貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件

貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌16、人民應(yīng)該為法律而戰(zhàn)斗，就像為了城墻而戰(zhàn)斗一樣。——赫拉克利特17、人類對(duì)于不公正的行為加以指責(zé)，并非因?yàn)樗麄冊(cè)敢庾龀鲞@種行為，而是惟恐自己會(huì)成為這種行為的犧牲者?！乩瓐D18、制定法律法令，就是為了不讓強(qiáng)者做什么事都橫行霸道?！獖W維德19、法律是社會(huì)的習(xí)慣和思想的結(jié)晶。——托·伍·威爾遜20、人們嘴上掛著的法律，其真實(shí)含義是財(cái)富?！獝郢I(xiàn)生貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌16、人民應(yīng)該為法律而戰(zhàn)斗，就像為了城墻而戰(zhàn)斗一樣?！绽死?7、人類對(duì)于不公正的行為加以指責(zé)，并非因?yàn)樗麄冊(cè)敢庾龀鲞@種行為，而是惟恐自己會(huì)成為這種行為的犧牲者?！乩瓐D18、制定法律法令，就是為了不讓強(qiáng)者做什么事都橫行霸道。——奧維德19、法律是社會(huì)的習(xí)慣和思想的結(jié)晶?！小の椤ね栠d20、人們嘴上掛著的法律，其真實(shí)含義是財(cái)富。——愛獻(xiàn)生貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌16、人民應(yīng)該為法律而戰(zhàn)1貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件2貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件3貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件4貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件52019年和2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)分別報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ECOG4599研究和AVAIL研究)結(jié)果,這些研究結(jié)果顯示,貝伐單抗與多種化療方案聯(lián)合可產(chǎn)生顯著療效,對(duì)肺癌一線治療具有重要意義。

貝伐單抗聯(lián)合化療2019年和2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(AS6晚期NSCLC一線化療+靶向：貝伐單抗研究治療NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG4599紫杉醇+卡鉑444154.510.3紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗(15MG/KG)434356.212.3P<0.001P<0.001P=0.003AVAiL順鉑+吉西他濱347206.213.1順鉑+吉西他濱+貝伐單抗(7.5mg/kg)345346.8(p=0.0003)13.6(p=0.42)順鉑+吉西他濱+貝伐單抗(15mg/kg)351306.6(p=0.0456)13.4(p=0.761)PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487

2019年FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于不可切除、局晚及轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者患者標(biāo)準(zhǔn)：無腦轉(zhuǎn)移、非鱗癌、無咯血史對(duì)于非鱗癌，PS0-1，EGFR陰性或未知的NSCLC患者，貝伐單抗聯(lián)合化療是治療選擇之一晚期NSCLC一線化療+靶向：貝伐單抗研究治療NOR7ECOG4599研究是一項(xiàng)大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究,研究納入878名ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者(鱗癌、腦轉(zhuǎn)移及有出血病史者不能入組),隨機(jī)分組分別接受化療或貝伐單抗聯(lián)合化療治療。

ECOG4599研究

ECOG4599研究是一項(xiàng)大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照8晚期NSCLC一線化療+靶向：ECOG4599研究Chemothrapy－naivestageIIIB/IVnon-squamousNSCLC(n=878)PC6(n=444)Avastin(15mg/kg)every3weeks+PC6(n=434)PD*PDAvastinevery

3weeksuntilprogression主要研究終點(diǎn)：OSSandlerA,etal.NEnglJMed2019;355:2542–50P=紫杉醇，200mg/m2C=卡鉑，AUC=6PC方案為q.3.w，最多不超過6周期進(jìn)展后無交叉使用貝伐單抗晚期NSCLC一線化療+靶向：ECOG4599研究Chem9ECOG4599:PFS&OSSandlerA,etal.NEnglJMed.2019;355:2542-2550.SandlerA,etal.ASCO2019.Abstract4.Response:15%carboplatin/paclitaxelvs35%forchemo+bevacizumab061218243036020406080100MosP=.003;HR:0.79MedianOS:12.3vs10.3mos1-yrOS:51%vs44%2-yrOS:23%vs15%PatientsSurviving(%)OSPatientsWithPFS(%)P<.001;HR:0.66MedianPFS:6.2vs4.5mos6-moPFS:55%vs33%1-yrPFS:15%vs6%PFSCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxel+

bevacizumabCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxel+

bevacizumab061218243036020406080100MosECOG4599:PFS&OSSandlerA10ECOG4599研究顯示,貝伐單抗聯(lián)合化療組的整體耐受性良好。但與化療組相比,>3級(jí)的肺、胃腸道、中樞、鼻出血在貝伐單抗聯(lián)合化療組發(fā)生率較高(4.4%對(duì)0.7%,P<0.001);治療前肺內(nèi)病灶空洞形成和近期咯血是貝伐單抗治療后潛在出血的危險(xiǎn)因素。

除此之外,貝伐單抗聯(lián)合化療組在以下幾方面不良事件發(fā)生率略高于對(duì)照組:4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(25.5%對(duì)16.8%)、4級(jí)血小板減少(1.6%對(duì)0.2%)、≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(5.2%對(duì)2.0%)、≥3級(jí)的低鈉血癥(3.5%對(duì)1.1%)、≥3級(jí)高血壓(7.0%對(duì)0.7%)、≥3級(jí)蛋白尿(3.1%對(duì)0)、≥3級(jí)的頭痛(3.0%對(duì)0.5%)、≥3級(jí)皮疹(2.3%對(duì)0.5%)。亞組分析表明,毒性反應(yīng)和治療相關(guān)死亡在>70歲的老年患者更易發(fā)生不良反應(yīng)

ECOG4599研究顯示,貝伐單抗聯(lián)合化療組11基于2019年ASCO會(huì)議報(bào)道的ECOG4599研究結(jié)果,貝伐單抗被美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南列為NSCLC的規(guī)范治療用藥,推薦符合貝伐單抗治療者可聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療,其符合標(biāo)準(zhǔn)包括無腦轉(zhuǎn)移、非鱗癌、既往無咯血史、目前未合并抗凝治療。2019年10月,美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合PC方案一線治療晚期非鱗NSCLC。

研究意義基于2019年ASCO會(huì)議報(bào)道的ECOG4512AVAIL研究為ECOG4599的補(bǔ)充性研究,入組標(biāo)準(zhǔn)與ECOG4599研究類似。AVAIL研究評(píng)價(jià)了不同劑量貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑(GP)方案治療ⅢB/Ⅳ期初治或復(fù)發(fā)的非鱗狀上皮細(xì)胞NSCLC患者的效果。

AVAIL研究

AVAIL研究為ECOG4599的補(bǔ)充性研究13晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：AVAiL研究入組患者:既往未治IIIB/IV期或復(fù)發(fā)非鱗型NSCLC非鱗癌≥18歲PS0-1足夠內(nèi)臟功能N=1043貝伐單抗15mg/kg+GPN=351安慰劑+GPN=347貝伐單抗7.5mg/kg+GPN=345

G=吉西他濱，1250mg/m2D1,D8P=順鉑，80mg/m2D1GP方案為q.3.w，最多不超過6周期ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.

MartinReck,etal.AnnOncol.2019;21(9):1804–1809

R晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：AVAiL研究入組患者:貝14AVAiL研究：PFSEndpointCisplatin/Gemcitabine+PlaceboCisplatin/Gemcitabine+Bevacizumab7.5mg/kgCisplatin/Gemcitabine+Bevacizumab15mg/kgPFS,HR(95%CI)NA0.75(0.64-0.87);P=.00030.85(0.73-1.00);P=.0456MedianPFS,mos6.26.86.6Responserate,%2034(P<.0001)30(P<.0017)MedOS,mos13.113.613.4Manegold.C,etal.ASCO2019.AbstractLBA7514.PFS1.0PossibilityofPFS0.80.60.40.2Mos0612183915GP+bevacizumab

15mg/kgGP+placeboPFS0GP+bevacizumab

7.5mg/kgGP+placebo1.0PossibilityofPFS0.80.60.40.2Mos06121839150AVAiL研究：PFSEndpointCisplatin/G15AVAiL研究：OSReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.

MartinReck,etal.AnnOncol.2019;21(9):1804–1809

1.00.80.60.40.20061218243036時(shí)間(月)生存概率安慰劑+GP貝伐單抗7.5mg/kg+GP貝伐單抗15mg/kg+GP安慰劑+GP貝伐單抗7.5mg/kg+GP貝伐單抗15mg/kg+GPmOS(月)13.113.613.4P值0.4200.761非鱗癌中，貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑一線治療NSCLC顯著提高了PFS和ORR，但PFS獲益并未轉(zhuǎn)化為OSAVAiL研究：OSReckM,etal.JCli16AVAIL研究同樣顯示,聯(lián)合貝伐單抗治療組的整體耐受性良好,安慰劑組、低劑量貝伐單抗組、高劑量貝伐單抗組的3~5級(jí)不良事件發(fā)生率分別為75%、76%、81%;不良事件導(dǎo)致死亡發(fā)生率分別為4%、4%、5%。

咯血發(fā)生率在聯(lián)合貝伐單抗組和安慰劑組之間無差異,安慰劑組、低劑量貝伐單抗組、高劑量貝伐單抗組患者的肺出血發(fā)生率分別為4.9%、7%、9.7%。但≥3級(jí)的肺出血、高血壓和蛋白尿在聯(lián)合貝伐單抗治療組發(fā)生率較高,≥3級(jí)肺出血發(fā)生率分別為0.6%、1.5%、0.9%。

不良反應(yīng)

AVAIL研究同樣顯示,聯(lián)合貝伐單抗治療組17AVAIL研究是第二項(xiàng)顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可提高晚期NSCLC治療有效率和延長(zhǎng)PFS的Ⅲ期臨床研究。貝伐單抗兩種劑量(7.5mg/kg和15mg/kg)的療效相似,患者耐受性良好,嚴(yán)重咯血/肺出血發(fā)生率低?；谠撗芯拷Y(jié)果,2019年8月,歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合含鉑類方案一線治療晚期或復(fù)發(fā)的非鱗狀上皮細(xì)胞NSCLC。

在AVAIL研究中,已經(jīng)公布的研究結(jié)果顯示,貝伐單抗聯(lián)合GP方案未改善OS,主要研究者M(jìn)anegold教授將其歸因于大量患者接受了一線治療方案后的二線治療[化療、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、外科治療和其他干預(yù)措施],這些后續(xù)治療的潛在效應(yīng)可能干擾了對(duì)生存期的分析。

研究意義AVAIL研究是第二項(xiàng)顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可提18晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：SAiL研究LucioCrinòt,al.LancetOncol.2019Jul20.

晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)非

鱗癌的非小細(xì)胞肺癌(n=2212)化療*+貝伐單抗7.5mg/Kg或15mg/Kg每3周PD貝伐單抗維持治療主要終點(diǎn)：安全性*以鉑類為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案（作為中心的選擇，如果適合，此方案可能包含非鉑類或單藥化療）晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：SAiL研究LucioC19SAiL研究:TTPLucioCrinòt,al.LancetOncol.2019Jul20.貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為一線治療非鱗癌NSCLC的安全性可，臨床可耐受為晚期和復(fù)發(fā)非鱗癌NSCLC患者帶來一定的臨床獲益SAiL研究:TTPLucioCrinòt,al.La20ECOG4599研究和AVAIL研究的療效結(jié)果存在差異。AVAIL研究提示,低劑量貝伐單抗也是安全和有效的,甚至療效要略優(yōu)于高劑量。而在ECOG4599研究中,PFS的獲益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐單抗產(chǎn)生了明顯的生存益處。造成這種分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治療人群的不同和所使用的化療方案不同,與PC方案相比,GP方案與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能降低了貝伐單抗的附加效應(yīng)。

紫杉醇聯(lián)合卡鉑可能是與貝伐單抗聯(lián)合的更佳方案。

點(diǎn)評(píng)ECOG4599研究和AVAIL研究的療效21ECOG4599和AVAIL研究的維持治療方案使用了相同的治療策略,即貝伐單抗在化療結(jié)束后維持治療直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)明顯的治療相關(guān)毒副反應(yīng)。目前有臨床前研究證實(shí),在停止使用抗VEGF治療時(shí),腫瘤血管傾向于重新生長(zhǎng),重新生長(zhǎng)的腫瘤血管結(jié)構(gòu)與未經(jīng)抗腫瘤血管治療者相似,均有VEGFR表達(dá)和對(duì)VEGF的依賴。這些研究結(jié)果提供了貝伐單抗維持治療的理論依據(jù),并且能夠解釋為什么單用貝伐單抗就能夠延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間。目前,還不清楚貝伐單抗維持治療是否有額外的獲益,因此,對(duì)穩(wěn)定期和一線治療有效的患者,是否采用維持治療及維持治療的時(shí)間是將來臨床研究中應(yīng)該解決的關(guān)鍵問題。

尚待解決的問題

ECOG4599和AVAIL研究的維持治22盡管上述兩項(xiàng)臨床研究給初治的晚期NSCLC患者的治療帶來了新的曙光,目前貝伐單抗聯(lián)合鉑類藥物為主的化療方案尚不能作為一個(gè)治療的普遍標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)橹匾幕颊邅喗M被從這些研究中排除,包括組織學(xué)類型為鱗癌的患者,出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、有抗凝治療史的NSCLC患者。但在AVAIL試驗(yàn)中有9%的患者曾接受過抗凝治療,且并未發(fā)生嚴(yán)重的肺出血。由于這些入組限制條件,根據(jù)目前的指南,只有<50%的晚期NSCLC患者可接受貝伐單抗聯(lián)合化療的治療方案。

到目前為止,貝伐單抗治療NSCLC還有需要解決的問題,包括明確可預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)或臨床指標(biāo)、用藥的最佳劑量、化療結(jié)束后貝伐單抗維持治療時(shí)限、對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效、與其他分子靶向治療聯(lián)合的有效性及在輔助治療中的作用等,要回答上述問題需要開展更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

尚待解決的問題

盡管上述兩項(xiàng)臨床研究給初治的晚期NSCLC患者23以上研究表明,貝伐單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者PFS,治療總體安全性良好,是第一個(gè)可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存期至超過1年的一線治療藥物,可以說是晚期NSCLC治療領(lǐng)域的重大突破。

以上兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果提示,抗腫瘤新生血管與多種化療方案聯(lián)合的一線治療可能均有效,而且聯(lián)合低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量貝伐單抗均可提高療效,這兩項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)今后肺癌一線治療具有重要指導(dǎo)意義。

小結(jié)

以上研究表明,貝伐單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)晚期NSC24謝謝！謝謝！2541、學(xué)問是異常珍貴的東西，從任何源泉吸收都不可恥?！⒉贰と铡しɡ?/p>

42、只有在人群中間，才能認(rèn)識(shí)自己?！聡?/p>

43、重復(fù)別人所說的話，只需要教育；而要挑戰(zhàn)別人所說的話，則需要頭腦。——瑪麗·佩蒂博恩·普爾

44、卓越的人一大優(yōu)點(diǎn)是：在不利與艱難的遭遇里百折不饒?！惗喾?/p>

45、自己的飯量自己知道。——蘇聯(lián)41、學(xué)問是異常珍貴的東西，從任何源泉吸收都不可恥?！⒉?6貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌16、人民應(yīng)該為法律而戰(zhàn)斗，就像為了城墻而戰(zhàn)斗一樣。——赫拉克利特17、人類對(duì)于不公正的行為加以指責(zé)，并非因?yàn)樗麄冊(cè)敢庾龀鲞@種行為，而是惟恐自己會(huì)成為這種行為的犧牲者?！乩瓐D18、制定法律法令，就是為了不讓強(qiáng)者做什么事都橫行霸道?！獖W維德19、法律是社會(huì)的習(xí)慣和思想的結(jié)晶。——托·伍·威爾遜20、人們嘴上掛著的法律，其真實(shí)含義是財(cái)富。——愛獻(xiàn)生貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌16、人民應(yīng)該為法律而戰(zhàn)斗，就像為了城墻而戰(zhàn)斗一樣?！绽死?7、人類對(duì)于不公正的行為加以指責(zé)，并非因?yàn)樗麄冊(cè)敢庾龀鲞@種行為，而是惟恐自己會(huì)成為這種行為的犧牲者?！乩瓐D18、制定法律法令，就是為了不讓強(qiáng)者做什么事都橫行霸道?！獖W維德19、法律是社會(huì)的習(xí)慣和思想的結(jié)晶?！小の椤ね栠d20、人們嘴上掛著的法律，其真實(shí)含義是財(cái)富?！獝郢I(xiàn)生貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌16、人民應(yīng)該為法律而戰(zhàn)27貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件28貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件29貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件30貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌課件312019年和2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)分別報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ECOG4599研究和AVAIL研究)結(jié)果,這些研究結(jié)果顯示,貝伐單抗與多種化療方案聯(lián)合可產(chǎn)生顯著療效,對(duì)肺癌一線治療具有重要意義。

貝伐單抗聯(lián)合化療2019年和2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(AS32晚期NSCLC一線化療+靶向：貝伐單抗研究治療NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG4599紫杉醇+卡鉑444154.510.3紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗(15MG/KG)434356.212.3P<0.001P<0.001P=0.003AVAiL順鉑+吉西他濱347206.213.1順鉑+吉西他濱+貝伐單抗(7.5mg/kg)345346.8(p=0.0003)13.6(p=0.42)順鉑+吉西他濱+貝伐單抗(15mg/kg)351306.6(p=0.0456)13.4(p=0.761)PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487

2019年FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于不可切除、局晚及轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者患者標(biāo)準(zhǔn)：無腦轉(zhuǎn)移、非鱗癌、無咯血史對(duì)于非鱗癌，PS0-1，EGFR陰性或未知的NSCLC患者，貝伐單抗聯(lián)合化療是治療選擇之一晚期NSCLC一線化療+靶向：貝伐單抗研究治療NOR33ECOG4599研究是一項(xiàng)大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究,研究納入878名ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者(鱗癌、腦轉(zhuǎn)移及有出血病史者不能入組),隨機(jī)分組分別接受化療或貝伐單抗聯(lián)合化療治療。

ECOG4599研究

ECOG4599研究是一項(xiàng)大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照34晚期NSCLC一線化療+靶向：ECOG4599研究Chemothrapy－naivestageIIIB/IVnon-squamousNSCLC(n=878)PC6(n=444)Avastin(15mg/kg)every3weeks+PC6(n=434)PD*PDAvastinevery

3weeksuntilprogression主要研究終點(diǎn)：OSSandlerA,etal.NEnglJMed2019;355:2542–50P=紫杉醇，200mg/m2C=卡鉑，AUC=6PC方案為q.3.w，最多不超過6周期進(jìn)展后無交叉使用貝伐單抗晚期NSCLC一線化療+靶向：ECOG4599研究Chem35ECOG4599:PFS&OSSandlerA,etal.NEnglJMed.2019;355:2542-2550.SandlerA,etal.ASCO2019.Abstract4.Response:15%carboplatin/paclitaxelvs35%forchemo+bevacizumab061218243036020406080100MosP=.003;HR:0.79MedianOS:12.3vs10.3mos1-yrOS:51%vs44%2-yrOS:23%vs15%PatientsSurviving(%)OSPatientsWithPFS(%)P<.001;HR:0.66MedianPFS:6.2vs4.5mos6-moPFS:55%vs33%1-yrPFS:15%vs6%PFSCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxel+

bevacizumabCarboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxel+

bevacizumab061218243036020406080100MosECOG4599:PFS&OSSandlerA36ECOG4599研究顯示,貝伐單抗聯(lián)合化療組的整體耐受性良好。但與化療組相比,>3級(jí)的肺、胃腸道、中樞、鼻出血在貝伐單抗聯(lián)合化療組發(fā)生率較高(4.4%對(duì)0.7%,P<0.001);治療前肺內(nèi)病灶空洞形成和近期咯血是貝伐單抗治療后潛在出血的危險(xiǎn)因素。

除此之外,貝伐單抗聯(lián)合化療組在以下幾方面不良事件發(fā)生率略高于對(duì)照組:4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(25.5%對(duì)16.8%)、4級(jí)血小板減少(1.6%對(duì)0.2%)、≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(5.2%對(duì)2.0%)、≥3級(jí)的低鈉血癥(3.5%對(duì)1.1%)、≥3級(jí)高血壓(7.0%對(duì)0.7%)、≥3級(jí)蛋白尿(3.1%對(duì)0)、≥3級(jí)的頭痛(3.0%對(duì)0.5%)、≥3級(jí)皮疹(2.3%對(duì)0.5%)。亞組分析表明,毒性反應(yīng)和治療相關(guān)死亡在>70歲的老年患者更易發(fā)生不良反應(yīng)

ECOG4599研究顯示,貝伐單抗聯(lián)合化療組37基于2019年ASCO會(huì)議報(bào)道的ECOG4599研究結(jié)果,貝伐單抗被美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南列為NSCLC的規(guī)范治療用藥,推薦符合貝伐單抗治療者可聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療,其符合標(biāo)準(zhǔn)包括無腦轉(zhuǎn)移、非鱗癌、既往無咯血史、目前未合并抗凝治療。2019年10月,美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合PC方案一線治療晚期非鱗NSCLC。

研究意義基于2019年ASCO會(huì)議報(bào)道的ECOG4538AVAIL研究為ECOG4599的補(bǔ)充性研究,入組標(biāo)準(zhǔn)與ECOG4599研究類似。AVAIL研究評(píng)價(jià)了不同劑量貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑(GP)方案治療ⅢB/Ⅳ期初治或復(fù)發(fā)的非鱗狀上皮細(xì)胞NSCLC患者的效果。

AVAIL研究

AVAIL研究為ECOG4599的補(bǔ)充性研究39晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：AVAiL研究入組患者:既往未治IIIB/IV期或復(fù)發(fā)非鱗型NSCLC非鱗癌≥18歲PS0-1足夠內(nèi)臟功能N=1043貝伐單抗15mg/kg+GPN=351安慰劑+GPN=347貝伐單抗7.5mg/kg+GPN=345

G=吉西他濱，1250mg/m2D1,D8P=順鉑，80mg/m2D1GP方案為q.3.w，最多不超過6周期ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.

MartinReck,etal.AnnOncol.2019;21(9):1804–1809

R晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：AVAiL研究入組患者:貝40AVAiL研究：PFSEndpointCisplatin/Gemcitabine+PlaceboCisplatin/Gemcitabine+Bevacizumab7.5mg/kgCisplatin/Gemcitabine+Bevacizumab15mg/kgPFS,HR(95%CI)NA0.75(0.64-0.87);P=.00030.85(0.73-1.00);P=.0456MedianPFS,mos6.26.86.6Responserate,%2034(P<.0001)30(P<.0017)MedOS,mos13.113.613.4Manegold.C,etal.ASCO2019.AbstractLBA7514.PFS1.0PossibilityofPFS0.80.60.40.2Mos0612183915GP+bevacizumab

15mg/kgGP+placeboPFS0GP+bevacizumab

7.5mg/kgGP+placebo1.0PossibilityofPFS0.80.60.40.2Mos06121839150AVAiL研究：PFSEndpointCisplatin/G41AVAiL研究：OSReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.

MartinReck,etal.AnnOncol.2019;21(9):1804–1809

1.00.80.60.40.20061218243036時(shí)間(月)生存概率安慰劑+GP貝伐單抗7.5mg/kg+GP貝伐單抗15mg/kg+GP安慰劑+GP貝伐單抗7.5mg/kg+GP貝伐單抗15mg/kg+GPmOS(月)13.113.613.4P值0.4200.761非鱗癌中，貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑一線治療NSCLC顯著提高了PFS和ORR，但PFS獲益并未轉(zhuǎn)化為OSAVAiL研究：OSReckM,etal.JCli42AVAIL研究同樣顯示,聯(lián)合貝伐單抗治療組的整體耐受性良好,安慰劑組、低劑量貝伐單抗組、高劑量貝伐單抗組的3~5級(jí)不良事件發(fā)生率分別為75%、76%、81%;不良事件導(dǎo)致死亡發(fā)生率分別為4%、4%、5%。

咯血發(fā)生率在聯(lián)合貝伐單抗組和安慰劑組之間無差異,安慰劑組、低劑量貝伐單抗組、高劑量貝伐單抗組患者的肺出血發(fā)生率分別為4.9%、7%、9.7%。但≥3級(jí)的肺出血、高血壓和蛋白尿在聯(lián)合貝伐單抗治療組發(fā)生率較高,≥3級(jí)肺出血發(fā)生率分別為0.6%、1.5%、0.9%。

不良反應(yīng)

AVAIL研究同樣顯示,聯(lián)合貝伐單抗治療組43AVAIL研究是第二項(xiàng)顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可提高晚期NSCLC治療有效率和延長(zhǎng)PFS的Ⅲ期臨床研究。貝伐單抗兩種劑量(7.5mg/kg和15mg/kg)的療效相似,患者耐受性良好,嚴(yán)重咯血/肺出血發(fā)生率低?；谠撗芯拷Y(jié)果,2019年8月,歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合含鉑類方案一線治療晚期或復(fù)發(fā)的非鱗狀上皮細(xì)胞NSCLC。

在AVAIL研究中,已經(jīng)公布的研究結(jié)果顯示,貝伐單抗聯(lián)合GP方案未改善OS,主要研究者M(jìn)anegold教授將其歸因于大量患者接受了一線治療方案后的二線治療[化療、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、外科治療和其他干預(yù)措施],這些后續(xù)治療的潛在效應(yīng)可能干擾了對(duì)生存期的分析。

研究意義AVAIL研究是第二項(xiàng)顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可提44晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：SAiL研究LucioCrinòt,al.LancetOncol.2019Jul20.

晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)非

鱗癌的非小細(xì)胞肺癌(n=2212)化療*+貝伐單抗7.5mg/Kg或15mg/Kg每3周PD貝伐單抗維持治療主要終點(diǎn)：安全性*以鉑類為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案（作為中心的選擇，如果適合，此方案可能包含非鉑類或單藥化療）晚期NSCLC一線化療+貝伐單抗：SAiL研究LucioC45SAiL研究:TTPLucioCrinòt,al.LancetOncol.2019Jul20.貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為一線治療非鱗癌NSCLC的安全性可，臨床可耐受為晚期和復(fù)發(fā)非鱗癌NSCLC患者帶來一定的臨床獲益SAiL研究:TTPLucioCrinòt,al.La46ECOG4599研究和AVAIL研究的療效結(jié)果存在差異。AVAIL研究提示,低劑量貝伐單抗也是安全和有效的,甚至療效要略優(yōu)于高劑量。而在ECOG4599研究中,PFS