多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關系-課件

多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關系多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關系1

1.骨髓瘤發(fā)病與腎病的關系2.骨髓瘤的診斷流程目錄2

1.骨髓瘤發(fā)病與腎病的關系目錄2HyperCalcemia（高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。┒喟l(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)—CRAB3HyperCalcemiaRenalImpairmentA腎功能損傷和骨髓瘤發(fā)病率發(fā)病時20-25%疾病進程中最高達50%2-3%需要透析從病史上看與預后不良有關與高腫瘤負荷有關不再被視為獨立的預后指標ClarkADetal.BloodReviews1999;13:79-904腎功能損傷和骨髓瘤發(fā)病率ClarkADetal.Bl骨髓瘤腎損害的發(fā)病機制B淋巴細胞、漿細胞異常增殖過量循環(huán)輕鏈蛋白經(jīng)腎小球濾過近端腎小管再吸收輕鏈κ呈結晶狀沉積干擾小管細胞功能（Na-K-ATP酶）近端小管功能障礙（范可尼綜合征）蛋白管型阻塞遠端小管遠端腎小管損害輕鏈蛋白尿間質炎癥/纖維化其他炎癥反應5骨髓瘤腎損害的發(fā)病機制B淋巴細胞、漿細胞異常增殖過量循環(huán)輕鏈骨髓瘤腎損害部位及病理免疫復合物介導的腎小球腎炎（包括輕鏈和冷球蛋白）腎小球近曲小管遠曲小管集合管骨髓瘤腎病近曲小管細胞受損及萎縮輕鏈沉積病間質性腎炎和纖維化遠曲小管管型淀粉樣變性輕鏈沉積于腎小管基底膜，尤其是遠曲小管腎小球侵潤腎小球硬化沉積病6骨髓瘤腎損害部位及病理免疫復合物介導的腎小球腎炎（包括輕鏈和腎臟病理光鏡（LM）1.腎小管中大量骨髓瘤管型伴周圍多核巨細胞反應，管型色澤鮮亮，折光分層中有裂隙

多見于遠曲小管和集合管2.急性腎小管壞死：腎小管上皮細胞變性壞死，間質水腫，少管型

間質炎細胞浸潤，漿細胞浸潤少見腎小管間質性病變（兩種主要類型）7腎臟病理光鏡（LM）腎小管間質性病變（兩種主要類型）7腎臟病理1.MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）：

輕鏈型、IgD型MM常見，輕鏈λ型為主光鏡：淀粉樣物質剛果紅染色（+），高錳酸鉀預處理試驗：陽性

偏光顯微鏡：蘋果綠色雙折光現(xiàn)象

電鏡：細纖維狀結構（直徑8-10nm），紊亂無分支腎小球病變2.MM合并輕鏈沉淀?。↙CDD）：光鏡：系膜增厚，基質增寬；系膜結節(jié)性硬化，腎小管基底膜增厚，部分外斜面類似線帶，呈雙層多染性IF：特異性游離輕鏈κ（3/4）或λ（1/4）沿腎小管基底膜沉積電鏡：密集細顆粒狀電子沉積物沿腎小管和間質沉積8腎臟病理1.MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）：腎小球病變2大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點9大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點9輕鏈型淀粉樣變輕鏈沉積病LCDD10輕鏈型淀粉樣變輕鏈沉積病LCDD10IgG-50%IgA-60%IgD-90%輕鏈型：發(fā)生率最高，λ輕鏈更常見λ輕鏈：淀粉樣變更為常見κ輕鏈：見于腎小管性腎損害非分泌型：較少見，但高鈣血癥也可引起腎功損害免疫球蛋白類型對腎功能影響11IgG-50%免疫球蛋白類型對腎功能影響11

MM患者會因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科骨髓瘤漿細胞異常增加尿輕鏈排泄和/或高鈣血癥是最重要的因素，見于90%的病例WinearlsCetal.KidneyInt1995;48:1347-1361SanMiguelJFetal.Haematologica1999;84:36-5812MM患者會因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科MM患者腎臟損壞常見，有時為該病首發(fā)表現(xiàn)，但易于漏診和誤診！13MM患者腎臟損壞常見，有時為該病首發(fā)表現(xiàn)，但易于漏診和誤診！多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟1漿細胞單克隆屬性骨髓瘤相關器官損害蛋白水平細胞及基因水平NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.14多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟1漿細胞骨髓瘤相關蛋白水平細胞及多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟2特殊檢查腹壁脂肪或直腸粘膜活檢孤立性溶骨病灶活檢血粘度測定免疫固定電泳（針對IgD或IgE）寡分泌型患者的MRI、PET檢查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.15多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟2特殊檢查腹壁脂肪或直腸粘膜活檢血清蛋白電泳（SPE）及尿蛋白電泳（UPE）是MM的標準檢測方法。80%的MM患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白。Mspike血清和尿蛋白電泳MayoClinProc.2001May;76(5):476-87.陳世倫,武永吉.多發(fā)性骨髓瘤.第2版人民衛(wèi)生出版社,2010.5,11516血清蛋白電泳（SPE）及尿蛋白電泳（UPE）是MM的標準檢測研判蛋白電泳結果時

需注意的問題M蛋白濃度太高時可能不準確不能把單純M蛋白與正常免疫球蛋白分開非分泌、寡克隆、IgD或IgE型MM輕鏈型:24h尿輕鏈總量意義更大其他漿細胞?。篈L淀粉樣變性,LCDD(輕鏈沉積）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.17研判蛋白電泳結果時

需注意的問題M蛋白濃度太高時可能不準確N血清游離輕鏈檢測（sFLC）暴露表位隱藏表位輕鏈重鏈檢測表位暴露表位LambdaKappaLeukemia.2009Feb;23(2):215-24.ClinChem.2002Sep;48(9):1437-44.18血清游離輕鏈檢測（sFLC）暴露表位隱藏表位輕鏈重鏈檢測表位多發(fā)性骨髓瘤的分期多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟319多發(fā)性骨髓瘤的分期多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟319血清鈣水平血清白蛋白、血尿M蛋白定量血清肌酐、血尿素氮（BUN）——腎功能乳酸脫氫酶（LDH）——腫瘤負荷C反應蛋白（CRP）——與IL-6相關β2微球蛋白（β2M）——細胞表面HLA-1分子血液生化檢查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.20血清鈣水平血液生化檢查NCCNClinicalPract活檢對非分泌型診斷意義較大骨損害部位活檢(漿細胞瘤)免疫組化：CD56、CD38、CD138、胞漿/骨髓活檢NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.21活檢骨髓活檢NCCNClinicalPracticeG正常漿細胞：CD138+,CD38++,CD79a+,CD27+,CIg+,SIg-,CD19(>75%+),CD45+,CD56–,CD20–,CD28–,CD33–,CD117–,胞漿/正常MM細胞:CD138+,CD38++,CD79a+,CD27(40-50%+),CIg+,SIg-,CD56(75%++),CD117(30%+),CD20(30%+),CD10-/+,CD19–,胞漿/異常聯(lián)合CD38/CD56/CD19/CD45能鑒別出90％以上MM的瘤細胞和正常漿細胞MM細胞免疫表型及

輕鏈限制性表達NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.22正常漿細胞：CD138+,CD38++,CD79a+,CMM各種檢查方法的比較Harousseau,J.L.etal.Blood2009;114:3139-314623MM各種檢查方法的比較Harousseau,J.L.et多發(fā)性骨髓瘤的分期系統(tǒng)Cancer1975;36(9):842-854BrJHaematol.2003Aug;122(3):441-50..JClinOncol.2005;23:3412-3420.24多發(fā)性骨髓瘤的分期系統(tǒng)Cancer1975;36(9):多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG

（西南腫瘤工作組）標準BrJHaematol.2003Aug;122(3):441-50.25多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG

（西南腫瘤工作組）標準BrJ骨髓瘤的診斷標準(IMWG）IMWG.BrJHaematol.2003;121:749-757.KyleRA,etal.NEnglJMed.2002;346:564-569.

DurieBG,etal.HematolJ.2003;4:379-398.*C:鈣水平升高(>11.5mg/L或ULN)

R:腎功能不全(血清肌酐>2mg/dL)

A:貧血女(Hb<10g/dL或2g<正常)

B:骨疾病(溶骨性病變或骨質疏松癥)IMWG:國際骨髓瘤工作組,SMM：冒煙型骨髓瘤MGUS:意義未明單克隆免疫球蛋白白血癥和/或26骨髓瘤的診斷標準(IMWG）IMWG.BrJHaema多發(fā)性骨髓瘤

Durie/Salmon分期DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-85427多發(fā)性骨髓瘤DurieBGM,SalmonSE,C癥狀性骨髓瘤的ISS分期

（國際分期系統(tǒng)）GreippPR,etal.JClinOncol.2005;23:3412-3420.StageI

StageII

StageIII死亡,n/N

606/1111

1054/1505

968/1305中位時間（月）

62(58,65)

44(42,45)

29(26,32)100806040200024487296120144168192216開始化療后的時間（月）比例28癥狀性骨髓瘤的ISS分期

（國際分期系統(tǒng)）GreippPR

Ⅰ.ISS分期Ⅱ.體能狀態(tài)評分Ⅲ.骨髓瘤危險分層Ⅳ.其他獨立的預后因素

血清LDH，漿細胞形態(tài)，循環(huán)漿細胞數(shù)量血清游離輕鏈比值（SFLCR）Ⅴ.其他預后因素年齡，Durie-Salmon分期C反應蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板計數(shù)多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟4預后評估NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.29

Ⅰ.ISS分期多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟4預后評估NCC骨髓瘤的細胞遺傳學及分子生物學常用的遺傳學技術：染色體G顯帶技術、FISH技術等染色體：超二倍體、亞二倍體、13q-熒光原位雜交（FISH）檢測高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q擴增基因表達譜（GEP）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.30骨髓瘤的細胞遺傳學及常用的遺傳學技術：染色體G顯帶技術、FI多發(fā)性骨髓瘤的危險分層*t(4;14),但β2-M<4mg/L,andHb≥100g/L視為標危DispenzieriA,etal.MayoClinProc.2007;82:323-341.FonsecaR,etal.Leukemia.2009;23:2210-2221.KyleRA,etal.ClinLymphomaMyeloma.2009;9:278-288.MunshiN,etal.Blood.2011;117:4696-4700.31多發(fā)性骨髓瘤的危險分層*t(4;14),但β2-M<4總結診斷MM的關鍵在于證實克隆性漿細胞、克隆性漿細胞產(chǎn)物及克隆性漿細胞增殖導致的相關癥狀（CRAB）MM患者常常因腎病臨床癥狀而首診于腎科，有時誤診或漏診克隆性漿細胞的檢測方法：FCM、免疫組化、IgH/L基因重排克隆性漿細胞產(chǎn)物的檢測方法：S/U-PEP、IFE、sFLCDS和ISS分期是目前常用的MM分期系統(tǒng)基于細胞遺傳學及分子生物學的危險分層是評估MM預后的主要依據(jù)隨著MM療效的不斷改善，多色流式細胞技術、ASO-PCR聯(lián)合PET-CT在評估療效和監(jiān)測MRD水平將具有重要意義。32總結32謝謝

Thankyouforyourattention!33謝謝

Thankyouforyourattent多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關系多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關系34

1.骨髓瘤發(fā)病與腎病的關系2.骨髓瘤的診斷流程目錄35

1.骨髓瘤發(fā)病與腎病的關系目錄2HyperCalcemia（高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。┒喟l(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)—CRAB36HyperCalcemiaRenalImpairmentA腎功能損傷和骨髓瘤發(fā)病率發(fā)病時20-25%疾病進程中最高達50%2-3%需要透析從病史上看與預后不良有關與高腫瘤負荷有關不再被視為獨立的預后指標ClarkADetal.BloodReviews1999;13:79-9037腎功能損傷和骨髓瘤發(fā)病率ClarkADetal.Bl骨髓瘤腎損害的發(fā)病機制B淋巴細胞、漿細胞異常增殖過量循環(huán)輕鏈蛋白經(jīng)腎小球濾過近端腎小管再吸收輕鏈κ呈結晶狀沉積干擾小管細胞功能（Na-K-ATP酶）近端小管功能障礙（范可尼綜合征）蛋白管型阻塞遠端小管遠端腎小管損害輕鏈蛋白尿間質炎癥/纖維化其他炎癥反應38骨髓瘤腎損害的發(fā)病機制B淋巴細胞、漿細胞異常增殖過量循環(huán)輕鏈骨髓瘤腎損害部位及病理免疫復合物介導的腎小球腎炎（包括輕鏈和冷球蛋白）腎小球近曲小管遠曲小管集合管骨髓瘤腎病近曲小管細胞受損及萎縮輕鏈沉積病間質性腎炎和纖維化遠曲小管管型淀粉樣變性輕鏈沉積于腎小管基底膜，尤其是遠曲小管腎小球侵潤腎小球硬化沉積病39骨髓瘤腎損害部位及病理免疫復合物介導的腎小球腎炎（包括輕鏈和腎臟病理光鏡（LM）1.腎小管中大量骨髓瘤管型伴周圍多核巨細胞反應，管型色澤鮮亮，折光分層中有裂隙

多見于遠曲小管和集合管2.急性腎小管壞死：腎小管上皮細胞變性壞死，間質水腫，少管型

間質炎細胞浸潤，漿細胞浸潤少見腎小管間質性病變（兩種主要類型）40腎臟病理光鏡（LM）腎小管間質性病變（兩種主要類型）7腎臟病理1.MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）：

輕鏈型、IgD型MM常見，輕鏈λ型為主光鏡：淀粉樣物質剛果紅染色（+），高錳酸鉀預處理試驗：陽性

偏光顯微鏡：蘋果綠色雙折光現(xiàn)象

電鏡：細纖維狀結構（直徑8-10nm），紊亂無分支腎小球病變2.MM合并輕鏈沉淀?。↙CDD）：光鏡：系膜增厚，基質增寬；系膜結節(jié)性硬化，腎小管基底膜增厚，部分外斜面類似線帶，呈雙層多染性IF：特異性游離輕鏈κ（3/4）或λ（1/4）沿腎小管基底膜沉積電鏡：密集細顆粒狀電子沉積物沿腎小管和間質沉積41腎臟病理1.MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）：腎小球病變2大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點42大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點9輕鏈型淀粉樣變輕鏈沉積病LCDD43輕鏈型淀粉樣變輕鏈沉積病LCDD10IgG-50%IgA-60%IgD-90%輕鏈型：發(fā)生率最高，λ輕鏈更常見λ輕鏈：淀粉樣變更為常見κ輕鏈：見于腎小管性腎損害非分泌型：較少見，但高鈣血癥也可引起腎功損害免疫球蛋白類型對腎功能影響44IgG-50%免疫球蛋白類型對腎功能影響11

MM患者會因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科骨髓瘤漿細胞異常增加尿輕鏈排泄和/或高鈣血癥是最重要的因素，見于90%的病例WinearlsCetal.KidneyInt1995;48:1347-1361SanMiguelJFetal.Haematologica1999;84:36-5845MM患者會因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科MM患者腎臟損壞常見，有時為該病首發(fā)表現(xiàn)，但易于漏診和誤診！46MM患者腎臟損壞常見，有時為該病首發(fā)表現(xiàn)，但易于漏診和誤診！多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟1漿細胞單克隆屬性骨髓瘤相關器官損害蛋白水平細胞及基因水平NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.47多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟1漿細胞骨髓瘤相關蛋白水平細胞及多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟2特殊檢查腹壁脂肪或直腸粘膜活檢孤立性溶骨病灶活檢血粘度測定免疫固定電泳（針對IgD或IgE）寡分泌型患者的MRI、PET檢查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.48多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟2特殊檢查腹壁脂肪或直腸粘膜活檢血清蛋白電泳（SPE）及尿蛋白電泳（UPE）是MM的標準檢測方法。80%的MM患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白。Mspike血清和尿蛋白電泳MayoClinProc.2001May;76(5):476-87.陳世倫,武永吉.多發(fā)性骨髓瘤.第2版人民衛(wèi)生出版社,2010.5,11549血清蛋白電泳（SPE）及尿蛋白電泳（UPE）是MM的標準檢測研判蛋白電泳結果時

需注意的問題M蛋白濃度太高時可能不準確不能把單純M蛋白與正常免疫球蛋白分開非分泌、寡克隆、IgD或IgE型MM輕鏈型:24h尿輕鏈總量意義更大其他漿細胞?。篈L淀粉樣變性,LCDD(輕鏈沉積）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.50研判蛋白電泳結果時

需注意的問題M蛋白濃度太高時可能不準確N血清游離輕鏈檢測（sFLC）暴露表位隱藏表位輕鏈重鏈檢測表位暴露表位LambdaKappaLeukemia.2009Feb;23(2):215-24.ClinChem.2002Sep;48(9):1437-44.51血清游離輕鏈檢測（sFLC）暴露表位隱藏表位輕鏈重鏈檢測表位多發(fā)性骨髓瘤的分期多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟352多發(fā)性骨髓瘤的分期多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟319血清鈣水平血清白蛋白、血尿M蛋白定量血清肌酐、血尿素氮（BUN）——腎功能乳酸脫氫酶（LDH）——腫瘤負荷C反應蛋白（CRP）——與IL-6相關β2微球蛋白（β2M）——細胞表面HLA-1分子血液生化檢查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.53血清鈣水平血液生化檢查NCCNClinicalPract活檢對非分泌型診斷意義較大骨損害部位活檢(漿細胞瘤)免疫組化：CD56、CD38、CD138、胞漿/骨髓活檢NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.54活檢骨髓活檢NCCNClinicalPracticeG正常漿細胞：CD138+,CD38++,CD79a+,CD27+,CIg+,SIg-,CD19(>75%+),CD45+,CD56–,CD20–,CD28–,CD33–,CD117–,胞漿/正常MM細胞:CD138+,CD38++,CD79a+,CD27(40-50%+),CIg+,SIg-,CD56(75%++),CD117(30%+),CD20(30%+),CD10-/+,CD19–,胞漿/異常聯(lián)合CD38/CD56/CD19/CD45能鑒別出90％以上MM的瘤細胞和正常漿細胞MM細胞免疫表型及

輕鏈限制性表達NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?MultipleMyeloma.V2.2014.55正常漿細胞：CD138+,CD38++,CD79a+,CMM各種檢查方法的比較Harousseau,J.L.etal.Blood2009;114:3139-314656MM各種檢查方法的比較Harousseau,J.L.et多發(fā)性骨髓瘤的分期系統(tǒng)Cancer1975;36(9):842-854BrJHaematol.2003Aug;122(3):441-50..JClinOncol.2005;23:3412-3420.57多發(fā)性骨髓瘤的分期系統(tǒng)Cancer1975;36(9):多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG

（西南腫瘤工作組）標準BrJHaematol.2003Aug;122(3):441-50.58多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG

（西南腫瘤工作組）標準BrJ骨髓瘤的診斷標準(IMWG）IMWG.BrJHaematol.2003;121:749-757.KyleRA,etal.NEnglJMed.2002;346:564-569.

DurieBG,etal.HematolJ.2003;4:379-398.*C:鈣水平升高(>11.5mg/L或ULN)

R:腎功能不全(血清肌酐>2mg/dL)

A:貧血女(Hb<10g/dL或2g<正常)

B:骨疾病(溶骨性病變或骨質疏松癥)IMWG:國際骨髓瘤工作組,SMM：冒煙型骨髓瘤MGUS:意義未明單克隆免疫球蛋白白血癥和/或59骨髓瘤的診斷標準(IMWG）IMWG.BrJHaema多發(fā)性骨髓瘤

Durie/Salmon分期DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-85460多發(fā)性骨髓瘤DurieBGM,SalmonSE,C癥狀性骨髓瘤的ISS分期

（國際分期系統(tǒng)）GreippPR,etal.JClinOncol.2005;23:3412-3420.StageI

StageII

StageIII死亡,n/N

606/1111

1054/1505

968/1305中位時間（月）

62(58,65)

44(42,45)

29(26,32)100806040200024487296120144168192216開始化療后的時間（月）比例61癥狀性骨髓瘤的ISS分期

（國際分期系統(tǒng)）GreippPR

Ⅰ.ISS分期Ⅱ.體能狀態(tài)評分Ⅲ.骨髓瘤危險分層Ⅳ.