202冠狀動脈支架內再狹窄的臨床治療研究進展(全文)

冠狀動脈支架內再狹窄的臨床治療研究進展（全文）盡管對支架內再狹窄（ISR）的認識不斷完善，各種冠狀動脈內影像技術提高，新的治療冠狀動脈ISR設備在不斷更新。但是ISR治療有策略仍然有一定的難度，因為其機制異質且復發(fā)率相對較高。大多數(shù)ISR患者存在穩(wěn)定型心絞痛，因此應仔細計劃干預的類型和時機。對于原發(fā)冠心病，ISR的血管造影嚴重程度不明確時，應使用血流儲備分數(shù)或非充血指數(shù)的生理指導來確定血流動力學的嚴重程度。應仔細審查原始植入冠狀動脈支架手術的詳細信息，包括病變復雜性、使用的支架類型和植入技術，以確定可能導致支架內再狹窄的潛在技術問題并制定較佳治療策略。1.球囊擴張血管成形術普通球囊（BA）歷來是金屬裸支架相關支架內再狹窄（BMS-ISR）和藥物涂層支架相關支架內再狹窄（DES-ISR）治療的中流砥柱。然而，由于ISR的高復發(fā)率，現(xiàn)在已證明BA不如其他治療方式[1-2]。然而，由于擴張不足，使用高壓BA在治療DES-ISR中仍然具有重要作用。高壓BA通常使用短的非順應性球囊進行。較長的球囊可用于減少球囊滑動，特別是在長病變中。隨后可以植入第二個DES（如果是1層ISR）或藥物涂層球囊（DCB）（特別是在2層ISR中）。1990年代引入了切割BA，目的是提高普通BA的療效，特別是在復雜的冠狀動脈病變中[3-5]。切割球囊是血管成形術球囊，具有3~4個縱向連接的切片機，旨在在動脈粥樣硬化纖維化/鈣化斑塊組織中形成離散的縱向切口或通過這樣做，切割BA可以在較低的充氣壓力下實現(xiàn)更大的管腔直徑，并減少天然病變中的彈性回縮[6]。諸如AngioSculpt設備（飛利浦醫(yī)療保健）的削減球囊由一個雙腔導管和一個半順應性尼龍球囊組成，該球囊被外部鎳鈦合金包圍-基于螺旋得分邊緣。在ISR的設置中，已在多個隨機對照試驗（RCT）中評估了刻痕（scoring）BA。RESCUT試驗入選了428例BMS-ISR患者隨機接受切割BA或刻痕BA。在7個月的隨訪中，切割BA和刻痕BA并沒有降低血管造影ISR的復發(fā)率，但它與使用較少的球囊和降低球囊滑脫的發(fā)生率有關[7]。最近，在使用DCB治療ISR，假設新內膜增生（NIH）修改與刻痕BA可以提高DCB治療的功效[8]。ISAR-DESIRE試驗入選了61252例DES-ISR患者，在DCB治療前被隨機分配接受普通BA預擴張或刻痕BA。在6~8個月的血管造影隨訪中，與BA加DCB相比，接受BA刻痕加DCB的患者的節(jié)段內直徑百分比狹窄率和二元血管造影再狹窄率顯著降低[8]。紫杉醇涂層評分球囊也已開發(fā)和使用，在治療ISR方面優(yōu)于未涂層的刻痕球囊[9]。2.再次置入DES再次置入DES是治療ISR最有效的方法，而不是由于支架擴張不足[1-2]。在一項評估ISR治療策略的RCT的大型網(wǎng)絡薈萃分析中，在血管造影隨訪時改善直徑狹窄百分比的治療中，依維莫司洗脫支架（EES）植入是最有效，其次是DCB[1-2]。此外，與所有其他治療策略相比，聯(lián)EES的ISR-PCI始終與顯著降低靶病變血運重建（TLR）風險相關，相對風險降低64%不等（與DCB相比）至99%（與標準BA相比）[2]?？乖鲋乘幬锬退幮砸驯徽J為是DES-ISR的潛在機制。然而，沒有明確的證據(jù)或共識表明在治療DES-ISR時應使用不同類型的DES。在ISAR-DESIRE2試驗中，西羅莫司DES-ISR患者被隨機分配到重復西羅莫司洗脫支架或改用紫杉醇洗脫支架，兩種DES的抗再狹窄療效相似[10]。3.冠狀動脈涂藥球囊（DCB）雖然在美國不可用，但在世界范圍內廣泛可用，并構成ISR的重要治療方式。DCB由一個半柔順的球囊組成，球囊涂有抗增殖劑，包裹在親脂性基質中，在球囊膨脹后釋放到壁中。幾種類型的DCB可用于美國以外的商業(yè)用途，主要使用紫杉醇作為抗增殖藥物，因為它比基于limus的藥物更具親脂性并且具有更快的細胞攝取[11]。使用不同遞送技術的新一代西羅莫司洗脫DCB已經(jīng)開發(fā)出增強組織吸收的方法，并且在注冊數(shù)據(jù)[11]和最近的一項RCT中顯示出有希望的結果[12]。但是，缺乏比較不同類DCB的頭對頭比較的RCT，并且不能假設所有DCB的類別效應[13]。DCB在多項RCT中被證明在ISR的治療中是有效和安全的。對于BMS-ISR，DCB已被證明優(yōu)于普通BA[14-17]，并且至少與第一代DES相似[18-20]。此外，在DESISR試驗中，DCB已被證明優(yōu)于普通BA[21]和至少與第一代DES相似[19]。然而，在幾項研究中，與DES-ISR中的新一代DES相比，DCB的晚期血管造影結果較差[22]。在RIBSV試驗中，75例DES-ISR患者被隨機分配到DCB和EES。在血管造影隨訪（中位天）中，與DCB相比，EES導致更大的最小管腔直徑和更低的直徑狹窄百分比和二次再狹窄率。此外，在1年的隨訪中，與DCB相比，EES導致心源性死亡、心肌梗死和靶病變血運重建（TLR）的發(fā)生率顯著降低，主要是由于TLR發(fā)生率較低。這些發(fā)現(xiàn)在所有RCT的大型患者水平匯總分析中得到證實，該RCT比較了ISR患者的DCB與重復DES：在BMS-ISR患者中，DCB與重復DES的3年TLR發(fā)生率相似（9.2%比10.2%，HR=0.83），而在DES-ISR患者中，它們的效果明顯低于重復DES（20.3%比13.4%，HR=1.58）[23]。最后，在RCT的2項大型研究級網(wǎng)絡薈萃分析中，DCB是繼EES的PCI之后第二個最有效的ISR治療[1-2]。何時植入另一個DES以及何時使用DCB，重復DES植入是DES-ISR最有效的治療方法，應該優(yōu)先使用更多的藥物來提高再狹窄病變的長期通暢率。在復發(fā)性再狹窄或支架斷裂或支架間隙的情況下，侵襲性血管造影模式（例如，彌漫性或閉塞性）。DCB具有釋放抗增殖藥物的優(yōu)勢，同時避免植入額外的金屬層[3-5]。DCB可優(yōu)先用于不太復雜的再狹窄病變（例如，局灶性或邊緣相關）、多層ISR以避免植入DES、BMS-ISR的附加層以及不能耐受長時間雙抗血小板治療（DAPT）的高出血風險患者。在治療ISR時，與重復DES相比，DCB的最終最小管腔直徑更小，這反過來又與隨訪時TLR的風險更高有關[23]。因此，使用DCB時，使用冠狀動脈內成像確保足夠的管腔擴張很重要。如果在管腔擴張方面效果不佳，應考慮重復DES。4.動脈粥樣硬化消融療法ISR中動脈硬化消融治療的基本原理是去除阻塞性再狹窄組織，以最大化擴大管腔橫截面積。準分子激光旋切術（ELCA）或旋磨術（RA）是ISR中使用最多的兩種動脈粥樣硬化消融技術。RA和ELCA通過減少冠狀動脈斑塊和去除鈣化組織發(fā)揮作用，通常用于補充或輔助BA和支架植入。RA已在臨床實踐中使用超過3年[24-25]。RA通過使用在導絲上以高速（140000-180000rpm）旋轉的金剛石涂層橢圓毛刺來物理去除動脈粥樣硬化斑塊，從而產(chǎn)生管腔擴大[24-25]。毛刺優(yōu)先消融堅硬的無彈性組織，同時避開健康的動脈壁組織（差異切割）。在彌漫性ISR的情況下，RA消融NIH組織以促進使用高壓BA進一步擴張支架[26-27]。然而，由于結果相互矛盾，與單獨BA相比，常規(guī)NIH消融與RA相比是否能改善臨床結果尚不確定。來自RCT的證據(jù)顯示，雖然RA毛刺能夠產(chǎn)生金屬支架消融，但在擴張不足的支架中應謹慎使用，以防止毛刺卡入[28-31]。因此，在ISR中使用RA之前，通過血管內超聲（IVUS）或光學相干斷層掃描（OCT）表征ISR的潛在機制和底物非常重要。ELCA已在臨床實踐中使用超過20年[29]。準分子激光產(chǎn)生的單色光能被斑塊吸收，并通過產(chǎn)生熱波和沖擊波產(chǎn)生斑塊破壞。在早期階段，與單獨使用BA相比，ELCA在新發(fā)冠狀動脈病變中的結果并不有利，因為再狹窄率和主要不良心臟事件發(fā)生率更高[29]。目前，ELCA已被提議作為某些具有疑難的病變亞群的有吸引力的治療選擇，例如嚴重鈣化的不可擴張的病變或彌漫性ISR。與單獨使用BA相比，ELCA可消融即時NIH，并且已在觀察性研究中顯示與較高的手術成功率和較低的圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率相關[30-31]。在另一項針對BMS-ISR患者的觀察性研究中，ELCA加BA導致與RA加BA相比，IVUS的干預后管腔尺寸相似；然而，體積IVUS分析顯示RA后NIH體積的減少明顯大于ELCA后[32]。在支架擴張不足的情況下，應謹慎使用ELCA，因為可能存在血管穿孔和嚴重無回流現(xiàn)象的風險。最后，支架內斑塊切除術是另一種批準用于嚴重鈣化冠狀動脈病變的設備，通過橢圓毛刺機制產(chǎn)生粥樣斑塊消融。目前在ISR中進行支架內斑塊切除術的經(jīng)驗有限，并且導致商業(yè)批準的支架內斑塊切除術的研究排除ISR病變[33]。5.血管內近距離放射治療血管內近距離放射治療（IVBT）通過遞送局部放射性鍶-90/釔-90來抑制成纖維細胞增殖，從而抑制支架內的新生內膜形成[34]。IVBT大約在年前被批準用于商業(yè)用途，用于治療BMS的ISR。在最初的GammaOne試驗中，與安慰劑相比，銥局部冠狀動脈內照射導致臨床和血管造影再狹窄率較低，但晚期血栓形成率較高，特別是在接受第二個支架和停止血小板雙抗（DAPT）的患者中[34]?；赟ISR的結果（西羅莫司洗脫支架比支架內再狹窄冠狀動脈病變的血管內近距離放射治療）試驗[35]和TAXUSV（評估緩釋制劑紫杉醇洗脫冠狀動脈支架治療支架內再狹窄的隨機試驗）試驗[36]，表明西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架對BMS-ISR的治療優(yōu)于IVBT。目前，IVBT是治療DES復發(fā)性或2層ISR的一種有吸引力的治療選擇，并且是新的ACC/AHA指南中治療復發(fā)性ISR的IIb類推薦[35]。在最近的一項觀察性研究中，Varghese等[38]評估了在病變部位至少有2層支架的復發(fā)性DES-ISR中IVBT的結果。該研究共納入328例患者。近79%的患者有2層支架，21%的患者有3層或更多。與未接受IVBT的患者相比，接受IVBT治療的患者1年時死亡、心肌梗死或TLR的風險較低。IVBT可與RA或ELCA的輔助ISR減瘤結合使用。這種策略可以通過提高IVBT的療效進一步改善臨床結果，盡管支持數(shù)據(jù)有限，沒有可用的隨機數(shù)據(jù)[39]。6.血管內碎石術血管內碎石術（IVL）是一種新技術，其中安裝在傳統(tǒng)導管平臺上的多個碎石發(fā)射器提供局部脈動聲波壓力波，釋放能量爆發(fā)，改變鈣化的冠狀動脈斑塊。通過提供局部脈動聲壓波，釋放能量，從而去除鈣化的冠狀動脈斑塊。在新生鈣化冠狀動脈病變中，IVL可誘導鈣化斑塊斷裂和動脈粥樣硬化消融[40]。在ISR的情況下，IVL在有限的病例系列中被報道是可行和有效的[42]。特別是，IVL可以代表一種有吸引力的治療策略，用于治療鈣介導的不可擴張支架擴張不足或鈣化NIH，其中RA或高壓切割BA可能與更高的血管穿孔或破裂風險和次優(yōu)結果相關[42]。在嚴重鈣化的病變中，使用高壓非順應性BA或切割BA進行一些病變修飾有助于提高IVL的可傳導性，避免對IVL球囊的潛在損傷。7.藥物治療已經(jīng)評估了幾種預防ISR的藥物治療，但結果為陰性[4]。ISR治療后，可根據(jù)所用治療類型調整抗血小板治療，但評估ISR治療后DAPT較佳持續(xù)時間的RCT缺乏。在對PRODIGY試驗的二次分析中，在224例因ISR接受PCI的患者中，與6個月的DAPT相比，24個月的DAPT方案可降低死亡率、非致死性心肌梗死、發(fā)生腦血管意外和腦血管意外，而在接受新發(fā)病變PCI的患者中未觀察到顯著差異[42]。在該研究中，所有患者都接受了重復DES植入治療，大多數(shù)患者出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征。在接受DCB治療的ISR患者中，較大的RCT建議DAPT的持續(xù)時間為3至12個月[43]。與新的歐洲心臟病學會和ACC/AHA指南一致，PCIISR患者出現(xiàn)以下情況，如急性冠脈綜合征，應考慮每日75~100mg阿司匹林加P2Y12受體抑制劑至少1年的DAPT。接受DES治療的具有穩(wěn)定冠心病癥狀的ISR患者也應接受至少1年的DAPT。如果患者接受DCB或切割BA治療，尤其是在出血風險較高的情況下，可以考慮縮短DAPT持續(xù)時間。如果出血風險不高，接受IVBT的患者應延長DAPT持續(xù)時間。盡管沒有強有力的證據(jù)表明更強烈的降脂治療會降低DES-ISR的風險，但PCI前控制不佳的低密度脂蛋白膽固醇已被證明與早期新生動脈粥樣硬化的風險較高有關[44]。此外，最近一項來自FOURIER試驗的新事后分析，使用PCSK9抑制劑依洛尤單抗（evolocumab）進行的強效降脂治療顯著降低了因ISR或ST引起的重復血運重建的風險[45]。8.冠狀動脈旁路移植術PCI相比，冠狀動脈旁路移植術（CABG）具有較低的TLR風險，這是因為手術移植物對在吻合冠狀動脈節(jié)段近端發(fā)展的進行性動脈粥樣硬化具有保護作用。在接受PCI的患者中，在大心外膜血管（如左主干復合體）中出現(xiàn)復發(fā)性ISR或在多支冠心病患者中，應在心臟團隊討論后考CABG，而不是嘗試重復PCI，特別是在2層ISR[13][37]。雖然以前的PCI可能會影響和/或損害手術吻合血管目標的選擇，但在大型登記中，以前的PCI病史與術后較差