骨髓增生異常綜合征-課件

內(nèi)科學(xué)內(nèi)科學(xué)1骨髓增生異常綜合征吳德沛教授江蘇省血液研究所蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部止血與血栓重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

骨髓增生異常綜合征吳德沛教授2主要內(nèi)容定義發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷預(yù)后主要內(nèi)容定義3骨髓增生異常綜合征(MDS)定義是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細(xì)胞質(zhì)、量異常的異質(zhì)性疾病。骨髓增生異常綜合征(MDS)定義是一組起源于造血干細(xì)胞，以血4發(fā)病機(jī)制：可能與造血干細(xì)胞基因不穩(wěn)定、原癌基因突變、細(xì)胞周期異常等有關(guān)。繼發(fā)性或治療相關(guān)性MDS多發(fā)生應(yīng)用于烷化劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等之后，與個(gè)體敏感性、化療強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，與放療和原發(fā)病的相關(guān)性較小。從而導(dǎo)致：外周血細(xì)胞水平異常低下血細(xì)胞功能和形態(tài)異常惡性克隆中可能存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常惡性克隆細(xì)胞逐漸取代正常造血發(fā)病機(jī)制：可能與造血干細(xì)胞基因不穩(wěn)定、原癌基因突變、細(xì)胞周5臨床表現(xiàn)：

絕大多數(shù)MDS患者有貧血，約50～60%有中性粒細(xì)胞減少，40～60%有血小板減少，易感染和出血。CMML常有脾大。臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)MDS患者有貧血，6實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查7一、血象：

多數(shù)為全血細(xì)胞減少，1/3為兩系減少，少數(shù)為一系減少；病態(tài)造血。一、血象：多數(shù)為全血細(xì)胞減少，1/3為兩系減少，少數(shù)為一系8二、骨髓象：

多增生活躍以上，約10%增生減低?？梢姴B(tài)造血及ALIP。二、骨髓象：多增生活躍以上，約10%增生減低?？梢姴B(tài)造血9MDS的常見病態(tài)造血

紅系粒系巨核系細(xì)胞核核出芽核間橋核碎裂多核核多分葉巨幼樣變細(xì)胞質(zhì)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞空泡

PAS染色陽性核分葉減少（假Pelger-Hu?t；pelgeriod）不規(guī)則核分葉增多胞體小或異常增大顆粒減少或無顆粒假Chediak-Higashi顆粒

Auer小體

小巨核細(xì)胞核少分葉多核（正常巨核細(xì)胞為單核分葉）MDS的常見病態(tài)造血

紅系粒系巨核系細(xì)胞核核分葉減少10三、

造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：多數(shù)MDS的造血集落形成單位減少或不生長。粒－單核細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）減少，集簇增加。三、造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：多數(shù)MDS的造血集落形成單位減少11四、細(xì)胞遺傳學(xué)：約半數(shù)MDS有染色體異常，常見的有：－5、5q－、－7、＋8、20q－及復(fù)雜型染色體異常等。四、細(xì)胞遺傳學(xué)：約半數(shù)MDS有染色體異常，常見的有：－5、12診斷與鑒別診斷：

憑病態(tài)造血，一系、兩系或全血細(xì)胞減少，及上述實(shí)驗(yàn)室檢查異常，MDS的診斷不難確立；目前MDS并沒有一個(gè)特異的診斷指標(biāo)，因此，同時(shí)必須排除其他血細(xì)胞減少性疾?。?/p>

再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、巨幼細(xì)胞性貧血及自身抗體介導(dǎo)的血細(xì)胞減少等。CMML還要和慢性粒細(xì)胞性白血病鑒別。診斷與鑒別診斷：憑病態(tài)造血，一系、兩系或全血細(xì)胞減少，及上13MDS的診斷流程病史三系血細(xì)胞減少相應(yīng)癥狀；化療/放射線、化學(xué)毒物接觸史；MDS/AML家族史及其他病史體檢貧血、出血、感染體征，部分脾臟腫大外周血計(jì)數(shù)大紅細(xì)胞、血細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、單核細(xì)胞增多外周血涂片血清鐵蛋白、VitB12、葉酸、Epo水平盡量在輸血前查骨髓檢查形態(tài)、鐵染色、有核紅細(xì)胞PAS、髓細(xì)胞POX檢查骨髓活檢組織病理及免疫病理骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢查MDS免疫表型

骨髓染色體分析基因檢測基因檢測懷疑MDS/MPN者查JAK2突變、PDGFRα/β基因重排等排除反應(yīng)性病態(tài)造血酒精中毒、HIV感染、巨幼貧、PNH、LGL，溶血，自身免疫性病，甲狀腺疾病，腫瘤，藥物、化療、生長因子等

MDS的診斷流程病史三系血細(xì)胞減少相應(yīng)癥狀；化療/放射線、化14MDS的FAB分型類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%RAS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占全骨髓有核細(xì)胞的15%以上RAEB原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%-20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞>20%而<30%；或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞<5%,單核細(xì)胞絕對(duì)值>1*109/L原始細(xì)胞5%-20%MDS的FAB分型類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<15MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RCUD1系或兩系減少原始細(xì)胞<1%1系病態(tài)造血，達(dá)10%以上原始細(xì)胞<5%環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞<紅系細(xì)胞15%

RA血紅蛋白（Hb）<100g/LRN中性粒細(xì)胞（ANC）<1.8×109/LRT血小板（PLT）<100×109/LRARS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞>紅系細(xì)胞15%RCMD血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<1%無Auer小體單核細(xì)胞絕對(duì)值<1×109/L2～3系發(fā)育異常，達(dá)10%以上原始細(xì)胞<5%無Auer小體環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞±15%MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RCUD116MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RAEB-1血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<5%無Auer小體單核細(xì)胞<1×109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞5-9%無Auer小體

RAEB2血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5-19%有或無Auer小體單核細(xì)胞<1×109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞10-19%有或無Auer小體MDS-U血細(xì)胞減少原始細(xì)胞≤1%各系病態(tài)造血細(xì)胞<10%，伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常可擬診MDS原始細(xì)胞<5%單純5q-貧血血小板正?；蛏咴技?xì)胞無或少見（<1%）分葉減少的巨核細(xì)胞正?；蛟龆嘣技?xì)胞<5%細(xì)胞遺傳學(xué)異常僅見5q-無Auer小體MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RAEB-17MDS的WHO分型（2019）RCUD：可以有2系血細(xì)胞減少，3系減少歸為MDS-U若骨髓原始細(xì)胞<5%但外周血原始細(xì)胞2%~4%,診斷為RAEB-1.若骨髓原始細(xì)胞<5%外周血原始細(xì)胞1%,應(yīng)診斷為MDS-U.有Auer小體，而外周血原始細(xì)胞<5%，骨髓原始細(xì)胞<10%診斷為RAEB-2.MDS的WHO分型（2019）RCUD：可以有2系血細(xì)胞減18MDS的治療

就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療必須做到個(gè)體化。目前，就MDS患者治療決策的制定而言，根據(jù)患者的預(yù)后評(píng)分，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況等進(jìn)行綜合評(píng)定已成為大家的共識(shí)。MDS的治療就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的19治療：一、支持治療對(duì)于嚴(yán)重貧血和有出血癥狀者可輸注紅細(xì)胞和血小板。粒細(xì)胞減少和缺乏者應(yīng)注意防治感染。長期輸血致鐵超負(fù)荷者應(yīng)使用除鐵治療。二、促造血治療可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睪丸酮等，和造血生長因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（Epo）等，能使部分患者改善造血功能。三、誘導(dǎo)分化治療可使用全反式維甲酸和1,25-(OH)2-D3，少部分患者會(huì)出現(xiàn)血象的改善。也有以造血生長因子（如G-CSF聯(lián)合Epo）作為誘導(dǎo)分化劑使用。四、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

沙利度胺及其衍生物對(duì)5q-綜合征有較好療效。免疫抑制劑可用于低危組MDS。治療：一、支持治療20五、去甲基化藥物5-氮雜-2’-脫氧胞苷能逆轉(zhuǎn)MDS抑癌基因啟動(dòng)子DNA甲基化，改變基因表達(dá)。5-氮雜胞苷能減少患者的輸血量，提高生活質(zhì)量，延遲向AML轉(zhuǎn)化。六、聯(lián)合化療對(duì)于臟器功能良好的MDS患者可考慮使用聯(lián)合化療，如蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷，預(yù)激化療部分患者能獲一段緩解期。MDS化療后骨髓抑制期長，要注意加強(qiáng)支持治療和隔離保護(hù)。七、異基因造血干細(xì)胞移植是目前惟一可能治愈MDS的療法。IPSS中高危者第一步考慮即應(yīng)是否適合移植，尤其是年輕、原始細(xì)胞增多和伴有預(yù)后不良染色體核型者。低?；颊甙閲?yán)重輸血依賴，應(yīng)在臟器功能受損前及早移植。五、去甲基化藥物21MDS的預(yù)后評(píng)判FAB診斷分型標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)中的MDS-RA、RAS患者預(yù)后較好，中位生存期超過30個(gè)月以上；而該標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)中的MDS-RAEB、RAEB-t患者中位生存期不超過12個(gè)月。WHO診斷分型系統(tǒng)中的5q-綜合征患者預(yù)后較好。但單純依靠診斷分型判斷預(yù)后是不全面的。MDS的預(yù)后評(píng)判FAB診斷分型標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)中的MDS-RA、RA22MDS的IPSS-R預(yù)后評(píng)分011.51.52.53.55染色體VGGIntPVP骨髓原始細(xì)胞（%）＜5%5%～10%11%～30%血紅蛋白≥10/dl＜10/dl中性粒細(xì)胞＞0.8/μl≤0.8/μl血小板≥100＜100注：染色體核型：非常良好（verygood,VG）：del(11q),-Y；良好（good,G）：正常,del(20q),del(5q),del(12p)；中等（intermediate,Int）：+8,7q-,i(17q),+19,+21，及其他單獨(dú)或雙染色體改變，獨(dú)立克隆；差（Poor,P）：der(3)q21/q26,-7,包含7q-的雙染色體改變,復(fù)雜染色體改變（3個(gè)）；極差（verypoor,VP）：復(fù)雜染色體改變（3個(gè)以上）；預(yù)后分級(jí)：預(yù)后非常良好組（VG）:0～2分；良好組（G）:>2～3.5分；中危組（Int）:>3.5～5分；不良組（P）:>5～6分；極度不良組（VP）:>6分MDS的IPSS-R預(yù)后評(píng)分011.51.52.53.55染23謝謝！謝謝！24內(nèi)科學(xué)內(nèi)科學(xué)25骨髓增生異常綜合征吳德沛教授江蘇省血液研究所蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部止血與血栓重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

骨髓增生異常綜合征吳德沛教授26主要內(nèi)容定義發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷預(yù)后主要內(nèi)容定義27骨髓增生異常綜合征(MDS)定義是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細(xì)胞質(zhì)、量異常的異質(zhì)性疾病。骨髓增生異常綜合征(MDS)定義是一組起源于造血干細(xì)胞，以血28發(fā)病機(jī)制：可能與造血干細(xì)胞基因不穩(wěn)定、原癌基因突變、細(xì)胞周期異常等有關(guān)。繼發(fā)性或治療相關(guān)性MDS多發(fā)生應(yīng)用于烷化劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等之后，與個(gè)體敏感性、化療強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，與放療和原發(fā)病的相關(guān)性較小。從而導(dǎo)致：外周血細(xì)胞水平異常低下血細(xì)胞功能和形態(tài)異常惡性克隆中可能存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常惡性克隆細(xì)胞逐漸取代正常造血發(fā)病機(jī)制：可能與造血干細(xì)胞基因不穩(wěn)定、原癌基因突變、細(xì)胞周29臨床表現(xiàn)：

絕大多數(shù)MDS患者有貧血，約50～60%有中性粒細(xì)胞減少，40～60%有血小板減少，易感染和出血。CMML常有脾大。臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)MDS患者有貧血，30實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查31一、血象：

多數(shù)為全血細(xì)胞減少，1/3為兩系減少，少數(shù)為一系減少；病態(tài)造血。一、血象：多數(shù)為全血細(xì)胞減少，1/3為兩系減少，少數(shù)為一系32二、骨髓象：

多增生活躍以上，約10%增生減低?？梢姴B(tài)造血及ALIP。二、骨髓象：多增生活躍以上，約10%增生減低?？梢姴B(tài)造血33MDS的常見病態(tài)造血

紅系粒系巨核系細(xì)胞核核出芽核間橋核碎裂多核核多分葉巨幼樣變細(xì)胞質(zhì)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞空泡

PAS染色陽性核分葉減少（假Pelger-Hu?t；pelgeriod）不規(guī)則核分葉增多胞體小或異常增大顆粒減少或無顆粒假Chediak-Higashi顆粒

Auer小體

小巨核細(xì)胞核少分葉多核（正常巨核細(xì)胞為單核分葉）MDS的常見病態(tài)造血

紅系粒系巨核系細(xì)胞核核分葉減少34三、

造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：多數(shù)MDS的造血集落形成單位減少或不生長。粒－單核細(xì)胞集落形成單位（CFU-GM）減少，集簇增加。三、造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：多數(shù)MDS的造血集落形成單位減少35四、細(xì)胞遺傳學(xué)：約半數(shù)MDS有染色體異常，常見的有：－5、5q－、－7、＋8、20q－及復(fù)雜型染色體異常等。四、細(xì)胞遺傳學(xué)：約半數(shù)MDS有染色體異常，常見的有：－5、36診斷與鑒別診斷：

憑病態(tài)造血，一系、兩系或全血細(xì)胞減少，及上述實(shí)驗(yàn)室檢查異常，MDS的診斷不難確立；目前MDS并沒有一個(gè)特異的診斷指標(biāo)，因此，同時(shí)必須排除其他血細(xì)胞減少性疾病：

再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、巨幼細(xì)胞性貧血及自身抗體介導(dǎo)的血細(xì)胞減少等。CMML還要和慢性粒細(xì)胞性白血病鑒別。診斷與鑒別診斷：憑病態(tài)造血，一系、兩系或全血細(xì)胞減少，及上37MDS的診斷流程病史三系血細(xì)胞減少相應(yīng)癥狀；化療/放射線、化學(xué)毒物接觸史；MDS/AML家族史及其他病史體檢貧血、出血、感染體征，部分脾臟腫大外周血計(jì)數(shù)大紅細(xì)胞、血細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、單核細(xì)胞增多外周血涂片血清鐵蛋白、VitB12、葉酸、Epo水平盡量在輸血前查骨髓檢查形態(tài)、鐵染色、有核紅細(xì)胞PAS、髓細(xì)胞POX檢查骨髓活檢組織病理及免疫病理骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢查MDS免疫表型

骨髓染色體分析基因檢測基因檢測懷疑MDS/MPN者查JAK2突變、PDGFRα/β基因重排等排除反應(yīng)性病態(tài)造血酒精中毒、HIV感染、巨幼貧、PNH、LGL，溶血，自身免疫性病，甲狀腺疾病，腫瘤，藥物、化療、生長因子等

MDS的診斷流程病史三系血細(xì)胞減少相應(yīng)癥狀；化療/放射線、化38MDS的FAB分型類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%RAS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占全骨髓有核細(xì)胞的15%以上RAEB原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%-20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞>20%而<30%；或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞<5%,單核細(xì)胞絕對(duì)值>1*109/L原始細(xì)胞5%-20%MDS的FAB分型類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<39MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RCUD1系或兩系減少原始細(xì)胞<1%1系病態(tài)造血，達(dá)10%以上原始細(xì)胞<5%環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞<紅系細(xì)胞15%

RA血紅蛋白（Hb）<100g/LRN中性粒細(xì)胞（ANC）<1.8×109/LRT血小板（PLT）<100×109/LRARS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞>紅系細(xì)胞15%RCMD血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<1%無Auer小體單核細(xì)胞絕對(duì)值<1×109/L2～3系發(fā)育異常，達(dá)10%以上原始細(xì)胞<5%無Auer小體環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞±15%MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RCUD140MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RAEB-1血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<5%無Auer小體單核細(xì)胞<1×109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞5-9%無Auer小體

RAEB2血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5-19%有或無Auer小體單核細(xì)胞<1×109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞10-19%有或無Auer小體MDS-U血細(xì)胞減少原始細(xì)胞≤1%各系病態(tài)造血細(xì)胞<10%，伴細(xì)胞遺傳學(xué)異?？蓴M診MDS原始細(xì)胞<5%單純5q-貧血血小板正常或升高原始細(xì)胞無或少見（<1%）分葉減少的巨核細(xì)胞正?；蛟龆嘣技?xì)胞<5%細(xì)胞遺傳學(xué)異常僅見5q-無Auer小體MDS的WHO分型(2019)WHO類型外周血骨髓RAEB-41MDS的WHO分型（2019）RCUD：可以有2系血細(xì)胞減少，3系減少歸為MDS-U若骨髓原始細(xì)胞<5%但外周血原始細(xì)胞2%~4%,診斷為RAEB-1.若骨髓原始細(xì)胞<5%外周血原始細(xì)胞1%,應(yīng)診斷為MDS-U.有Auer小體，而外周血原始細(xì)胞<5%，骨髓原始細(xì)胞<10%診斷為RAEB-2.MDS的WHO分型（2019）RCUD：可以有2系血細(xì)胞減42MDS的治療

就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療必須做到個(gè)體化。目前，就MDS患者治療決策的制定而言，根據(jù)患者的預(yù)后評(píng)分，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況等進(jìn)行綜合評(píng)定已成為大家的共識(shí)。MDS的治療就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的43治療：一、支持治療對(duì)于嚴(yán)重貧血和有出血癥狀者可輸注紅細(xì)胞和血小板。粒細(xì)胞減少和缺乏者應(yīng)注意防治感染。長期輸血致鐵超負(fù)荷者應(yīng)使用除鐵治療。二、促造血治療可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睪丸酮等，和造血生長因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（Epo）等，能使部分患者改善造血功能。三、誘導(dǎo)分化治療可使用全反式維甲酸和1,25-(OH)2-D3，少部分患者會(huì)出現(xiàn)血象的改善。也有以造血生長因子（如G-CSF聯(lián)合Epo）作為誘導(dǎo)分化劑使用。四、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

沙利度胺及其衍生物對(duì)5q-綜合征有較好療效。免疫抑制劑可用于低危組MDS。治療：一、支持治療44五、去甲基化藥物5-氮雜-2’-脫氧胞苷能逆轉(zhuǎn)MDS抑癌基因啟動(dòng)子DNA甲基化，改變基因表達(dá)。5-氮雜胞苷能減少患者的輸血量，提高生活質(zhì)量，延遲向AML轉(zhuǎn)化。六、聯(lián)合化療對(duì)于臟器功能良好的MDS患者可考慮使用聯(lián)合化療，如蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷，