等，而深受臨床重視。ARB主要作用于Ang

II的1型受體，阻斷了其縮血管效應(yīng)，但組織與血液中Ang

II的水平并未降低，它還可與Ang

II的其他受體結(jié)合并產(chǎn)生其他生理效應(yīng)。作用機(jī)制ARB主要通過(guò)阻斷AngⅡ與受體結(jié)合達(dá)到抗高血壓的作40ACEI與ARB等作用機(jī)制圖1ACEI與ARB等作用機(jī)制圖141體液調(diào)節(jié)的特征體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)的生物分子反應(yīng)鏈有一個(gè)特征，即是當(dāng)阻斷反應(yīng)鏈下游節(jié)點(diǎn)時(shí)，基上游的反應(yīng)將發(fā)生代償性增強(qiáng)，相應(yīng)的生物分子組分將增多并蓄積，尤其是當(dāng)該生物分子鏈處于激活狀態(tài)時(shí)，這種效應(yīng)會(huì)更加明顯。在相當(dāng)多的情況下，高血壓患者的RAS是處于激活狀態(tài)的，而這種激活不會(huì)因?yàn)槭褂昧薃CEI或ARB進(jìn)行治療而發(fā)生改變。當(dāng)然這種激活不一定是循環(huán)RAS，而更可能是局部RAS。體液調(diào)節(jié)的特征體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)的生物分子反應(yīng)鏈有一個(gè)特征，即是當(dāng)42體液調(diào)節(jié)的特征當(dāng)ARB阻斷RAS終末環(huán)節(jié)AT1R時(shí)，AT1R之前的上游反應(yīng)鏈將明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致RAS關(guān)鍵組分Ang

II等明顯增加。有研究發(fā)現(xiàn)ARB治療8周后AngⅡ水平較基線升高4倍。Ang

II與血管緊張素其他受體結(jié)合將發(fā)揮怎樣的生物學(xué)效應(yīng)，目前的研究還不太清楚。有研究顯示冠狀動(dòng)脈AT2R激活可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，誘發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征，AT4R被激活有促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增高。這也可能是ARB治療后心血管死亡的主要原因。體液調(diào)節(jié)的特征當(dāng)ARB阻斷RAS終末環(huán)節(jié)AT1R時(shí)，AT1R43體液調(diào)節(jié)的特征而ACEI阻斷的是RAS中間環(huán)節(jié)，其上游代償蓄積的生物分子只有血管緊張素原、Ang

I等為數(shù)不多的組分，這些組分不是RAS發(fā)生生理功能的終末效應(yīng)分子，所以預(yù)料之外的影響不大。而且ACEI的作用還增加了Ang

（1-7）及緩激肽等，在特定情況如高血壓、冠心病、腎臟病等對(duì)機(jī)體有利的組分。體液調(diào)節(jié)的特征而ACEI阻斷的是RAS中間環(huán)節(jié)，其上游代償蓄44體液調(diào)節(jié)特征但也正是由于ACEI阻斷的是中間環(huán)節(jié)，機(jī)體可通過(guò)多條ACE之外的傍路，如糜酶系統(tǒng)產(chǎn)生Ang

II導(dǎo)致其對(duì)RAS的抑制不充分。尤其是血管局部的非ACE依賴的Ang

II傍路，在高血壓維持階段可能非?；钴S。臨床上ACEI長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生的“逃逸現(xiàn)象”就是明證。體液調(diào)節(jié)特征但也正是由于ACEI阻斷的是中間環(huán)節(jié)，機(jī)體可通過(guò)45ACEI與ARB等作用機(jī)制圖2ACEI與ARB等作用機(jī)制圖246常見(jiàn)副作用ACEI常見(jiàn)副作用包括刺激必干咳、低血壓、高血鉀、腎功能惡化及急性腎衰竭、血管神經(jīng)性水腫（雖罕見(jiàn)，但致命）及胎兒畸形等。ARB類(lèi)藥物的副作用包括低血壓、高血鉀、腎功能惡化及急性腎衰竭及胎兒畸形等，幾乎沒(méi)有刺激性干咳等不良反應(yīng)，因而其耐受性較好，患者服藥依從性最高。常見(jiàn)副作用ACEI常見(jiàn)副作用包括刺激必干咳、低血壓、高血鉀、47臨床研究和薈萃分析證據(jù)降壓治療的終極目標(biāo)不僅是降低血壓本身，而是要通過(guò)降壓達(dá)到降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。所以，評(píng)價(jià)抗高血壓藥物治療效果的最主要方法還應(yīng)當(dāng)包括其對(duì)使用者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的良好影響這一重要指標(biāo)?？纯唇昱R床研究和芬芳分析的結(jié)果。臨床研究和薈萃分析證據(jù)降壓治療的終極目標(biāo)不僅是降低血壓本身，48臨床研究和薈萃分析證據(jù)2006—2016多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均顯示ACEI可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，而ARB則未見(jiàn)此獲益。2006年Strauss等在Circulation上發(fā)表的薈萃分析結(jié)果表明ACEI可降低9%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和14%的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，而接受ARB治療的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)則增加1%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加8%。臨床研究和薈萃分析證據(jù)2006—2016多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均顯49臨床研究和薈萃分析證據(jù)2015年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示ACEI可使高血壓患者心肌梗死和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9%，而ARB則使此風(fēng)險(xiǎn)增加7%。研究資料顯示：與組織親和力更強(qiáng)的高脂溶性ACEI能夠降低高血壓、糖尿病、老年人及高危心血管病患者心肌梗死及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究和薈萃分析證據(jù)2015年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）的一50臨床研究和薈萃分析證據(jù)Akkerhuis等分析了2000年和2011年間進(jìn)行的關(guān)于心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的試驗(yàn)20個(gè)，試驗(yàn)中至少2/3為高血壓患者，隨機(jī)應(yīng)用ACEI/ARB治療或?qū)φ罩委煟ò参縿鲃?dòng)控制，或常規(guī)護(hù)理）。結(jié)果提示ACEI/ARB能夠使全死因死亡率減少5％（HR0.95，P=0.032），心血管疾病死亡率減少7％（HR0.93，P=0.018）。在將ACEI和ARB分開(kāi)研究后發(fā)現(xiàn)，所有觀察到的治療效果完全是來(lái)自于ACEI類(lèi)藥物，它能夠顯著降低全死因死亡率的10％（HR0.90，P=0.004），而沒(méi)有證據(jù)證明ARB會(huì)降低死亡率（HR0.99，P=0.683）。臨床研究和薈萃分析證據(jù)Akkerhuis等分析了2000年和51臨床研究和薈萃分析證據(jù)Mukete等檢索了1999年到2014年發(fā)表的抗高血壓藥物治療對(duì)卒中一級(jí)和/或二級(jí)預(yù)防的RCT。應(yīng)用綜合meta-analysis統(tǒng)計(jì)分析軟件2.0版分析17個(gè)RCT，應(yīng)用危險(xiǎn)比評(píng)估效應(yīng)值，一個(gè)固定和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算總效應(yīng)值。結(jié)果顯示，ARB可使卒中的危險(xiǎn)降低27％（RR=0.83），但ACEI對(duì)卒中危險(xiǎn)降低不明顯（RR=1.01）。Pai等使用臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與ACEI治療組相比，ARB治療的高血壓和糖尿病患者組卒中的發(fā)生率減少了26％。臨床研究和薈萃分析證據(jù)Mukete等檢索了1999年到20152臨床研究和薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一項(xiàng)研究，對(duì)ACEI和ARB使用者之間主要CV事件的發(fā)生率進(jìn)行比較分析。研究納入40625例患者（ACEIs67.9%，ARBs32.1%）。主要結(jié)局是CV死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年時(shí)因CV疾病住院。結(jié)果：在傾向評(píng)分調(diào)整隊(duì)列中，與ACEIs使用患者相比，ARBs使用患者主要結(jié)局的發(fā)生率較低（29.2%vs33.4%；調(diào)整HR為0.90；95％CI為0.86～0.95；p＜0.001）。在CV（6.9%vs8.2%；HR0.83；95%CI0.75～0.93；p﹦0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR0.89；95%CI0.82～0.97；p﹦0.005）指標(biāo)中觀察到相似的結(jié)果。這一研究結(jié)果表明與ACEI相比，ARB使用似乎與CV發(fā)生率降低10%相關(guān)，特別是在確診的CV疾病患者中。提示對(duì)于真實(shí)世界實(shí)踐中的高風(fēng)險(xiǎn)患者，ARB在對(duì)抗CV疾病方面可能比ACEI更具保護(hù)優(yōu)勢(shì)。臨床研究和薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一53臨床研究薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一項(xiàng)研究比較ACEI和ARB使用者之間主要CV事件的發(fā)生率。研究納入40625例患者（ACEIs67.9%，ARBs32.1%）。主要結(jié)局是CV死亡率、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或4年時(shí)因CV疾病住院。結(jié)果：在傾向評(píng)分調(diào)整隊(duì)列中，與ACEI相比，ARB組主要結(jié)局的發(fā)生率較低（29.2%vs33.4%；調(diào)整HR為0.90；95％CI為0.86～0.95；p＜0.001）。在CV（6.9%vs8.2%；HR0.83；95%CI0.75～0.93；p﹦0.001）和全因死亡率（11.6%vs12.6%；HR0.89；95%CI0.82～0.97；p﹦0.005）指標(biāo)中觀察到相似的結(jié)果。糖尿病史或估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率未影響結(jié)果。研究結(jié)論是在二級(jí)預(yù)防中，使用ARB與全因死亡率降低相關(guān)，但在一級(jí)預(yù)防中無(wú)關(guān)。作者認(rèn)為與ACEI相比，ARB使用似乎與CV發(fā)生率降低10%相關(guān)，特別是在確診的CV疾病患者中。研究結(jié)果表明，對(duì)于真實(shí)世界實(shí)踐中的高風(fēng)險(xiǎn)患者，ARB在對(duì)抗CV疾病方面可能比ACEI更具保護(hù)優(yōu)勢(shì)。臨床研究薈萃分析證據(jù)2017年9月發(fā)表在《Heart》的一項(xiàng)54臨床研究和芬芳分析證據(jù)一項(xiàng)采用臺(tái)灣糖尿病數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，入選6898例使用ACEI和12758例使用ARB參試者，平均隨訪終末期腎病（ESRD）和主要不良心血管事件（MACE）分別是3.5和2.5年。結(jié)果顯示ACEI和ARB對(duì)MACE預(yù)防作用無(wú)顯著性差異。但ACEI組較ARB有較高卒中的發(fā)生率（HR=1.12）。提示與ARB相比，ACEI對(duì)ESRD預(yù)防更好，特別是在有慢性腎病的人群，但ACEI卒中發(fā)生率似乎更高。臨床研究和芬芳分析證據(jù)一項(xiàng)采用臺(tái)灣糖尿病數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的以人群為55近年多國(guó)指南的推薦2012年歐洲ESCST抬高心梗治療指南，2013年美國(guó)ACCF/AHAST抬高心梗治療指南，均建議ACEI為冠心病二級(jí)預(yù)防及不穩(wěn)定性心絞痛、NSTEMI及STEMI的初始和長(zhǎng)期用藥(I或IIa類(lèi)推薦)，ARB僅作為ACEI不能耐受時(shí)的替代藥物；2013年歐洲ESC穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）指南，建議穩(wěn)定性冠心病患者，特別是合并其他情況時(shí)（心衰、高血壓、糖尿病、腎臟疾?。r(shí)使用ACEI(Ia類(lèi)推薦)，ARB僅作為ACEI不能耐受時(shí)的替代藥物（并沒(méi)有證據(jù)表明ARB對(duì)SCAD有益）。近年多國(guó)指南的推薦2012年歐洲ESCST抬高心梗