造血干細(xì)胞及其臨床應(yīng)用

造血干細(xì)胞及其臨床應(yīng)用

什麼是造血干細(xì)胞

(HematopoieticStemCell,HSC）

?

在體內(nèi)終生存在，可自我更新

（Self-renewal）

?

在增殖過程中有多系分化的潛能

?

移植后可永久性重建造血功能和

免疫功能

如何識別造血干細(xì)胞？

形態(tài)

類似原淋巴細(xì)胞

Rhodamine染色

陰性（拒染）

表面分化抗原

CD34+,lin–

生物學(xué)功能

可在體外長期培養(yǎng)；

體內(nèi)重建造血造血干細(xì)胞的數(shù)量

BM有核細(xì)胞的0.1%;

估計(jì)總量為5×107

PB有核細(xì)胞的0.001%

CD34+細(xì)胞占骨髓單個(gè)核細(xì)胞的1-4%造血干細(xì)胞

造血所需要的條件

造血微環(huán)境

造血生長因子造血微環(huán)境

在骨髓中由基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成

基質(zhì)細(xì)胞：成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等

細(xì)胞外基質(zhì):膠原纖維、纖維連接素、軟骨素等功能：1.為造血干細(xì)胞提供生存與發(fā)育的空間

2.與造血干細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞間作用

3.生產(chǎn)造血生長因子

造血生長因子

約有40種，為小分子蛋白或多肽

由骨髓基質(zhì)細(xì)胞（正常狀態(tài)）、T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（應(yīng)激狀態(tài)）等分泌。造血細(xì)胞和其他細(xì)胞表面存在細(xì)胞因子的受體

各種細(xì)胞因子協(xié)同作用，促使細(xì)胞增殖、分化、成熟、凋亡、釋放。分類：作用于分化早期：SCF、IL-1、IL-3、IL-6等作用于分化晚期：EPO、GM-CSF、G-CSF

造血干細(xì)胞疾病

再生障礙性貧血

先天性免疫缺陷病

白血病

骨髓增生異常綜合征（MDS）

自身免疫性疾病？

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)造血干/祖細(xì)胞的臨床應(yīng)用

----造血干/祖細(xì)胞移植

重建造血功能

重建免疫功能

腫瘤治療

基因治療

組織-器官工程？造血干細(xì)胞移植分類

造血干細(xì)胞來源 免疫學(xué) 血緣關(guān)系

骨髓移植 自體 血緣性

BMT autologous related

外周血造血干細(xì)胞移植 同基因 非血緣性

PBSCT syngeneic unrelated

臍帶血造血干細(xì)胞移植 同種異基因

UCBT或UCBSCT allogeneic

胎肝細(xì)胞移植 異種

FLCT xenogeneicHSCT的適應(yīng)癥

腫瘤

(對化療/放療敏感者)

干細(xì)胞缺陷

(再障、Sicklecell貧血等）

免疫缺陷（SCID、SLE等）

基因治療造血干細(xì)胞移植適應(yīng)癥1.惡性腫瘤和克隆性疾病 2.再生障礙性貧血 急性白血病 3.重癥聯(lián)合免疫缺陷病 慢性髓細(xì)胞白血病 4.遺傳性疾病 多發(fā)性骨髓瘤 5.急性放射病 惡性淋巴瘤 6.自身免疫性疾病 乳腺癌 7.基因治療

神經(jīng)母細(xì)胞瘤 骨髓增生異常綜合癥 真性紅細(xì)胞增多癥 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿病人和供體選擇1 病人選擇*心肝腎等主要臟器功能正常*對放化療敏感*年齡 allo-BMT<45歲，有時(shí)>50歲

auto-BMT<60歲供體選擇*HLA相匹配（HLAA、B、DR）*無傳染性疾病*年齡無限制，通常<50歲INDICATIONSFORBLOODANDMARROWTRANSPLANTATION

INNORTHAMERICA2000SUM02_45.pptTRANSPLANTS4,50005001,0001,5002,000Non-Hodgkin

LymphomaAMLCMLHodgkin

DiseaseOvarian

CancerAllogeneic(TotalN=6,700)Autologous(TotalN=11,000)2,5003,0004,0003,500MultipleMyelomaBreast

CancerALLMDS/Other

LeukemiaOther

CancerNon-MalignantDiseaseCLLANNUALNUMBERSOF

BLOODANDMARROWTRANSPLANTSWORLDWIDE

1970-2000MDM01_21.pptNUMBEROFTRANSPLANTSYEAR19701975198019851990199505,00010,00015,00020,00025,00030,00035,00040,000AutologousAllogeneic2000AUTOLOGOUSSTEMCELLSOURCESBYAGE1995-2000SUM02_28.ppt%OFTRANSPLANTS1000204060801995-19971998-20001995-19971998-2000BoneMarrow(BM)PeripheralBlood(PB)BM+PBAge￡20yrsAge>20yrs自體造血干細(xì)胞移植模式圖化療誘導(dǎo)緩解或大劑量化療減少體內(nèi)腫瘤負(fù)荷采集造干細(xì)胞凈化和保存預(yù)處理清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞回輸和支持治療重建造血免疫系統(tǒng)PROBABILITYOFSURVIVALAFTER

AUTOTRANSPLANTSFORAML

AGE￡20YEARS,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARSSUM02_8.pptP=0.0001123465CR1(N=209)CR2+(N=64)Notinremission(N=29)PROBABILITYOFSURVIVALAFTER

AUTOTRANSPLANTSFORAML

AGE>20YEARS,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_9.pptP=0.00015CR1(N=991)CR2+(N=378)Notinremission(N=244)PROBABILITYOFSURVIVALAFTER

AUTOTRANSPLANTSFORALL,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_10.pptP=0.00015CR1(N=187)CR2+(N=168)Notinremission(N=61)PROBABILITYOFSURVIVALAFTER

TRANSPLANTSFORCLL,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_11.pptP=0.00015Autologous(N=164)HLA-identicalsibling(N=316)PROBABILITYOFSURVIVALAFTERAUTOTRANSPLANTSFORHODGKINDISEASE,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_16.pptP=0.00015CR1(N=184)CR2+(N=734)Neverinremission(N=632)Relapse(N=1,806)PROBABILITYOFSURVIVALAFTERAUTOTRANSPLANTSFORFOLLICULARNON-HODGKINLYMPHOMA,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_17.pptP=0.00095CR1(N=150)CR2+(N=296)Neverinremission(N=358)Relapse(N=894)PROBABILITYOFSURVIVALAFTER

HLA-IDENTICALSIBLINGTRANSPLANTSFOR

FOLLICULARNON-HODGKINLYMPHOMA,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_18.pptP=NS5CR1-3(N=89)Neverinremission(N=126)Relapse(N=188)PROBABILITYOFSURVIVALAFTER

AUTOTRANSPLANTSFORDIFFUSELARGECELLLYMPHOMA,1994-1999PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346SUM02_19.pptP=0.00015CR1(N=362)CR2+(N=657)Relapse(N=1,746)Neverinremission(N=911)造血干細(xì)胞采集時(shí)機(jī)

患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞較少。盡可能在放化療毒性小的時(shí)期。白血病2-4個(gè)強(qiáng)化鞏固治療后。實(shí)體瘤發(fā)病初期或者1-2個(gè)療程后。自體造血干細(xì)胞移植的優(yōu)點(diǎn) ASCT Allo-SCT

干細(xì)胞來源自身正常供者優(yōu)點(diǎn) 1.不受供者限制1.復(fù)發(fā)率低

2.患者年齡限制放2.長期無病生存率高

3.移植相關(guān)死亡率低3.適應(yīng)證廣泛

4.無GVHD，并發(fā)癥少4.治愈某些疾患的唯一方法

5.移植后生活質(zhì)量好5.不需冷凍和凈化技術(shù)

6.我國易開展

自體造血干細(xì)胞移植缺點(diǎn)自體 異基因1.復(fù)發(fā)率高 1.供者來源有限2.缺乏GVL作用2.發(fā)生GVHD，并發(fā)癥多3.需冷凍保存 3.患者年齡小于50歲4.需要凈化處理4.移植相關(guān)死亡率高

5.長期使用免疫抑制劑

6.長期存活者生活質(zhì)量差異基因及自體骨髓移植的優(yōu)點(diǎn)及存在問題

自體移植 異基因移植干細(xì)胞來源 患者本人 正常供者優(yōu)點(diǎn) 1.不受供者限制 1.復(fù)發(fā)率低

2.年齡限制較寬2.長期無白血病生存率高

3.移植并發(fā)癥少3.治愈某些疾患的唯一方法

4.不發(fā)生GVHD 4.適應(yīng)癥廣泛

5.生活質(zhì)量好 5.不需要冷凍和凈化技術(shù)

6.我國易開展

存在問題 1.容易復(fù)發(fā)1.供者來源有限

2.需要冷凍保存2.易發(fā)生GVHD,移植并發(fā)癥多

3.缺乏GVL作用3.患者(受者)年齡<55歲

4.需要凈化處理4.需要長期使用免疫抑制劑

5.長期存活者生活質(zhì)量差

HLA配型

HLA(HumanLeukocyteAntigen)是人類的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)

HLA的相合程度與異基因移植的兩種免疫反應(yīng)有關(guān)：

排斥反應(yīng)（Rejection)移植物抗宿主反應(yīng)

(GraftversHostDisease,GVHD)

Allo-BMT供者的類型

同胞HLA全相合；

1個(gè)位點(diǎn)不合；

>1個(gè)位點(diǎn)不合

親屬HLA全相合無關(guān)供者HLA全相合

父母或子女HLA半相合

移植前的預(yù)處理

目的：摧毀受體體內(nèi)的造血組織，為移植的造血干細(xì)胞準(zhǔn)備定居空間。最大限度殺滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞殺滅免疫活性細(xì)胞，抑制受者免疫反應(yīng)方法：射線照射和/或化療藥物

常用方案(Preparativeregimen)經(jīng)典方案TBI+CY

改良方案利蘭(BU)+環(huán)磷酰胺(CY)預(yù)處理藥物選擇原則1.充分抑制受體的免疫活性細(xì)胞。2.對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用。3.心、肝、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等髓外毒性小。4.遲發(fā)性毒性小。含TBI方案TBI＋Cy TBI10Gy Cy 120mg/kgFTBI+Cy 2GyX2/dayX4 Cy 120mg/kg 1.2GyX3/dayX4 Cy 120mg/kg 2.25Gy/dayX7 Cy 120mg/kgTBI+Ara-C TBI10Gy Ara-C3gX2/day X4or6TBI+VP-16 TBI10Gy VP-1660mg/kgTBI-Mel TBI10Gy Mel140mg/kg不含TBI方案（聯(lián)合化療方案）Bu+Cy Bu 4mg/kg/dayX4 Cy 60mg/kgX2MAC Mel 140-160mg/m2x1 Ara-C 1.0g/M2,q12hX2 Cy 60mg/kg/dayX2BEAM BCNU 300mg/m2 VP-16 100mgX2/M2/dayX4

Ara-C 100mgX2/M2/dayX4 Mel 140mg/M2預(yù)處理毒副作用早期 晚期

造血抑制

白內(nèi)障肝靜脈閉塞病

生長發(fā)育延遲出血性膀胱炎

內(nèi)分泌異常間質(zhì)性肺炎

不育

繼發(fā)性腫瘤急性預(yù)處理相關(guān)毒性（acuteregimenrelatedtocixity,RRT)1.口腔炎、腹瀉

etoposide,melphalan,thio-TEPA,TBI,MTX預(yù)防措施1.移植前消除潛在感染灶。2.口腔清潔。3.減少服用藥或食物。4.加強(qiáng)靜脈營養(yǎng)，促進(jìn)組織恢復(fù)。5.GVHD預(yù)防MTX可停用第11天給藥或葉酸解救。6.腹瀉可用止瀉藥。皮膚毒性中毒性表皮壞死放射性皮炎治療：糖皮質(zhì)激素神經(jīng)毒性小腦毒性 Ara-C以年小者為主，預(yù)防：每次<3g/M2總劑量<36g/M2癲癇發(fā)作馬利蘭 預(yù)防：苯妥英那心臟毒性心肌心包炎CY>180mg/kg，或同時(shí)用Ara-C、BCNU預(yù)防：1.標(biāo)準(zhǔn)體重和實(shí)際體重之間選擇輕者。2.分次給藥肺部毒性Cy,Busulfan,carmustine,TBI間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肥大性肺泡出血、非心臟性肺水腫治療：大劑量糖皮質(zhì)激素出血性膀胱炎

（hemorrhagiccystitis，HC）

是造血干細(xì)胞移植后常見的一種并發(fā)癥，主要癥狀為血尿伴有尿頻、尿急、尿痛、排尿困難。

發(fā)病情況發(fā)病率7~52%（與不同中心的預(yù)防措施和診斷有關(guān)）重度HC的發(fā)病率5%（0-18%）（BMT，1993；12（Suppl.1）：93-94。JClin

Oncol1993；11：1306-1310）約4％BMT患者死于不能控制的HC危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素：1.大劑量Cy，與劑量有關(guān)

2.Bu3.盆腔照射

4.GVHD5.病毒（腺病毒11型、21、30、34、35型，人多瘤病毒BK，CMV

流感病毒）發(fā)病機(jī)理照射引起膀胱上皮化生Bu的擬放射作用病毒在因Cy抑制免疫系統(tǒng)而被激活，從而進(jìn)一步加重Cy引起的膀胱上皮損害或直接引起HCGVHD直接損傷靶細(xì)胞，加重上皮損傷；GVHD相關(guān)的免疫抑制治療增加感染率臨床表現(xiàn)HC的癥狀多樣化，從無癥狀到尿頻、尿急，排尿困難和血尿。中段尿培養(yǎng)無細(xì)菌、霉菌陽性膀胱鏡檢查：毛細(xì)血管擴(kuò)張，膀胱粘膜嚴(yán)重水腫，潰瘍、出血和局灶性壞死，非典型的纖維增生膀胱粘膜活檢：

粘膜間質(zhì)水腫、出血、分葉核細(xì)胞浸潤，上皮脫落，平滑肌壞死。出血性膀胱炎分度輕度：持續(xù)的鏡下血尿（7天）中度：存在血凝塊、排尿困難或肉眼血尿重度：存在并發(fā)癥

尿路梗阻，腎功能衰竭，不可控制的出血需膀胱沖洗、局部灌洗（如明礬和福爾馬林）、燒灼術(shù)或外科介入

（SencerSFetal.Transplant,1993;56:875-879)預(yù)防

大劑量水化堿化強(qiáng)迫利尿應(yīng)用在Cy前4小時(shí)～到停用后24~48小時(shí)大量靜脈補(bǔ)液，2500～3000ml/m2日，均勻，保持水電解質(zhì)平衡大量利尿可稀釋尿中丙烯酸濃度，縮短與膀胱上皮接觸的時(shí)間膀臟內(nèi)插管無菌生理鹽水沖洗，但膀胱內(nèi)灌注并不能防止HC的發(fā)生。Mesna的應(yīng)用Mesna

是硫氫基復(fù)合物，快速從腎臟排出，進(jìn)入膀胱后，與丙烯醛結(jié)合，形成穩(wěn)定的硫醚，減少上皮組織損傷對Cy的抗腫瘤作用無影響mesna無組織穿透性，排泄快，毒性小，對組織無損傷，對移植后的疾病的復(fù)發(fā)和GVHD無影響。劑量：

多為Cy劑量的140～160％，應(yīng)在Cy輸注的24小時(shí)內(nèi)使用（0，3，6，9hr)抗病毒治療.病毒性HC多發(fā)病遲、病情嚴(yán)重Vidarabine：一種嘌呤核苷酸衍生物競爭性抑制DNA多聚酶，對皰疹病毒有效抗病毒治療ribaririn：廣譜抗病毒藥，有報(bào)道對腺病毒HC有效（耐藥者更換，如DLI或腺病毒特異的CTL方法）用法：

16mg/kgq6hiv.15分鐘×4天

8mg/kgq8hiv.×3天兒童：15mg/kg/d×10天副作用：骨髓抑制、全血細(xì)胞減少、溶血性貧血間質(zhì)性肺炎interstitilpneumonitis，IP

間質(zhì)性肺炎是造血干細(xì)胞移植后一種嚴(yán)重并發(fā)癥，是移植相關(guān)死亡的主要原因之一，在allo-HSCT后發(fā)病率10~40%。

致病因素非感染性IP

反復(fù)強(qiáng)烈多藥聯(lián)合化療，預(yù)處理放化療，移植后免疫抑制治療等。對肺組織的毒性損傷，多發(fā)生在一個(gè)月內(nèi)。感染性IP

病毒最常見，包括CMV，單純皰疹病毒，帶狀皰疹病毒，腺病毒，流感病毒等。其余：霉菌，軍團(tuán)菌，支原體，衣原體，肺卡氏囊蟲和結(jié)核菌。易感因素1.II~IV級GVHD患者比0~I級aGVHD患者危險(xiǎn)性增高1.9倍，GVHD及加強(qiáng)免疫抑制治療進(jìn)一步降低患者免疫功能，易發(fā)生致病原感染IP。2.

年齡：年齡越大，藥物代謝能力降低，肺對放化療耐受性及修復(fù)能力降低，對致病原的暴露接觸也越多，尤其是41-59歲年齡組發(fā)生率高。3.供受者免疫差異性

allo-HSCT發(fā)生率高于auto-HSCT，無關(guān)供者及部分相合供者移植IP發(fā)生率高(與預(yù)處理強(qiáng)度有相關(guān))4.

移植前聯(lián)合化療療程越多，細(xì)胞毒性藥物損傷作用大，IP發(fā)生率高。5.全身照射：照射對肺組織直接損傷，尤其在劑量率較高時(shí)。6.移植前患者與供者CMV血清抗體情況，尤其是受者CMV血清抗體陽性者。7.MTX和FK506預(yù)防aGVHD

MTX對肺組織有直接的毒性作用，使肺泡上皮吞噬功能受損；有報(bào)道應(yīng)用FK506者IP發(fā)生率高，但機(jī)理不明。8.移植時(shí)身體狀況不佳者臨床及病理表現(xiàn)發(fā)生時(shí)間大約發(fā)生在移植后7~10周，中位時(shí)間50天，約90%在6個(gè)月內(nèi)。部分患者先有發(fā)熱、早期無咳嗽或僅經(jīng)度咳嗽、無痰。部分患者常表現(xiàn)突發(fā)咳嗽多為干咳、無痰，逐步發(fā)展為胸悶、憋氣、呼吸急促，進(jìn)而出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、紫紺，偶有胸痛。缺氧是最主要的體征異常。體征兩肺聽診常無干濕性羅音，或可聞及少許干羅音，念發(fā)音、爆裂音肺功能呈限制性通氣功能障礙或彌散功能低下肺X片主要表現(xiàn)為兩側(cè)肺間質(zhì)性改變。初始的影像學(xué)改變多種多樣，以肺底及肺門最明顯，可呈段、葉或彌漫性間質(zhì)改變或結(jié)節(jié)性浸潤，最常見為彌漫性改變，典型者浸潤區(qū)毛玻璃樣改變。血?dú)夥治龅脱跹Y，常常早于胸部X光的異常肺活檢肺間質(zhì)水腫伴不同程度纖維化，以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，肺泡內(nèi)有纖維蛋白滲出，間質(zhì)水腫導(dǎo)致小泡間膜增厚伴不同程度纖維化。感染性IP可見到病毒包涵體和肺卡氏囊蟲等。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，肺部x片，CT，肺功能檢查及血?dú)夥治?。纖支鏡檢加肺泡灌洗確診感染性IP。致病原培養(yǎng)及其特異性抗原，DNA片段的發(fā)現(xiàn)，有助于感染性IP診斷。近來檢測血CMV-pp65特異性抗原和抗體。預(yù)防首先是預(yù)處理控制肺部照射量(<8Gy)及劑量率。預(yù)防嚴(yán)重GVHD，且預(yù)防不宜應(yīng)用長期MTX。SMZco有效預(yù)防卡氏肺囊蟲IP。無環(huán)鳥苷預(yù)防單純皰疹感染性IP。CMV感染及CMV病的預(yù)防，在IP的發(fā)生中非常重要。靜脈注射IVIg或CMV-Ig(a).可以防治CMV的再激活。(b).IVIg同時(shí)可預(yù)防GVHD，有抗感染作用。(c).有一定的效果，但效果不明確，機(jī)理欠清，費(fèi)用昂貴。更昔洛韋在造血重建后，5mg/kgBid至100天。骨髓抑制重，易導(dǎo)致繼發(fā)性二重細(xì)菌，霉菌感染等及其它臟器損害。有報(bào)道Tiw-5次／周，最佳劑量及應(yīng)用策略尚在探索中。病因治療(a).卡氏肺囊蟲性IPSMZco(b).軍團(tuán)菌，支原體，衣原體IP大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。(c).病毒性IPGCV或磷鉀酸鈉聯(lián)用IVIg/CMV-Ig治療CMV-IP其它病毒性IP尚可用無環(huán)鳥苷。

GVHD

發(fā)生條件：移植物含有免疫活性細(xì)胞；受體具有供者不具備的重要的異種抗原；受體不能對移植物表現(xiàn)有效的免疫應(yīng)答。病理基礎(chǔ)：移植物中的T細(xì)胞被受體的異體抗原激活，產(chǎn)生r-干擾素并激活巨噬細(xì)胞，分泌TNF、NO等，造成組織損傷。免疫識別----T細(xì)胞激活---產(chǎn)生細(xì)胞因子---GVHD||

組織損傷----------

定義移植物中的免疫活性細(xì)胞識別宿主抗原而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)能引起宿主皮膚、肝臟及胃腸道的病理變化產(chǎn)生一系列的臨床癥狀。

GVHD的預(yù)防與處理

GVHD1.去除T細(xì)胞2.MTX3.環(huán)胞菌素A(CyclosporinA,CsA)

GVHD的治療1.大劑量糖皮質(zhì)激素2.抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG與CsA)3.單克隆抗體

4.對癥處理

移植物抗腫瘤效應(yīng)(GVL)

有足夠的臨床證據(jù)表明存在GVL，并用以改善臨床療效。但其發(fā)生機(jī)制有待研究

慢性GVHD

移植后期的主要并發(fā)癥與主要死亡原因。

中位發(fā)生時(shí)間為6個(gè)月。HLA匹配同胞供者移植后生存超過6月者cGVHD發(fā)生率30～50%。

發(fā)生率與年齡密切相關(guān)，HLA匹配同胞供者移植，患者<10歲、10～19歲、20～49歲、>50歲cGVHD的發(fā)生率分別為13%、28%、42%、46%，但HLA不匹配及非血緣性供者BMT后cGVHD的發(fā)生率與年齡關(guān)系不大。

大多數(shù)cGVHD患者繼發(fā)于在急性GVHD后，20～30%cGVHD患者無急性GVHD。cGVHD者復(fù)發(fā)率低

發(fā)病機(jī)理臨床研究證實(shí)T細(xì)胞同種免疫反應(yīng)在GVHD發(fā)生中起主導(dǎo)作用，此外，自身免疫反應(yīng)在GVHD的發(fā)生中可能也起重要作用，因?yàn)镚VHD在臨床、組織學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢特征方面具有自身免疫性疾病的特點(diǎn)臨床：面頰部紅斑、硬皮病、口腔潰病、脫發(fā)、干燥綜合癥、多漿膜炎、光過敏病理學(xué)：早期階段為扁平苔蘚樣表現(xiàn)，晚期階段為皮膚硬化實(shí)驗(yàn)室檢查：存在多種自身抗體，高丙種球蛋白血皰、嗜酸性粒細(xì)胞增多、皮膚免疫球蛋白沉積，免疫功能減退所類似的疾病：全身硬皮病、扁平苔蘚、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Sjogren綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、嗜酸性筋膜炎近來較多提出TH及DC亞群向2型極化導(dǎo)致的2性細(xì)胞因子增多性失調(diào)是發(fā)病原因。

臨床表現(xiàn)皮膚：最易受累，約90%以上的cGVHD患者皮膚受累，主要表現(xiàn)兩種形式：苔蘚樣變和硬皮病樣改變。通常以全身紅斑伴有斑塊狀及波紋狀脫皮出現(xiàn)，最終結(jié)果是皮膚及關(guān)節(jié)色素沉著或色素減退（類似于白化病）粘膜（口腔及結(jié)膜）：大多數(shù)廣泛性cGVHD患者受累，最重要的體征是伴有潰瘍引起疼痛的干燥表現(xiàn)眼部癥狀：干燥無淚、畏光、灼痛、嚴(yán)重者引起角膜病變導(dǎo)致失明肝臟：cGVHD主要表現(xiàn)為膽汁瘀積

臨床表現(xiàn)肺臟：最常見的表現(xiàn)是阻塞性細(xì)支氣管炎，最常見于低球蛋白血癥或IgG亞類缺乏的患者，臨床表現(xiàn)為咳嗽與氣促，肺受累者與肺功能部正常者相比死亡率明顯增加。造血系統(tǒng)：嗜酸細(xì)胞增多，約40%的廣泛性cGVHD患者可出現(xiàn)血小板減少性胃腸道：受累不常見，然而分泌性腹瀉及脂肪吸收異常導(dǎo)致體重減輕免疫缺陷：幾乎所有患者反復(fù)發(fā)生感染其它：少數(shù)cGVHD患者可表現(xiàn)為重癥肌無力及多發(fā)性肌炎、陰道炎、陰道狹窄。慢性GVHD預(yù)示因素患者年齡越大，越易發(fā)生cGVHD供受者HLA不匹配發(fā)生過急性GVHD供者或受者感染CMV及其它皰疹病毒患者采用過供體淋巴細(xì)胞輸注預(yù)防周血干細(xì)胞移植者發(fā)病率高慢性GVHD預(yù)防迄今無有效的預(yù)防方法應(yīng)用胸腺因子、移植胸腺組織、應(yīng)用免疫球蛋白者都不能降低cGVHD的發(fā)生率及嚴(yán)重性體內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑雖能降低急性GVHD的發(fā)生率及改善生存，但不能減少cGVHD的發(fā)生去除移植物中T細(xì)胞降低cGVHD的發(fā)生率，但不改善生存，主要因?yàn)橹踩胧÷始鞍籽?fù)發(fā)率增加最有效的cGVHD預(yù)防方法是有效地預(yù)防急性GVHD慢性GVHD治療糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑1.潑尼松（P）+環(huán)孢菌素（CsA）2.潑尼松+硫唑嘌呤（AZ）沙立度（反應(yīng)停，ThalidomideTHL）光化學(xué)療法1.補(bǔ)骨脂素+紫外線A（PUVA）2.體外光化學(xué)療法加強(qiáng)支持治療糖皮質(zhì)激素/聯(lián)合免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素最早用于cGVHD的治療，現(xiàn)仍為一線藥物，常用強(qiáng)的松1mg/kg，隔日一次聯(lián)用免疫抑制劑早期治療可以改善CVHD無病生存率，其中最有效聯(lián)合用藥是CSA+強(qiáng)的松，尤其是強(qiáng)的松隔日用藥較好血小板<100×109/L的患者療效較差，單用強(qiáng)的松、CSA及強(qiáng)的松＋CSA的生存率分別為26%、35%、48%～52%血小板＞10×109/L者CSA+強(qiáng)的松的生存率達(dá)80%強(qiáng)的松＋硫唑嘌呤對于抑制cGVHD癥狀更有效，但同時(shí)感染發(fā)生率增加，且有增加繼發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)，最終療效較差血小板數(shù)＞100×109/L的患者單用強(qiáng)的松治療比加用硫唑嘌呤好，生存率分別為61%和47%。沙立度（反應(yīng)停）1953年由西德Grunenthal公司合成1956年上市，之后作為鎮(zhèn)定藥廣泛應(yīng)用1961年發(fā)現(xiàn)畸胎與孕婦使用有關(guān)1965年發(fā)現(xiàn)該藥治療麻風(fēng)病有效在皮膚移植模型中發(fā)現(xiàn)有免疫抑制作用在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)具有預(yù)防GVHD功能1985年Vogelsang等發(fā)現(xiàn)其具有抗難治性cGVHD功能主要作為難治性或高危cGVHD治療用藥沙立度臨床應(yīng)用劑量：成人400-1600mg/d（200mg每天4次）兒童3-12mg/kg/d（3mg/kg每天4次）療效：難治組CR30-43%，PR32-48%，NR22-32%高危組CR3%，PR5%，NR6%副作用：嗜睡92%

便秘及不同程度的周圍神經(jīng)病變51%

皮疹白細(xì)胞減少分類

分類天數(shù)表現(xiàn)

sGVHD10天內(nèi)發(fā)熱、剝脫性皮炎、脫屑、

重型肝炎、廣泛炎癥、血管外滲

aGVHD100天內(nèi)皮疹、腹瀉、黃疸

大多30~40天內(nèi)

cGVHD100天多器官損傷、功能減退的自身免疫樣綜合征急性GVHD臨床表現(xiàn)皮膚：最早和最常發(fā)生，BMT后2-5周。皮疹常常最早出現(xiàn)于手掌、足底及頭頸部，然后擴(kuò)散到其它部位。從細(xì)小皮疹、斑丘疹發(fā)展至全身性紅皮疹腸道：常在皮膚GVHD出現(xiàn)后1-數(shù)周內(nèi)發(fā)生。腹瀉（水樣便），嚴(yán)重者血水樣便、腸粘膜脫落、腸梗阻肝臟：最后出現(xiàn)，常在BMT40天后。肝內(nèi)小膽管損傷致黃疸，血清膽紅質(zhì)增高伴堿性磷酸酶升高、谷-丙轉(zhuǎn)氨酶升高造血系統(tǒng)：已恢復(fù)的血象可下降或長期不能達(dá)到正常、骨髓衰竭免疫系統(tǒng)：免疫功能低下，合并嚴(yán)重感染其它：發(fā)熱、心動(dòng)過速、體重下降、活動(dòng)能力減低急性GVHD組織學(xué)特點(diǎn)皮膚：典型的皮膚組織學(xué)變化是基底細(xì)胞空泡形成，表皮細(xì)胞單個(gè)細(xì)胞壞死，周圍偶有淋巴細(xì)胞存在，更明顯的損傷導(dǎo)致皮膚大片壞死以及表皮剝脫，皮膚基底層角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生衛(wèi)星細(xì)胞壞死，導(dǎo)致表皮上部分與表皮基底與真皮的分離。但是骨髓移植預(yù)處理大劑量化療和／或放療，在移植后1–3周內(nèi)引起的皮膚損傷與急性GVHD皮膚組織學(xué)表現(xiàn)極為相似，對于這類組織學(xué)損傷輕微的患者，通過電鏡尋找特征性的衛(wèi)星細(xì)胞壞死對于確定急性GVHD診斷十分有用?？筎NF抗體檢測組織切片中激活的表皮內(nèi)淋巴細(xì)胞而確診。肝臟：靶組織是膽管上皮細(xì)胞，肝組織突出的改變發(fā)生在膽管周圍，特征性改變是以節(jié)段性壞死形成小膽管退行性改變及膽管細(xì)胞細(xì)胞漿嗜酸性改變。淋巴細(xì)胞浸潤主要局限在門靜脈，也有一些分散在肝細(xì)胞周圍。一般不發(fā)生肝硬化。腸道：腸道粘膜基底隱窩單細(xì)胞壞死，周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，炎性浸潤可以彌散至整個(gè)粘膜，導(dǎo)致隱窩膿腫，炎性潰瘍，上皮脫落。急性GVHD癥狀分級急性GVHD病理組織學(xué)分度aGVHD總分級

總分級皮膚肝臟腸道ECOGI(輕度）+1~+2000II(中度）+1~+3+1和/或+10~1III(重度)+2~+3+2~+4和/或+2~+32~3IV(高危）+2~+4+2~+4和/或+2~+4