同種異體器官移植排斥的機制移植排斥的類型課件

第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制第二節(jié)移植排斥的類型第三節(jié)移植排斥反應(yīng)的防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題第21章移植免疫移植(transplantation)指應(yīng)用異體(或自體)正常細胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細胞、組織、器官，以維持和重建機體生理功能。數(shù)十年來，有賴于組織配型技術(shù)、器官保存技術(shù)和外科手術(shù)方法的不斷改進，以及高效免疫抑制劑陸續(xù)問世，移植術(shù)已成為治療多種終末期疾病的有效手段。第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制第21章移植免疫移植(t移植的類型※移植的類型※第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原T細胞識別同種抗原的機制移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機制第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)的主要原因；次要組織相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mH抗原)表達于組織細胞表面，包括性別相關(guān)的mH抗原(如Y染色體基因編碼產(chǎn)物)、常染色體編碼的mH抗原。HLA完全相同的供受者間移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)主要由mH抗原所致；人類ABO血型抗原主要分布于紅細胞表面，也表達于肝腎等組織細胞和血管內(nèi)皮細胞表面。供受者間血型不合，受者血清中的血型抗體可與供者抑制物血管表面ABO抗原結(jié)合，通過激活補體而引起血管內(nèi)皮細胞損傷和血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)；組織特異性抗原特異性表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細胞抗原和皮膚抗原等。一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA二、T細胞識別同種抗原的機制受者T細胞Th,TcTh排斥反應(yīng)強度非常強烈較弱排斥反應(yīng)類型急性排斥反應(yīng)早期急性排斥反應(yīng)(中晚期)、慢性排斥二、T細胞識別同種抗原的機制受者T細胞Th,TcTh排斥T細胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞T細胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機制外科手術(shù)所致的機械性損傷；移植物被摘取并植入受者體內(nèi)的過程中經(jīng)歷缺血和缺氧，可致組織損傷；移植物植入并恢復(fù)血液循環(huán)經(jīng)歷缺血-再灌注，通過產(chǎn)生大量氧自由基而損傷組織細胞；上述作用的綜合效應(yīng)是誘導(dǎo)細胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式”反應(yīng)，導(dǎo)致移植物組織細胞發(fā)生炎癥、損傷和死亡。參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機制外科手術(shù)所致的機械性損傷；第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraf一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生時間排斥強度反應(yīng)機制病理表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至24h見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體，包括ABO、血小板、HLA、血管內(nèi)皮細胞抗原毛細血管和小血管內(nèi)皮細胞損傷、血栓使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死急性排斥反應(yīng)移植后1個月內(nèi)移植器官疼痛或功能障礙，及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┛删徑釺h1細胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，CTL、mf、NK直接殺傷移植組織出現(xiàn)大量mf和淋巴細胞浸潤慢性排斥反應(yīng)移植后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年Th1細胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，Th2細胞輔助B細胞產(chǎn)生抗體；急性排斥反復(fù)發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性輕微損傷，并不斷分泌多種生長因子，導(dǎo)致血管平滑肌細胞增生，動脈硬化、血管壁炎性細胞浸潤血管內(nèi)皮細胞損傷，與組織器官退行性變有關(guān)，誘發(fā)因素為供者年齡過小或過大、三高及巨細胞病毒感染等一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生排斥強度反應(yīng)機制病理表現(xiàn)超急性排二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后難以逆轉(zhuǎn)，不僅移植失敗，還可能危及生命。GVHR的發(fā)生與下列因素有關(guān)：供受者間HLA型別不符；移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細胞，尤其是成熟的T細胞；移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)(被抑制或免疫缺陷)。GVHR常見于骨髓移植后，此外胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時也可能發(fā)生。急性GVHR主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴重者皮膚和腸道粘膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發(fā)感染而死亡。慢性GVHR可引起皮膚病、血小板減少、一或多個器官纖維化和萎縮。二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題一、誘導(dǎo)同種移植耐受封閉同種反應(yīng)性TCR人工合成供者MHC分子的模擬肽，或分離供者的可溶型MHC分子給予受者；阻斷共刺激信號應(yīng)用抗協(xié)同刺激分子和粘附分子抗體，能阻斷受者同種反應(yīng)性T細胞的共刺激信號，誘導(dǎo)T細胞失能而建立耐受；供者特異性輸血可誘導(dǎo)實驗動物產(chǎn)生移植耐受，機制尚不完全清楚；過繼性輸注Treg細胞同種抗原特異性CD4+CD25+Treg可抑制Tc細胞介導(dǎo)的同種移植排斥反應(yīng)，同時下調(diào)DC表達粘附分子，抑制同種反應(yīng)性T細胞激活、增殖，并誘導(dǎo)其失能或凋亡；過繼性輸注或誘導(dǎo)imDCimDC表面共刺激分子和MHCII表達水平低，可使特異性T細胞由于缺乏活化信號而失能或凋亡；定向調(diào)控Th細胞亞群分化阻斷Th1細胞及其分泌CK的效應(yīng)，或增強Th2細胞及其分泌CK的效應(yīng)，有利于建立移植耐受；阻斷效應(yīng)細胞向移植物局部浸潤阻斷移植物局部產(chǎn)生的趨化因子第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題一、誘導(dǎo)同種移植耐受二、排斥反應(yīng)的特殊情況免疫豁免區(qū)內(nèi)不發(fā)生或僅發(fā)生輕微的移植排斥反應(yīng)，包括角膜、眼前房、軟骨、腦、胎盤滋養(yǎng)層、某些內(nèi)分泌腺等。免疫豁免區(qū)形成機制可能是淋巴細胞難以到達、體內(nèi)存在特殊屏障、某些組織免疫原性較弱、某些豁免區(qū)組織細胞高表達FasL;三、異種移植的試驗研究一般認為豬是為人類提供異種移植物最理想的物種，其特點是數(shù)量眾多；飼養(yǎng)與繁殖方便；臟器的主要解剖學(xué)和生理學(xué)指標(biāo)與人類接近；一般不引起倫理學(xué)爭議。

超急性排斥是首要障礙，由于靈長類動物血清中存在針對豬血管內(nèi)皮細胞表面a-半乳糖的天然抗體；豬細胞表面的補體調(diào)節(jié)蛋白與人補體成分不協(xié)同，不能抑制人補體激活及其溶細胞作用。

防治策略包括清除受者體內(nèi)的天然抗體；清除供者移植物組織器官的半乳糖或抑制其表達；阻斷受者補體激活途徑。四、造血干細胞移植目前已被廣泛用于治療血液系統(tǒng)惡性疾病、遺傳性血液病等，以重建造血和免疫功能。理論上可同時導(dǎo)致GVHR和HVGR，但由于受者多伴嚴重免疫缺陷，主要表現(xiàn)為GVHR。二、排斥反應(yīng)的特殊情況免疫豁免區(qū)內(nèi)不發(fā)生或僅發(fā)生輕微謝謝！謝謝！第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制第二節(jié)移植排斥的類型第三節(jié)移植排斥反應(yīng)的防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題第21章移植免疫移植(transplantation)指應(yīng)用異體(或自體)正常細胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細胞、組織、器官，以維持和重建機體生理功能。數(shù)十年來，有賴于組織配型技術(shù)、器官保存技術(shù)和外科手術(shù)方法的不斷改進，以及高效免疫抑制劑陸續(xù)問世，移植術(shù)已成為治療多種終末期疾病的有效手段。第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制第21章移植免疫移植(t移植的類型※移植的類型※第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原T細胞識別同種抗原的機制移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機制第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制※介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA型別差異是發(fā)生急性移植排斥反應(yīng)的主要原因；次要組織相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mH抗原)表達于組織細胞表面，包括性別相關(guān)的mH抗原(如Y染色體基因編碼產(chǎn)物)、常染色體編碼的mH抗原。HLA完全相同的供受者間移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)主要由mH抗原所致；人類ABO血型抗原主要分布于紅細胞表面，也表達于肝腎等組織細胞和血管內(nèi)皮細胞表面。供受者間血型不合，受者血清中的血型抗體可與供者抑制物血管表面ABO抗原結(jié)合，通過激活補體而引起血管內(nèi)皮細胞損傷和血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)；組織特異性抗原特異性表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細胞抗原和皮膚抗原等。一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原MHC抗原供受者間HLA二、T細胞識別同種抗原的機制受者T細胞Th,TcTh排斥反應(yīng)強度非常強烈較弱排斥反應(yīng)類型急性排斥反應(yīng)早期急性排斥反應(yīng)(中晚期)、慢性排斥二、T細胞識別同種抗原的機制受者T細胞Th,TcTh排斥T細胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞T細胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機制外科手術(shù)所致的機械性損傷；移植物被摘取并植入受者體內(nèi)的過程中經(jīng)歷缺血和缺氧，可致組織損傷；移植物植入并恢復(fù)血液循環(huán)經(jīng)歷缺血-再灌注，通過產(chǎn)生大量氧自由基而損傷組織細胞；上述作用的綜合效應(yīng)是誘導(dǎo)細胞應(yīng)激，繼發(fā)炎性“瀑布式”反應(yīng)，導(dǎo)致移植物組織細胞發(fā)生炎癥、損傷和死亡。參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機制外科手術(shù)所致的機械性損傷；第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR第二節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型※Hostversusgraf一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生時間排斥強度反應(yīng)機制病理表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至24h見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體，包括ABO、血小板、HLA、血管內(nèi)皮細胞抗原毛細血管和小血管內(nèi)皮細胞損傷、血栓使移植器官發(fā)生不可逆性缺血、變性和壞死急性排斥反應(yīng)移植后1個月內(nèi)移植器官疼痛或功能障礙，及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┛删徑釺h1細胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，CTL、mf、NK直接殺傷移植組織出現(xiàn)大量mf和淋巴細胞浸潤慢性排斥反應(yīng)移植后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年Th1細胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，Th2細胞輔助B細胞產(chǎn)生抗體；急性排斥反復(fù)發(fā)作，引起移植物血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性輕微損傷，并不斷分泌多種生長因子，導(dǎo)致血管平滑肌細胞增生，動脈硬化、血管壁炎性細胞浸潤血管內(nèi)皮細胞損傷，與組織器官退行性變有關(guān)，誘發(fā)因素為供者年齡過小或過大、三高及巨細胞病毒感染等一、宿主抗移植物反應(yīng)類型發(fā)生排斥強度反應(yīng)機制病理表現(xiàn)超急性排二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后難以逆轉(zhuǎn)，不僅移植失敗，還可能危及生命。GVHR的發(fā)生與下列因素有關(guān)：供受者間HLA型別不符；移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細胞，尤其是成熟的T細胞；移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)(被抑制或免疫缺陷)。GVHR常見于骨髓移植后，此外胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時也可能發(fā)生。急性GVHR主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴重者皮膚和腸道粘膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發(fā)感染而死亡。慢性GVHR可引起皮膚病、血小板減少、一或多個器官纖維化和萎縮。二、移植物抗宿主反應(yīng)是由移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第三節(jié)移植排斥反應(yīng)防治原則第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題一、誘導(dǎo)同種移植耐受封閉同種反應(yīng)性TCR人工合成供者MHC分子的模擬肽，或分離供者的可溶型MHC分子給予受者；阻斷共刺激信號應(yīng)用抗協(xié)同刺激分子和粘附分子抗體，能阻斷受者同種反應(yīng)性T細胞的共刺激信號，誘導(dǎo)T細胞失能而建立耐受；供者特異性輸血可誘導(dǎo)實驗動物產(chǎn)生移植耐受，機制尚不完全清楚；過繼性輸注Treg細胞同種抗原特異性CD4+CD25+Treg可抑制Tc細胞介導(dǎo)的同種移植排斥反應(yīng)，同時下調(diào)DC表達粘附分子，抑制同種反應(yīng)性T細胞激活、增殖，并誘導(dǎo)其失能或凋亡；過繼性輸注或誘導(dǎo)imDCimDC表面共刺激分子和MHCII表達水平低，可使特異性T細胞由于缺乏活化信號而失能或凋亡；定向調(diào)控Th細胞亞群分化阻斷Th1細胞及其分泌CK的效應(yīng)，或增強