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白細(xì)胞介素-8的功能與研究進(jìn)展08細(xì)胞生物學(xué)
D200802021
白細(xì)胞介素-8的功能與研究進(jìn)展1
白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生與分子特性白細(xì)胞介素-8的基因結(jié)構(gòu)白細(xì)胞介素-8的生物學(xué)作用白細(xì)胞介素-8的受體及作用機(jī)理白細(xì)胞介素-8與疾病的關(guān)系及最新研究進(jìn)展白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)21.白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)史1986年Kownazki首先證實單核細(xì)胞可產(chǎn)生一種中性粒細(xì)胞趨化因子。1987年由Yashimma以脂多糖(LPS)、植物血凝聚素(PHA)刺激人單核細(xì)胞,培養(yǎng)上清液經(jīng)純化證實對中性粒細(xì)胞有趨化作用。此后,多個實驗室相繼發(fā)現(xiàn)有同樣活性的細(xì)胞因子,并根據(jù)這些因子的不同生物活性,給以不同的命名。1988年基因克隆成功,發(fā)現(xiàn)這些不同命名的細(xì)胞因子的分子特性完全一致,屬于趨化因子(CXC)亞族(α亞族)的成員。1988年,該因子在一次國際會議上被確定命名為白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8
,IL-8)/NAP-1
。1.白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)史1986年Kownazki首先32.白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生與分子特性2.1IL-8的產(chǎn)生IL-8的細(xì)胞來源較為廣泛,主要來源于人血液單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。另外還有:淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、人類多種腫瘤細(xì)胞等。細(xì)胞中IL-8的表達(dá)是誘導(dǎo)型的,需在IL-1、TNF-a、PHA和LPS等誘導(dǎo)劑作用下以上細(xì)胞才能合成并釋放一定形式的IL-8。2.白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生與分子特性2.1IL-8的產(chǎn)生4白細(xì)胞介素8的功能與研究進(jìn)展課件5Fig.7.
SummarydiagramillustratingamodelforthemechanismbywhichRef-1regulatesTNF-α-inducedIL-8inhumangastricepithelialcells.TNF-αactsviaitsreceptor,TNFR-1,onmitochondriatoinitiatecaspase-mediatedapoptosisthatgeneratesROS,and/oronIκBkinasetoactivateNF-κB.ROSthemselvescanalsoactivateNF-κB,andonceactivated,freeNF-κBtranslocatesintothenucleus.Similarly,eitherc-Jun/c-Junhomodimersorc-Jun/c-FosheterodimersareactivatedbyTNF-αorROSthroughpathwaysinvolvingmitogen-activatedproteinkinasesleadingtotheactivationofAP-1.BothROSandTNF-αincreasetheexpressionofRef-1ingastricepithelialcellsleadingtonucleartranslocationofRef-1.TheintranuclearpresenceofRef-1reductivelymodulatesAP-1andNF-κBactivation,andinthereducedform,thesetranscriptionfactorsactivatetranscriptionbybindingtoDNAbindingsitesupstreamofseveralredox-sensitivepro-inflammatorycytokinegenesincludingI8.
其中DNA結(jié)合位點(diǎn)上游的幾個氧化還原敏感的促炎性細(xì)胞因子基因就包括IL-8
。
Fig.7.
Summarydiagramillust62.2白細(xì)胞介素-8的分子特性IL-8是一種分子量很小的蛋白(M=8.359KDa)成熟的IL-8包括79aa、77aa、72aa、71aa、70aa和69aa六種形式,其中以72aa為主。這幾種形式區(qū)別在于N端,它們都是由99aa的前體經(jīng)過多次的N端切除而產(chǎn)生的。IL-8有3個反向平行β片層,彼此以袢環(huán)結(jié)構(gòu)相連,C端52~72個殘基肽段構(gòu)成一個長的螺旋結(jié)構(gòu)在實驗室條件下,IL-8為雙體,由兩個相同分子間的第一個β折疊片層的氫鍵相互作用形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。2.2白細(xì)胞介素-8的分子特性IL-8是一種分子量很小的蛋7COOHNH2HOOCNH2COOHNH2HOOCNH28白細(xì)胞介素8的功能與研究進(jìn)展課件93.白細(xì)胞介素-8的染色體定位和基因結(jié)構(gòu)編碼IL-8的基因定位于4號染色體的q12~q21部位,含有4個外顯子和3個內(nèi)含子,其5′末端序列與其他細(xì)胞因子基因無總體相似性,但含有幾個已知的核因子結(jié)合位點(diǎn),包括激活因子-1和肝細(xì)胞核因子-1和干擾素調(diào)節(jié)因子-1,與糖皮質(zhì)激素作用的位點(diǎn)也在5′末端?,F(xiàn)已證實,IL-1,TNF和PMA能誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)IL-8mRNA,而IL-4和糖皮質(zhì)激素對IL-8的表達(dá)有抑制作用。進(jìn)一步的研究表明,糖皮質(zhì)激素對IL-8基因轉(zhuǎn)錄的抑制是通過激素受體復(fù)合物與IL-8基因5′末端的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份(GRE)相互作用實現(xiàn)的。3.白細(xì)胞介素-8的染色體定位和基因結(jié)構(gòu)編碼IL-8的基因定10Bp=3159Bp=315911
圖為IL-8cDNA的核苷酸序列和由此推導(dǎo)出的IL-8的氨基酸序列白細(xì)胞介素8的功能與研究進(jìn)展課件124白細(xì)胞介素-8的生物學(xué)作用IL-8的主要生物學(xué)功能是在炎癥反應(yīng)中趨化中性粒細(xì)胞(Neutrophils,Neu)、T淋巴細(xì)胞以及嗜堿粒細(xì)胞(Basophils
)至病灶部位,并且它的趨化性對不同細(xì)胞有差異。中性粒細(xì)胞與IL-8接觸后發(fā)生形態(tài)變化,定向游走到反應(yīng)部位并釋放一系列活性產(chǎn)物。這些作用可導(dǎo)致機(jī)體局部的炎癥反應(yīng),達(dá)到殺菌和細(xì)胞損傷的目的。IL-8可以使中性粒細(xì)胞表達(dá)表面粘附分子,釋放貯存酶,引起呼吸爆發(fā),生成活性氧代謝物以至引起組織浸潤等一系列反應(yīng)。4白細(xì)胞介素-8的生物學(xué)作用IL-8的主要生物學(xué)功能是在炎134.1IL-8對中性粒細(xì)胞的作用IL-8對中性粒細(xì)胞有趨化、激活、脫顆粒等作用。趨化、激活:研究表明,動物及人皮內(nèi)注射IL-8,可導(dǎo)致持久的血漿滲出和大量Neu浸潤。由于IL-8能耐受血清和滲出液中肽酶的降解,因而能在局部累積,發(fā)揮比經(jīng)典趨化肽C5a和甲酰甲硫氨酰三肽(FMLP)更持久的效應(yīng),且無交叉反應(yīng)。脫顆粒:IL-8能呈劑量依賴性地使中性粒細(xì)胞脫顆粒,脫顆粒后的細(xì)胞上清中乳酸脫氫酶(LDH)活性極低,表明粒細(xì)胞受損極微。從而使顆粒中的酶到達(dá)胞外殺傷病原體。4.1IL-8對中性粒細(xì)胞的作用IL-8對中性粒細(xì)胞有趨144.2
IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞的作用IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞有趨化活性并使之釋放組織胺:
IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞有一定的趨化作用,除此之外,它尚能呈劑量依賴性地直接使嗜堿性粒細(xì)胞釋放組織胺。C5a、FMLP雖也有此作用,但它何同時對單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞也有趨化活性。而IL8對單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞無作用,但在比誘導(dǎo)濃度低100倍時卻能抑制堿性粒細(xì)胞釋放組胺。
此活性表明:IL-8可參與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生,且趨化強(qiáng)度弱于中性粒細(xì)胞。4.2IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞的作用IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞有154.3IL-8對T淋巴細(xì)胞的作用給大鼠淋巴結(jié)引流區(qū)域皮下注射IL-8后3分鐘,淋巴細(xì)胞即開始向引流淋巴結(jié)遷移增多,30分鐘時可增多3倍,6~8小時仍為正常水平的2倍;給大鼠耳部皮下注射IL-8后,也見到淋巴細(xì)胞在局部呈劑量依賴性增多。實驗表明:IL-8可使T淋巴細(xì)胞最大游走率提高7.4倍,但不能促進(jìn)T細(xì)胞增殖,IL-8對動員T淋巴細(xì)胞參與免疫反直有一定的促進(jìn)作用,且T淋巴細(xì)胞對IL-8的敏感性比Neu高2~10倍。4.3IL-8對T淋巴細(xì)胞的作用給大鼠淋巴結(jié)引流區(qū)域皮下165白細(xì)胞介素-8的受體及作用機(jī)理5.1IL-8受體IL-8是通過細(xì)胞膜表面的特異性受體起作用的。IL-8受體有兩種類型:IL-8RA型(或IL-8RⅠ)和IL-8RB型(或IL-8RⅡ),分子量分別為67kD和59kD,兩種受體在氨基酸水平上有77%同源性,不同的氨基酸位于受體的N端,最近命名為CD128,這兩種受體都有7個穿膜區(qū),屬于G蛋白偶聯(lián)超家族。另外,1989年,Samanta等測得每個Neu上有20,000個受體,而每個T淋巴細(xì)胞上有300個受體。
5白細(xì)胞介素-8的受體及作用機(jī)理5.1IL-8受體17IL-8受體結(jié)構(gòu)示意圖IL-8受體
185.2IL-8及其受體作用機(jī)理實驗表明,IL-8與受體結(jié)合后,引起的反應(yīng)主要是通過細(xì)胞膜上G蛋白偶聯(lián)的磷脂酰肌醇途徑產(chǎn)生的。G蛋白分解產(chǎn)生的Gβγ激活磷脂酶C-β2(PLC-β2),PLC催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)分解產(chǎn)生二?;视?DAG)和三磷酸肌醇(IP3),DAG可以激活蛋白激酶C(PKC),PKC再磷酸化細(xì)胞內(nèi)的酶和蛋白質(zhì),從而發(fā)揮效應(yīng)。IP3使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高,而Ca2+在細(xì)胞運(yùn)動,基因表達(dá)的調(diào)控方面有重要作用。5.2IL-8及其受體作用機(jī)理實驗表明,IL-8與受體結(jié)合19IL-8還可以刺激磷脂酰肌醇4-磷酸激(PIPkinase)活性。該酶催化以下反應(yīng),PIP+ATP=PIP2。該反應(yīng)可能有以下兩方面的作用:①使細(xì)胞表面的PIP2
得到補(bǔ)充;②PIP2可以結(jié)合到肌動蛋白結(jié)合蛋白前纖維蛋白(profilin)上,使得肌動蛋白絲能夠形成、生長,微絲結(jié)構(gòu)得以穩(wěn)定,對于細(xì)胞在趨化過程中的形變和運(yùn)動是很重要的。IL-8還可以刺激磷脂酰肌醇4-磷酸激(PIPkinase20PIP2βPIP2β21趨化因子IL-8引起細(xì)胞形態(tài)的改變趨化因子IL-8引起細(xì)胞形態(tài)的改變22Cytokines(IL-8)possessingchemotaxiscytokine(IL-8)InterleukinCytokines(IL-8)possessingche23中性粒細(xì)胞的滲出過程
毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞侵入細(xì)菌附壁粘著游出ECEC中性粒細(xì)胞的滲出24
IL-1
IL-6
IL-12
TNF-a
IL-8細(xì)胞因子
吞噬并殺傷病原微生物IL-8的作用流程示意圖分泌進(jìn)入血液中性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位引發(fā)炎癥反應(yīng),加速對病原菌的殺滅速度IL-1IL-6IL-12TNF-aIL256白細(xì)胞介素-8與疾病的關(guān)系及最新進(jìn)展
IL-8與多種炎癥及趨化作用有關(guān),參與多種疾病的發(fā)生過程,成為最近年的研究熱點(diǎn),主要在以下幾個方面:
6.1.IL-8與各種急慢性炎癥性疾病的關(guān)系如:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、免疫性血管炎、牙周炎、腎小球腎炎、腸道炎癥等都與IL-8有關(guān),現(xiàn)已證明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)積液中及銀屑病痛灶中IL-8水平升高,IL-8可能參與這些疾病的發(fā)生,可以根據(jù)病情研制IL-8受體或其受體后傳導(dǎo)途徑阻斷劑以及抑制IL-8產(chǎn)生的藥物,對于治療此類疾病將大有益處。6白細(xì)胞介素-8與疾病的關(guān)系及最新進(jìn)展IL-8與多種炎癥266.2IL-8與心腦血管疾病的關(guān)系腦梗死:
大多數(shù)缺血猝死患者血液中單核細(xì)胞(MNC)的IL-8mRNA表達(dá)明顯增加,且不受癥狀發(fā)作與檢測時間間隔長短的影響,研究表明,IL-8可促發(fā)腦實質(zhì)的白細(xì)胞浸潤,隨后浸潤的白細(xì)胞蛋白酶激活、自由基形成,繼而引起脂質(zhì)過氧化和神經(jīng)元損傷,且抗IL-8抗體能顯著減少腦梗死體積和腦水腫程度,減輕患者痛苦。病毒性腦炎:2006年,張海鴻等測定40例病毒性腦炎患兒和20例同齡健康兒童及非感染性疾病患兒的血清和腦脊液(CSF)IL-8水平。結(jié)果病毒性腦炎患兒血清及CSF中IL-8水平均明顯高于對照組(P<0,001),表明IL-8參與了病毒性腦炎的過程,但具體機(jī)理未明。6.2IL-8與心腦血管疾病的關(guān)系27
6.3IL-8與腫瘤發(fā)生的關(guān)系研究表明,IL-8在正常情況下表達(dá)是誘導(dǎo)型的,但在許多癌細(xì)胞系中,IL-8卻組成型表達(dá)。IL-8被證實有誘導(dǎo)血管生成和黑素瘤細(xì)胞運(yùn)動的能力。由于血管生成、運(yùn)動和細(xì)胞增殖是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要步驟,所以IL-8的表達(dá)與黑素瘤的轉(zhuǎn)移潛能直接相關(guān)。MarioLuca等認(rèn)為:雖然不能排除IL-8可能通過特異性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞致其增殖及IL-8作為自分泌生長因子的可能性.但I(xiàn)L-8通過誘導(dǎo)Ⅳ型膠原酶產(chǎn)生是引起血管生成和黑素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加的主要原因。6.3IL-8與腫瘤發(fā)生的關(guān)系28參考文獻(xiàn)牙周炎患者外周血及牙齦組織中白細(xì)胞介素8表達(dá)的臨床實驗研究;苗強(qiáng)。趙虹卜,郎志剛,侯翠珠.中國實驗診斷學(xué)2OO6年8月.中性粒細(xì)胞與白細(xì)胞介素-8在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化中的作用;韓文銘,何麗娜,黃燕,班俊,敏湯潔;臨床內(nèi)科雜志2002年3月第l9卷第2期.潰瘍性結(jié)腸炎患者白細(xì)胞介素一8活性研究,郭海建,劉新民,劉俊,熊鷹,王建平,胡銀清.山西醫(yī)藥雜志2005年11月第34卷第11期.白細(xì)胞介素8的研究進(jìn)展.龐林華,胡友梅.生理科學(xué)進(jìn)展2004年第2卷第1期.白胞介素-8研究概況.童新.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊1997年第抖卷第8期.白細(xì)胞介素8的研究進(jìn)展.曾雪濤,葉天星.上海免疫學(xué)雜志,1990年第10卷第4期.人白細(xì)胞介素-8研究進(jìn)展.蘇琴.國外醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)分冊2005年第17卷第1期.白細(xì)胞介素8在腫瘤進(jìn)展中的作用.崔麗煥.國際免疫學(xué)雜志2006年7月第29卷第4期.白細(xì)胞介素8的產(chǎn)生及其分子生物學(xué)概況.陳非,嚴(yán)俊.白介素-8與臨床相關(guān)疾病研究進(jìn)展.徐龍憲.中國綜合臨床2000年lO月第16卷第10期.白細(xì)胞介素-8的表達(dá)與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系.姚陳,王深明,謝丹,吳惠茜,陳冬瑛,林穎中華外科雜志2006年7月第44卷第13期參考文獻(xiàn)牙周炎患者外周血及牙齦組織中白細(xì)胞介素8表達(dá)的臨床實29謝謝謝謝30白細(xì)胞介素-8的功能與研究進(jìn)展08細(xì)胞生物學(xué)
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白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生與分子特性白細(xì)胞介素-8的基因結(jié)構(gòu)白細(xì)胞介素-8的生物學(xué)作用白細(xì)胞介素-8的受體及作用機(jī)理白細(xì)胞介素-8與疾病的關(guān)系及最新研究進(jìn)展白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)321.白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)史1986年Kownazki首先證實單核細(xì)胞可產(chǎn)生一種中性粒細(xì)胞趨化因子。1987年由Yashimma以脂多糖(LPS)、植物血凝聚素(PHA)刺激人單核細(xì)胞,培養(yǎng)上清液經(jīng)純化證實對中性粒細(xì)胞有趨化作用。此后,多個實驗室相繼發(fā)現(xiàn)有同樣活性的細(xì)胞因子,并根據(jù)這些因子的不同生物活性,給以不同的命名。1988年基因克隆成功,發(fā)現(xiàn)這些不同命名的細(xì)胞因子的分子特性完全一致,屬于趨化因子(CXC)亞族(α亞族)的成員。1988年,該因子在一次國際會議上被確定命名為白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8
,IL-8)/NAP-1
。1.白細(xì)胞介素-8的發(fā)現(xiàn)史1986年Kownazki首先332.白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生與分子特性2.1IL-8的產(chǎn)生IL-8的細(xì)胞來源較為廣泛,主要來源于人血液單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。另外還有:淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、人類多種腫瘤細(xì)胞等。細(xì)胞中IL-8的表達(dá)是誘導(dǎo)型的,需在IL-1、TNF-a、PHA和LPS等誘導(dǎo)劑作用下以上細(xì)胞才能合成并釋放一定形式的IL-8。2.白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生與分子特性2.1IL-8的產(chǎn)生34白細(xì)胞介素8的功能與研究進(jìn)展課件35Fig.7.
SummarydiagramillustratingamodelforthemechanismbywhichRef-1regulatesTNF-α-inducedIL-8inhumangastricepithelialcells.TNF-αactsviaitsreceptor,TNFR-1,onmitochondriatoinitiatecaspase-mediatedapoptosisthatgeneratesROS,and/oronIκBkinasetoactivateNF-κB.ROSthemselvescanalsoactivateNF-κB,andonceactivated,freeNF-κBtranslocatesintothenucleus.Similarly,eitherc-Jun/c-Junhomodimersorc-Jun/c-FosheterodimersareactivatedbyTNF-αorROSthroughpathwaysinvolvingmitogen-activatedproteinkinasesleadingtotheactivationofAP-1.BothROSandTNF-αincreasetheexpressionofRef-1ingastricepithelialcellsleadingtonucleartranslocationofRef-1.TheintranuclearpresenceofRef-1reductivelymodulatesAP-1andNF-κBactivation,andinthereducedform,thesetranscriptionfactorsactivatetranscriptionbybindingtoDNAbindingsitesupstreamofseveralredox-sensitivepro-inflammatorycytokinegenesincludingI8.
其中DNA結(jié)合位點(diǎn)上游的幾個氧化還原敏感的促炎性細(xì)胞因子基因就包括IL-8
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Fig.7.
Summarydiagramillust362.2白細(xì)胞介素-8的分子特性IL-8是一種分子量很小的蛋白(M=8.359KDa)成熟的IL-8包括79aa、77aa、72aa、71aa、70aa和69aa六種形式,其中以72aa為主。這幾種形式區(qū)別在于N端,它們都是由99aa的前體經(jīng)過多次的N端切除而產(chǎn)生的。IL-8有3個反向平行β片層,彼此以袢環(huán)結(jié)構(gòu)相連,C端52~72個殘基肽段構(gòu)成一個長的螺旋結(jié)構(gòu)在實驗室條件下,IL-8為雙體,由兩個相同分子間的第一個β折疊片層的氫鍵相互作用形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。2.2白細(xì)胞介素-8的分子特性IL-8是一種分子量很小的蛋37COOHNH2HOOCNH2COOHNH2HOOCNH238白細(xì)胞介素8的功能與研究進(jìn)展課件393.白細(xì)胞介素-8的染色體定位和基因結(jié)構(gòu)編碼IL-8的基因定位于4號染色體的q12~q21部位,含有4個外顯子和3個內(nèi)含子,其5′末端序列與其他細(xì)胞因子基因無總體相似性,但含有幾個已知的核因子結(jié)合位點(diǎn),包括激活因子-1和肝細(xì)胞核因子-1和干擾素調(diào)節(jié)因子-1,與糖皮質(zhì)激素作用的位點(diǎn)也在5′末端?,F(xiàn)已證實,IL-1,TNF和PMA能誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)IL-8mRNA,而IL-4和糖皮質(zhì)激素對IL-8的表達(dá)有抑制作用。進(jìn)一步的研究表明,糖皮質(zhì)激素對IL-8基因轉(zhuǎn)錄的抑制是通過激素受體復(fù)合物與IL-8基因5′末端的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份(GRE)相互作用實現(xiàn)的。3.白細(xì)胞介素-8的染色體定位和基因結(jié)構(gòu)編碼IL-8的基因定40Bp=3159Bp=315941
圖為IL-8cDNA的核苷酸序列和由此推導(dǎo)出的IL-8的氨基酸序列白細(xì)胞介素8的功能與研究進(jìn)展課件424白細(xì)胞介素-8的生物學(xué)作用IL-8的主要生物學(xué)功能是在炎癥反應(yīng)中趨化中性粒細(xì)胞(Neutrophils,Neu)、T淋巴細(xì)胞以及嗜堿粒細(xì)胞(Basophils
)至病灶部位,并且它的趨化性對不同細(xì)胞有差異。中性粒細(xì)胞與IL-8接觸后發(fā)生形態(tài)變化,定向游走到反應(yīng)部位并釋放一系列活性產(chǎn)物。這些作用可導(dǎo)致機(jī)體局部的炎癥反應(yīng),達(dá)到殺菌和細(xì)胞損傷的目的。IL-8可以使中性粒細(xì)胞表達(dá)表面粘附分子,釋放貯存酶,引起呼吸爆發(fā),生成活性氧代謝物以至引起組織浸潤等一系列反應(yīng)。4白細(xì)胞介素-8的生物學(xué)作用IL-8的主要生物學(xué)功能是在炎434.1IL-8對中性粒細(xì)胞的作用IL-8對中性粒細(xì)胞有趨化、激活、脫顆粒等作用。趨化、激活:研究表明,動物及人皮內(nèi)注射IL-8,可導(dǎo)致持久的血漿滲出和大量Neu浸潤。由于IL-8能耐受血清和滲出液中肽酶的降解,因而能在局部累積,發(fā)揮比經(jīng)典趨化肽C5a和甲酰甲硫氨酰三肽(FMLP)更持久的效應(yīng),且無交叉反應(yīng)。脫顆粒:IL-8能呈劑量依賴性地使中性粒細(xì)胞脫顆粒,脫顆粒后的細(xì)胞上清中乳酸脫氫酶(LDH)活性極低,表明粒細(xì)胞受損極微。從而使顆粒中的酶到達(dá)胞外殺傷病原體。4.1IL-8對中性粒細(xì)胞的作用IL-8對中性粒細(xì)胞有趨444.2
IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞的作用IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞有趨化活性并使之釋放組織胺:
IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞有一定的趨化作用,除此之外,它尚能呈劑量依賴性地直接使嗜堿性粒細(xì)胞釋放組織胺。C5a、FMLP雖也有此作用,但它何同時對單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞也有趨化活性。而IL8對單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞無作用,但在比誘導(dǎo)濃度低100倍時卻能抑制堿性粒細(xì)胞釋放組胺。
此活性表明:IL-8可參與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生,且趨化強(qiáng)度弱于中性粒細(xì)胞。4.2IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞的作用IL-8對嗜堿性粒細(xì)胞有454.3IL-8對T淋巴細(xì)胞的作用給大鼠淋巴結(jié)引流區(qū)域皮下注射IL-8后3分鐘,淋巴細(xì)胞即開始向引流淋巴結(jié)遷移增多,30分鐘時可增多3倍,6~8小時仍為正常水平的2倍;給大鼠耳部皮下注射IL-8后,也見到淋巴細(xì)胞在局部呈劑量依賴性增多。實驗表明:IL-8可使T淋巴細(xì)胞最大游走率提高7.4倍,但不能促進(jìn)T細(xì)胞增殖,IL-8對動員T淋巴細(xì)胞參與免疫反直有一定的促進(jìn)作用,且T淋巴細(xì)胞對IL-8的敏感性比Neu高2~10倍。4.3IL-8對T淋巴細(xì)胞的作用給大鼠淋巴結(jié)引流區(qū)域皮下465白細(xì)胞介素-8的受體及作用機(jī)理5.1IL-8受體IL-8是通過細(xì)胞膜表面的特異性受體起作用的。IL-8受體有兩種類型:IL-8RA型(或IL-8RⅠ)和IL-8RB型(或IL-8RⅡ),分子量分別為67kD和59kD,兩種受體在氨基酸水平上有77%同源性,不同的氨基酸位于受體的N端,最近命名為CD128,這兩種受體都有7個穿膜區(qū),屬于G蛋白偶聯(lián)超家族。另外,1989年,Samanta等測得每個Neu上有20,000個受體,而每個T淋巴細(xì)胞上有300個受體。
5白細(xì)胞介素-8的受體及作用機(jī)理5.1IL-8受體47IL-8受體結(jié)構(gòu)示意圖IL-8受體
485.2IL-8及其受體作用機(jī)理實驗表明,IL-8與受體結(jié)合后,引起的反應(yīng)主要是通過細(xì)胞膜上G蛋白偶聯(lián)的磷脂酰肌醇途徑產(chǎn)生的。G蛋白分解產(chǎn)生的Gβγ激活磷脂酶C-β2(PLC-β2),PLC催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)分解產(chǎn)生二?;视?DAG)和三磷酸肌醇(IP3),DAG可以激活蛋白激酶C(PKC),PKC再磷酸化細(xì)胞內(nèi)的酶和蛋白質(zhì),從而發(fā)揮效應(yīng)。IP3使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高,而Ca2+在細(xì)胞運(yùn)動,基因表達(dá)的調(diào)控方面有重要作用。5.2IL-8及其受體作用機(jī)理實驗表明,IL-8與受體結(jié)合49IL-8還可以刺激磷脂酰肌醇4-磷酸激(PIPkinase)活性。該酶催化以下反應(yīng),PIP+ATP=PIP2。該反應(yīng)可能有以下兩方面的作用:①使細(xì)胞表面的PIP2
得到補(bǔ)充;②PIP2可以結(jié)合到肌動蛋白結(jié)合蛋白前纖維蛋白(profilin)上,使得肌動蛋白絲能夠形成、生長,微絲結(jié)構(gòu)得以穩(wěn)定,對于細(xì)胞在趨化過程中的形變和運(yùn)動是很重要的。IL-8還可以刺激磷脂酰肌醇4-磷酸激(PIPkinase50PIP2βPIP2β51趨化因子IL-8引起細(xì)胞形態(tài)的改變趨化因子IL-8引起細(xì)胞形態(tài)的改變52Cytokines(IL-8)possessingchemotaxiscytokine(IL-8)InterleukinCytokines(IL-8)possessingche53中性粒細(xì)胞的滲出過程
毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞侵入細(xì)菌附壁粘著游出ECEC中性粒細(xì)胞的滲出54
IL-1
IL-6
IL-12
TNF-a
IL-8細(xì)胞因子
吞噬并殺傷病原微生物IL-8的作用流程示意圖分泌進(jìn)入血液中性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位引發(fā)炎癥反應(yīng),加速對病原菌的殺滅速度IL-1IL-6IL-12TNF-aIL556白細(xì)胞介素-8與疾病的關(guān)系及最新進(jìn)展
IL-8與多種炎癥及趨化作用有關(guān),參與多種疾病的發(fā)生過程,成為最近年的研究熱點(diǎn),主要在以下幾個方面:
6.1.IL-8與各種急慢性炎癥性疾病的關(guān)系如:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、免疫性血管炎、牙周炎、腎小球腎炎、腸道炎癥等都與IL-8有關(guān),現(xiàn)已證明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)積液中及銀屑病痛灶中IL-8水平升高,IL-8可能參與這些疾病的發(fā)生,可以根據(jù)病情研制IL-8受體或其受體后傳導(dǎo)途徑阻斷劑以及抑制IL-8產(chǎn)生的藥物,對于治療此類疾病將大有益處。6白細(xì)胞介素-8與疾病的關(guān)系及最新進(jìn)展IL-8與多種炎
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