生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)

生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)xxx公司生物制品注冊分類和申報資料要求(試行)文件編號：文件日期：修訂次數(shù)：第1.0次更改批準審核制定方案設計，管理制度生物制品注冊分類及申報資料要求（試行）生物制品是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術藥物、微生態(tài)制劑、免疫調節(jié)劑、診斷制品等。為便于生物制品注冊申報和管理，將生物制品分為預防性生物制品和治療性生物制品兩類。預防用生物制品是指用于傳染病或其他疾病預防的細菌性疫苗、病毒性疫苗、類毒素等人用生物制品。治療用生物制品是指采用不同表達系統(tǒng)的工程細胞（如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞）所制備的蛋白質、多肽及其衍生物，包括細胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、酶、受體、激素和單克隆抗體等；也包括從人或者動物組織提取的單組分的內源性蛋白；以及基因治療產(chǎn)品、變態(tài)反應原制品、由人或動物的組織或者體液提取或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品、微生態(tài)制品等生物制品。申請人欲將細胞治療類產(chǎn)品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應類別要求進行申報。按照藥品管理的體外診斷試劑，包括用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標記的體外診斷試劑。申請人欲將細胞治療類產(chǎn)品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應類別要求進行申報。對于治療用疫苗產(chǎn)品，申請人可根據(jù)產(chǎn)品主要用途自行選擇按預防用或治療用生物制品進行申報。審評部門將依據(jù)申請人的申請，按照相應類別的技術要求進行技術審評。第一部分預防用生物制品注冊分類按照產(chǎn)品成熟度不同，將治療用生物制品分為以下五個類別：1類：新型疫苗：指境內外均未上市的創(chuàng)新疫苗。在境內外已上市制品基礎上制備的新的結合疫苗或者聯(lián)合疫苗，與境內外已上市疫苗對應的抗原群或者型別不同的疫苗，境內外已上市疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗，更換其他未經(jīng)批準使用過的表達體系或者細胞基質生產(chǎn)的疫苗，DNA疫苗，應當按照注冊分類1類申報。2類：改良型疫苗：指對境內已上市疫苗產(chǎn)品進行改良創(chuàng)新，使新產(chǎn)品具有重大技術進步和/或具有顯著臨床優(yōu)勢，或者對制品的安全性、質量控制方面有顯著改進的疫苗。包括：2.1疫苗實體的改變，例如滅活疫苗或減毒活疫苗已上市，申報基因重組疫苗;減毒活疫苗已上市申報滅活疫苗等；2.2基于重大技術改進的疫苗，包括疫苗菌毒種/生產(chǎn)工藝/制劑處分等的改進。如，由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗等；采用新的菌毒株、細胞基質或表達體系的疫苗；改變已上市結合疫苗的載體；改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法），采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗；2.3改變佐劑或采用新佐劑的疫苗；2.4改變給藥途徑或改變劑型，且新的給藥途徑或劑型具有顯著臨床意義；2.5改變免疫劑量和免疫程序，且新免疫劑量和免疫程序具有顯著臨床意義；2.6改變適用人群，且新適用人群具有顯著臨床意義；3類：境外上市、境內未上市的疫苗。4類：境內已上市的疫苗。5類：進口疫苗：根據(jù)其成熟程度分為上述同樣4種情形。5.1新型疫苗；5.2改良型疫苗；若在境外已上市制品基礎上進行改變的，應當按照注冊分類2類申報。5.3境外上市、境內未上市的疫苗；5.4境內已上市的疫苗。通用技術文檔結構行政文件和藥品信息目錄注冊申請表申請說明函藥品名稱證明性文件生產(chǎn)地在境內的申請人機構合法登記證明文件藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁GMP證書/說明專利權屬及不侵權聲明麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品研制立項批復文件臨床試驗批件及臨床試驗用藥質量標準和檢驗報告原材料的合法來源直接接觸藥品的包裝材料和容器的證明文件生產(chǎn)地在境外的GMP證書/說明駐中國代表機構/受托注冊代理機構的證明文件專利權屬及不侵權聲明產(chǎn)品異地包裝的證明文件在境外獲得上市許可的證明文件立題目的與依據(jù)自評估報告主要研究結果總結科學委員會的建立和審核對研究資料的自查報告上市許可人信息資質證明性文件藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品研發(fā)機構的合法登記證明文件科研人員的個人信息和證明文件藥品質量安全責任承擔能力相關文件藥物臨床試驗風險責任承諾書擔保協(xié)議保險合同藥品說明書擬定的藥品說明書說明書起草說明參考文獻包裝、標簽設計樣稿最小市售單位制劑的外包裝樣稿制劑內標簽樣稿原研藥品/參照藥信息原研藥品/參照藥信息表合法來源證明實物照片上市證明文件說明書質量標準檢驗報告生物安全性評估上市后警戒資料藥物警戒體系綜述重點監(jiān)測方案上市后研究方案風險管理計劃概要通用技術文檔目錄（模塊2~模塊5）通用技術文檔介紹藥學總體概述2.3.S.原料藥/原液基本信息生產(chǎn)特性鑒定質量控制對照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性2.3.P.制劑制劑描述和組成藥物開發(fā)生產(chǎn)輔料控制質量控制對照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性2.3.A.附件設施和設備外源因子安全性評價輔料2.3.R.其他文件非臨床概述非臨床試驗策略概述藥理學藥代動力學毒理學綜合評估和結論參考文獻臨床概述產(chǎn)品開發(fā)的理論基礎生物藥劑學概述臨床藥理學概述有效性概述安全性概述風險/獲益結論參考文獻非臨床文字總結和匯總表簡介藥理學文字總結概要主要藥效學次要藥效學安全藥理學藥效學相互作用討論和結論圖表藥理學表格總結（參見附錄B）藥代動力學文字總結概要分析方法吸收分布代謝（種屬間比較）排泄藥代動力學相互作用其它藥代動力學試驗討論和結論圖表藥代動力學表格總結（參見附錄B）毒理學文字總結概要單次給藥毒性試驗重復給藥毒性試驗（包括支持性毒代動力學試驗）遺傳毒性致癌性（包括支持性毒代動力學試驗）生殖毒性（包括劑量探索試驗和支持性毒代動力學試驗）局部耐受性其它毒理試驗（如果有）抗原性試驗免疫毒性試驗（其他章節(jié)未報告的）機理研究依賴性試驗代謝物試驗雜質試驗其它試驗討論和結論圖表毒理學表格總結（參見附錄B）臨床研究總結生物藥劑學研究和相關分析方法背景和概要單項研究結果總結不同研究結果的比較和分析附錄臨床藥理學研究背景和概要單項研究結果總結不同研究結果的比較和分析特殊研究附錄臨床總結臨床有效性背景和概要單項研究結果總結不同研究結果的比較和分析與推薦劑量相關臨床信息分析長期療效和/或耐藥性附錄臨床安全性總結藥物暴露量總體安全性評估計劃和安全性研究敘述總體暴露程度研究人群的人口和其他特征不良事件不良事件分析一般不良事件死亡其他嚴重不良事件其他重要不良事件根據(jù)器官系統(tǒng)或綜合征分析不良反應不良事件個案敘述臨床實驗室評價生命體征、體檢和其他有關安全性的觀察特殊人群的安全性內因性因素外因性因素藥物相互作用妊娠期和哺乳期的使用藥物過量藥物濫用戒斷和反彈對駕駛和操作機械能力的影響或心智能力受損上市后數(shù)據(jù)附錄參考文獻單項研究摘要藥學研究資料目錄文件主體3.2.S.原料藥/原液基本信息藥品名稱結構基本性質生產(chǎn)生產(chǎn)廠生產(chǎn)工藝和過程控制物料控制關鍵步驟和中間體控制工藝驗證和評價生產(chǎn)工藝開發(fā)特性鑒定結構確證和理化特性雜質質量控制質量標準分析方法分析方法驗證批分析質量標準制定依據(jù)對照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P.制劑制劑描述和組成藥物開發(fā)處方組成原料藥/原液輔料制劑處方開發(fā)過量投料理化和生物學性質生產(chǎn)工藝開發(fā)容器密封系統(tǒng)微生物學屬性相容性生產(chǎn)生產(chǎn)廠批處方生產(chǎn)工藝和過程控制關鍵步驟和中間體控制工藝驗證和/或評價輔料控制質量標準分析方法分析方法驗證質量標準制定依據(jù)人源或動物源性輔料新型輔料質量控制質量標準分析方法分析方法驗證批分析雜質分析質量標準制定依據(jù)對照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.A.附錄設施和設備外源因子安全性評價輔料3.2.R.其他文件工藝驗證/確認報告批生產(chǎn)記錄方法學驗證報告批檢驗記錄制造和檢定規(guī)程草案對照品的相關資料容器密封系統(tǒng)檢驗報告圖譜其他參考文獻非臨床研究報告目錄試驗報告藥理學主要藥效學次要藥效學安全藥理學藥效學相互作用藥代動力學分析方法和驗證報告（如果有單獨的報告）吸收分布代謝排泄（非臨床）藥代動力學相互作用其它藥代動力學試驗毒理學單次給藥毒性試驗（按動物種屬、給藥途徑排序）重復給藥毒性試驗（按動物種屬、給藥途徑、給藥時間排序，包括支持性毒代動力學試驗）遺傳毒性體外體內（包括支持性毒代動力學試驗）致癌性（包括支持性毒代動力學試驗）長期試驗（以動物種屬排序，包括在不能包含在重復給藥毒性試驗部分或藥代動力學試驗部分中的劑量探索試驗）短期或中期研究（包括在不能包含在重復給藥毒性試驗部分或藥代動力學試驗部分中的劑量探索試驗）其它試驗生殖毒性（包括劑量探索試驗和支持性毒代動力學試驗）（如果采用了其他試驗設計，則以下副標題應作相應修改。）生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗，包括母體功能對后代（幼齡動物）給藥和/或進行進一步評價的試驗局部耐受性其它毒理試驗（如果有）抗原性試驗免疫毒性試驗（其他章節(jié)未報告的）機理研究依賴性試驗代謝物試驗雜質試驗其他試驗參考文獻臨床研究報告目錄所有臨床研究列表臨床研究報告生物藥劑學研究報告生物利用度研究報告相對生物利用度和生物等效性研究報告體外-體內相關性研究報告人體試驗的生物分析和分析方法報告使用人體生物材料所得藥代動力學相關研究報告血漿蛋白結合研究報告肝臟代謝和藥物相互作用研究報告使用其他人體生物材料研究報告人體藥代動力學研究報告健康受試者藥代動力學和起始耐受性研究報告患者藥代動力學和起始耐受性研究報告內因性因子藥代動力學研究報告外因性因子藥代動力學研究報告群體藥代動力學研究報告人體藥效學研究報告健康受試者藥效學和藥代動力學/藥效學研究報告患者藥效學和藥代動力學/藥效學研究報告有效性和安全性研究報告與宣稱適應癥相關的對照臨床試驗的研究報告無對照組臨床試驗的研究報告綜合多個臨床試驗數(shù)據(jù)的分析報告其他臨床研究報告上市后使用經(jīng)驗報告病例報告表（CRF）和個體患者列表參考文獻申報資料項目說明申報資料的章節(jié)結構參照國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）的通用技術文檔（CTD）制定，應按照“二、通用技術文檔結構”的統(tǒng)一章節(jié)組織撰寫臨床試驗申請和上市申請的注冊申報資料，不得增刪章節(jié)或者改變章節(jié)編號和名稱；對應章節(jié)無研究數(shù)據(jù)和信息，或者不適用的，應當在保留章節(jié)編號和名稱并在該章節(jié)下予以說明。模塊1.行政文件和藥品信息1.1.目錄按順序逐項列明提供的所有行政文件和藥品信息文件目錄。1.2.注冊申請表按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》及本文注冊分類要求，填寫藥品注冊申請表。1.3.申請說明函對所申請的事項進行說明，并按序列出本品既往所有注冊申請的受理日期、申請事項、食品藥品監(jiān)管部門審批/備案結論和作出結論的日期、納入優(yōu)先審評程序/特別審批程序等加快程序的情況等信息。1.4.藥品名稱包括專有名、通用名、英文名、公司或者實驗室代碼名稱、漢語拼音，如適用，還需注明其結構式或結構示意圖、分子量、分子式等。新制定的名稱，應當說明命名依據(jù)。1.5.證明性文件1.5.1.生產(chǎn)地在境內的生物制品的原料藥/原液、中間體、半成品、成品均在中國大陸（不含港、澳、臺）生產(chǎn)的，按照以下要求提供證明性文件。1.5.1.1.申請人機構合法登記證明文件提供有效的申請人機構合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）?？蒲腥藛T作為申請人的，按照“1.8.1.2.科研人員的個人信息和證明文件”提供信息，并在此處予以書面說明。1.5.1.2藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁提供有效的《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁。1.5.1.3.GMP證書/說明申請人申報注冊申請時，若其生產(chǎn)場所/委托生產(chǎn)企業(yè)已獲得《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書的，應當提供《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書復印件。申請人申報注冊申請時，若其生產(chǎn)場所/委托生產(chǎn)企業(yè)尚未獲得《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書的：在申報臨床試驗注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品、臨床試驗用藥物在GMP條件下制備的情況說明；在申報上市注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品在GMP條件下制備的情況說明。1.5.1.4.專利權屬及不侵權聲明申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明。此處所提供的專利信息應與藥品注冊申請表中填寫的信息一致。1.5.1.5.麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品研制立項批復文件按照《麻醉藥品和精神藥品管理條例》、《放射性藥品管理辦法》及國家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的有關規(guī)定，麻醉藥品、精神藥品需提供研制立項審批文件復印件，放射性藥品需提供研制立項備案文件復印件。如不適用，則在此處注明“不適用”。1.5.1.6.臨床試驗批件及臨床試驗用藥質量標準和檢驗報告在申報臨床試驗注冊申請時，免報該項資料。完成臨床試驗后申報上市注冊申請時，應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件（包括臨床試驗過程中提交給藥品審評機構的變更批復文件）、臨床試驗用藥的質量標準和檢驗報告。臨床試驗用藥的質量標準若有修訂，應當提供所有版次的質量標準及其對應的放行批次，并說明該批次用于哪些階段的臨床研究。檢驗報告應當注明其對應的質量標準版次。1.5.1.7.原材料的合法來源應提供原材料的合法來源證明文件，包括批準證明文件、質量標準、檢驗報告、生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。如是藥品級的，還應有《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書的復印件。應提供輔料的合法來源證明文件，包括輔料的批準證明文件\關聯(lián)申報的受理通知單\關聯(lián)審評審批的核準編號（按照有關規(guī)定不納入關聯(lián)審評審批管理的輔料，應在此處予以說明）、質量標準、檢驗報告、輔料生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》（如有，應提供）、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。1.5.1.8.直接接觸藥品的包裝材料和容器的證明文件已獲得注冊批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應提供《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件；未獲得注冊批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應提供關聯(lián)申報的受理通知單或者關聯(lián)審評審批的核準編號。1.5.2.生產(chǎn)地在境外的生物制品的原料藥/原液、中間體、半成品、成品均在中國大陸之外生產(chǎn)的，按照以下要求提供證明性文件。1.5.2.1.GMP證書/說明持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書及其中文譯本，應當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復印件，必須經(jīng)所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。提供持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國或者地區(qū)以外的其他國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件的，須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可。申請人申報注冊申請時，若其生產(chǎn)場所/委托生產(chǎn)企業(yè)尚未獲得《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書的：在申報臨床試驗注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品、臨床試驗用藥物在GMP條件下制備的情況說明；在申報上市注冊申請時，應當提供注冊申請所用樣品在GMP條件下制備的情況說明。1.5.2.2.駐中國代表機構/受托注冊代理機構的證明文件由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的，應當提供《外國企業(yè)常駐中國代表機構登記證》復印件。境外制藥廠商委托中國注冊代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業(yè)執(zhí)照》復印件。1.5.2.3.專利權屬及不侵權聲明申請的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明。此處所提供的專利信息應與藥品注冊申請表中填寫的信息一致。1.5.2.4.產(chǎn)品異地包裝的證明文件在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應當提供制劑廠或包裝廠所在國家或地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件原件或者該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書及其中文譯本，應當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復印件，必須經(jīng)所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。1.5.2.5.在境外獲得上市許可的證明文件已在持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國家或者地區(qū)獲準上市銷售的，應提供持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國家或者地區(qū)獲準上市國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書及其中文譯本，應當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復印件，必須經(jīng)所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。未在持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國家或者地區(qū)上市銷售，而在其他國家或者地區(qū)獲準上市銷售的，提供獲準上市銷售國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書及其中文譯本，所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。尚未獲準上市銷售的，按照1.5.2.1.提供藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的證明文件，并在此處對尚未獲準上市的情況予以說明。1.6.立題目的與依據(jù)包括我國相關疾病流行病學研究數(shù)據(jù)；毒株（菌株）或抗原組分選用合理性分析；國內外有關該品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關文獻資料或者生產(chǎn)、使用情況，成品研究合理性和臨床使用必需性的綜述。對于注冊分類2和注冊分類5.2的生物制品，在《立題目的與依據(jù)》中，需要專門說明擬解決的問題和支持其具有明顯臨床優(yōu)勢的證據(jù)。1.7.自評估報告1.7.1.主要研究結果總結申請人對主要研究結果進行的總結，從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價，判斷能否支持擬進行的臨床試驗或上市申請。1.7.2.科學委員會的建立和審核申請人應建立科學委員會，對品種研發(fā)過程及結果等進行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學性、完整性和真實性。1.7.3.對研究資料的自查報告申請人應一并提交對研究資料的自查報告。1.8.上市許可持有人/申請人信息根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點方案》，符合試點行政區(qū)域、試點品種范圍和申請人條件，預防用生物制品暫不適用上市許可持有人制度，此處注明“不適用”。1.9.藥品說明書包括按有關規(guī)定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關參考文獻（如果有）。1.9.1.擬定的藥品說明書在申報上市注冊申請時提供擬定的藥品說明書。1.9.2.說明書起草說明在申報上市注冊申請時提供說明書起草說明。1.9.3.參考文獻對于注冊分類1、注冊分類2、注冊分類5.1、注冊分類5.2的生物制品，在申報臨床階段，此項可以免報。對于注冊分類3、注冊分類4，注冊分類5.3、注冊分類5.4的生物制品，在申報臨床階段，此項可以提交同類產(chǎn)品的上市說明書和/或中文譯文作為相關文獻。1.10.包裝、標簽設計樣稿在申報上市注冊時提供包裝、標簽設計樣稿。1.10.1.最小市售單位的制劑外包裝樣稿1.10.2.制劑內標簽樣稿1.11.原研藥品/參照藥信息此處注明“不適用”。1.12.生物安全性評估應按照國際通用的有關技術指導原則提供相關研究內容提供相關研究計劃、研究資料或聲明。對于不含活的微生物或不會顯著改變對應微生物及其代謝、降解產(chǎn)物在自然界的濃度及分布的疫苗，如滅活疫苗、多糖疫苗、經(jīng)傳統(tǒng)方法（如連續(xù)傳代）制備的減毒活疫苗等，需提供制品不會產(chǎn)生環(huán)境影響風險的分析和聲明。對于制品本身或其經(jīng)人體釋放進入環(huán)境的代謝/降解產(chǎn)物可能在人體及環(huán)境中有一定生長繁殖能力的疫苗，如載體疫苗、基因改構的減毒活疫苗等，應提供產(chǎn)品生物安全及環(huán)境影響相關評價，分析此類制品在使用、存儲、處置過程中及經(jīng)受種者排毒后對人類健康及環(huán)境（包括動、植物）的影響，進行環(huán)境風險評價并提供防控措施。申請臨床試驗階段，應提供完成生物安全相關的藥學、藥理毒理學分析和臨床試驗研究計劃及風險控制計劃等。如，制品所含病原微生物及添加物質的種類、關鍵的改造方式、宿主范圍、傳播途徑、致病性體內外試驗證實的病原微生物遺傳穩(wěn)定性（如突變、逆轉、重組、重配等）對環(huán)境造成的可能影響。根據(jù)病原微生物對理化因子、抗生素的敏感性等研究建立合理的臨床試驗風險研究計劃。上市階段應提供臨床試驗研究中進行的相關研究數(shù)據(jù)，包括人體接種后的排毒時間、排毒數(shù)量、排出物遺傳穩(wěn)定性、排毒后對人類和動物致病以及對環(huán)境影響的分析和評價。提供上市后生物安全風險研究計劃，上市后開展必要的監(jiān)測和評估。1.13.上市后警戒資料在提交上市申請時，提供以下資料。1.13.1.藥物警戒體系綜述提供與所申報生物制品有關的藥品上市后監(jiān)測組織機構、人員、質量管理體系的綜述。1.13.2.重點監(jiān)測方案提供為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發(fā)生情況，研究不良反應的發(fā)生特征、嚴重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安全性監(jiān)測活動的實施方案。1.13.3.上市后研究方案應對上市后擬開展的安全性或有效性研究內容進行詳細描述。上市后研究方案應科學、完整，并能夠針對可能的風險和效益進行分析。1.13.4.風險管理計劃提供所申報生物制品概述、安全特性描述、藥物警戒計劃、上市后有效性研究計劃、風險最小化措施的體系文件。上市后研究方案可以作為其中的一部分。模塊2.概述2.1.通用技術文件目錄按順序逐項列明模塊2~模塊5的所有文件目錄。2.2.通用技術文件介紹2.3.藥學總體概述本概述總結模塊3中的數(shù)據(jù)和內容，其信息、數(shù)據(jù)或者論證不超出模塊3或者其他模塊的申報資料所述內容的范圍。本概述應當為審評員提供充分的信息，并且強調產(chǎn)品的關鍵參數(shù)，對偏離指導原則的情況說明理由，對整合模塊3的信息及其他模塊的支持性信息得到的關鍵問題進行討論（例如）。概述文字通常不超過80頁（不含表格和圖表）。本概述的開篇介紹中，應當包括公司名稱，原料藥/原液的專有名、非專有名或者通用名，以及制品的劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬定的適應癥和用法用量。本概述應當總結本品藥學研究的特點，如使用菌（毒）株、細胞基質或表達系統(tǒng)的適用性和/或先進性、工藝和質量控制與同類產(chǎn)品比較的優(yōu)勢等。應當詳細總結和描述從上游構建至成品生產(chǎn)的整個流程。本概述應當列表說明確定用于臨床試驗或上市的工藝、規(guī)模及生產(chǎn)線的注冊批次的原液和成品結構確證和質量分析的結果；列表說明穩(wěn)定性研究的結果；列表說明藥學開發(fā)批次的批號、對應的工藝版本、產(chǎn)地、規(guī)模和用途（包括用于工藝開發(fā)、質量分析、穩(wěn)定性研究、毒理研究、臨床試驗等的批次）。提供擬定的質量標準及質量標準擬定依據(jù)的總結。列表說明穩(wěn)定性研究的結果。此外，還應當對藥學申報資料中的其他重要情況和背景信息予以說明。2.3.S.原料藥/原液（名稱，生產(chǎn)廠）有多個原料藥/原液和/或多個生產(chǎn)廠的，應分別提供各原料藥/原液的以下全部信息。不同原料藥/原液或者不同生產(chǎn)廠分別按規(guī)定章節(jié)提供資料，應在章節(jié)名稱的括號中注明可區(qū)分的名稱、生產(chǎn)廠信息。2.3.S.1.基本信息（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.S.1.中的信息。2.3.S.2.生產(chǎn)（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.S.2.中的信息：生產(chǎn)廠信息對生產(chǎn)工藝和常規(guī)穩(wěn)定生產(chǎn)出質量符合要求的產(chǎn)物的控制的簡要描述3.2.S.2.2.中提供的流程圖3.2.S.2.3.中，原料藥\原液生產(chǎn)中使用的生物源性原材料的描述3.2.S.2.4.中，討論關鍵生產(chǎn)步驟、過程控制、驗收標準的選擇和制定依據(jù)，標明關鍵工藝中間體。3.2.S.2.5.中，工藝驗證和/或評價的描述3.2.S.2.6.中，在整個開發(fā)過程中經(jīng)歷的關鍵生產(chǎn)變更以及產(chǎn)品一致性的評估結論。應交叉引用關鍵生產(chǎn)變更影響的批次的非臨床（模塊4）和臨床研究（模塊5）。2.3.S.3.特性鑒定（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.3.1.中的目標產(chǎn)物和產(chǎn)物相關物質的描述和基本性質總結，特性和特征數(shù)據(jù)（例如一級和高級結構以及生物學活性）。應總結由生產(chǎn)和/或降解產(chǎn)生的潛在的和實際的雜質數(shù)據(jù)，總結制定單雜和總雜驗收標準的依據(jù)?？偨Y用于非臨床研究，臨床試驗及擬定商業(yè)工藝生產(chǎn)的批次的原料藥/原液雜質水平。說明如何確認擬定的雜質限度。提供3.2.S.3.2.中數(shù)據(jù)的匯總表，并適當附圖說明。2.3.S.4.質量控制（名稱，生產(chǎn)廠）提供質量標準起草說明、分析方法和方法驗證的簡要總結，3.2.S.4.1.中的質量標準，3.2.S.4.4.中的批檢驗匯總表，并適當附圖說明。2.3.S.5.對照品（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.S.5.中的信息（列表說明）。2.3.S.6.容器密封系統(tǒng)（名稱，生產(chǎn)廠）對3.2.S.6.的信息簡要描述和討論。2.3.S.7.穩(wěn)定性（名稱，生產(chǎn)廠）本章節(jié)應當包含3.2.S.7.1.中已開展的研究的總結（條件、批次、分析方法）和對結果和結論的簡要討論，擬定的保存條件、復驗期或者貨架期。提供3.2.S.7.2.中上市后穩(wěn)定性方案。提供3.2.S.7.3.中的穩(wěn)定性結果匯總表，并適當附圖說明。2.3.P.制劑（名稱，劑型）2.3.P.1.制劑描述和組成（名稱，劑型）提供3.2.P.1.中的信息。提供3.2.P.1.中的處方組成。2.3.P.2.藥物開發(fā)（名稱，劑型）提供3.2.P.2.中信息和數(shù)據(jù)的討論，提供用于臨床試驗的處方組成的匯總表。2.3.P.3.生產(chǎn)（名稱，劑型）提供3.2.P.3.中的信息。生產(chǎn)廠信息對生產(chǎn)工藝和常規(guī)穩(wěn)定生產(chǎn)出質量符合要求的產(chǎn)物的控制的簡要描述3.2.P.3.2.中提供的流程圖3.2.P.3.5.中工藝驗證和/或評價的描述2.3.P.4.輔料控制（名稱，劑型）提供3.2.P.4.中輔料質量的簡要總結。2.3.P.5.制劑控制（名稱，劑型）提供質量標準起草說明的簡要總結、分析方法和方法驗證的總結，以及雜質特征和結構確證信息。提供3.2.P.5.1.中的質量標準，3.2.P.5.4.中的批檢驗匯總表，并適當附圖說明。2.3.P.6.對照品（名稱，劑型）提供3.2.P.6.中的信息（列表說明）。2.3.P.7.容器密封系統(tǒng)（名稱，劑型）對3.2.P.7.的信息簡要描述和討論。2.3.P.8.穩(wěn)定性（名稱，劑型）應當提供已開展的研究的總結（條件、批次、分析方法）和對穩(wěn)定性研究結果和結論以及數(shù)據(jù)分析的簡要討論，應當給出保存條件和貨架期的結論，如果適用，還應當給出使用中保存條件和貨架期的結論。提供3.2.P.8.2.中上市后穩(wěn)定性方案。提供3.2.P.8.3.中的穩(wěn)定性結果匯總表，并適當附圖說明。2.3.A.附錄2.3.A.1.設施和設備（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.A.1.中描述的設施信息總結。2.3.A.2.外源因子安全性評價（名稱，劑型，生產(chǎn)廠）應提供對控制生產(chǎn)中內源性和外源性因子所采取措施的討論。應提供3.2.A.2項下病毒清除的下降因子的總結。2.3.A.3.輔料2.3.R.其他文件應提供3.2.R中所述的特定信息的簡單描述或者對其中關鍵問題的討論。包括：2.3.R.1.工藝驗證/確認報告2.3.R.2.批生產(chǎn)記錄2.3.R.3.方法學驗證報告2.3.R.4.批檢驗記錄2.3.R.5.制造和檢定規(guī)程草案2.3.R.6.對照品的相關資料2.3.R.7.容器密封系統(tǒng)檢驗報告2.3.R.8.圖譜2.3.R.9.其他2.4.非臨床研究概述本概述應當提供申報資料中各信息的整合的綜合分析。通常，本概述應當不超過30頁。本概述應當按照下述順序進行說明：2.4.1 非臨床試驗策略概述2.4.2 藥理學2.4.3 藥代動力學2.4.4 毒理學2.4.5 綜合評估和結論2.4.6 參考引文列表非臨床研究綜述應對藥物的藥理學、藥代動力學、毒理學研究進行綜合性評價，同時考慮針對研究項目的相關指導原則進行討論，同時對偏離指導原則的情況說明理由。應對非臨床研究策略進行討論并說明理由，說明相關研究的GLP的執(zhí)行情況，說明非臨床研究結果與藥物質量特性、臨床試驗結果或相關產(chǎn)品中出現(xiàn)的變化的相關性。應討論非臨床研究中所用樣品和上市產(chǎn)品之間存在的差異，應評估非臨床試驗、臨床試驗所用樣品以及上市產(chǎn)品之間的可比性。如果使用了新輔料，則應提供輔料的安全性信息。本部分應考慮相關文獻資料和相關產(chǎn)品的特性。如果是詳細引用已發(fā)表的文獻資料代替申請人進行的試驗，應審查試驗設計以及與相應指導原則的偏離，以及這些文獻資料中所有樣品的批次質量信息。評估確定藥效、作用方式和潛在副作用所進行的試驗及其它有意義的問題。對藥代動力學、毒代動力學和代謝數(shù)據(jù)的評估中，關注分析方法、藥代動力學模型和獲得的參數(shù)的相關性?？山Y合藥理學或毒理學問題進行考慮（如疾病狀態(tài)的影響、生理學變化、抗藥抗體、不同動物種屬的毒代動力學數(shù)據(jù)等）。分析數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的不一致的情況。分析動物和人體的代謝和系統(tǒng)暴露量的差異（AUC、Cmax和其他參數(shù)），說明用于預測人體潛在副作用的非臨床試驗的局限性和實用性。分析毒性效應的出現(xiàn)時間、嚴重程度和持續(xù)時間，以及其劑量依賴性和可逆（或不可逆）程度、種屬或性別差異等，并討論重要特征，尤其是關于：藥效中毒跡象致死原因病理結果遺傳毒性-化合物的化學結構、作用方式、與已知遺傳毒性化合物之間的關系致癌性-化合物的化學結構、與已知致癌物的關系，以及遺傳毒性和暴露數(shù)據(jù)對人的致癌風險-如果有流行病學數(shù)據(jù)可用，應將其納入考慮范圍生育力、胚胎發(fā)育、圍產(chǎn)期毒性幼齡動物試驗妊娠前、妊娠期、哺乳期以及幼年發(fā)育期使用的結果局部耐受性其它毒性試驗和/或用于解決特殊問題的試驗按一定的邏輯順序羅列毒理試驗，方便將闡明某種影響和/或現(xiàn)象的所有相關數(shù)據(jù)匯集至一處。從動物數(shù)據(jù)向人外推時，考慮以下因素：動物種屬動物數(shù)量給藥途徑給藥劑量給藥時間毒理試驗所用動物種屬在未見不良反應劑量和毒性劑時的系統(tǒng)暴露量，與最大推薦人用劑量下人暴露量之間的關系。建議適用表格或圖形歸納這些信息。在非臨床試驗中觀察到的藥物作用與人體中預期或觀察到的作用之間的關系。如果采用整體動物試驗的替代方法，應說明其科學有效性。綜合評價和結論中通過非臨試驗應明確藥物的特點，并得出支持預期臨床使用藥品安全性的合乎邏輯、論據(jù)充分的結論。應在考慮藥理學、藥代動力學和毒理學結果的情況下，討論非臨床研究結果對人類安全使用藥物的提示。2.5.臨床概述臨床概述是對產(chǎn)品臨床研究數(shù)據(jù)的評價性分析，是對臨床研究報告（模塊5）和總結（模塊2.7）中提供的數(shù)據(jù)，進行簡要討論和解釋，闡述其結論和意義。在臨床概述中，應呈現(xiàn)所研發(fā)產(chǎn)品及研究結果的優(yōu)勢和局限性，分析其在目標人群中的效益和風險，并描述研究結果如何支持藥品說明書的關鍵內容。2.5.1.產(chǎn)品開發(fā)的理論基礎產(chǎn)品開發(fā)的理論基礎應包括對藥物的藥理學類別、目標適應癥疾病概況、當前主要治療手段、本產(chǎn)品用于該適應癥的科學依據(jù)、臨床研發(fā)計劃等的闡述，以支持產(chǎn)品的開發(fā)。2.5.2.生物藥劑學概述介紹任何有關產(chǎn)品生物藥劑學的研究內容。2.5.3.臨床藥理學概述對申報資料中藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和相關體外數(shù)據(jù)的評估性分析。這項分析應考慮所有相關數(shù)據(jù)，解釋這些數(shù)據(jù)為何及如何支持得出的結論。應說明是否發(fā)現(xiàn)異常結果和已知或潛在的難題。2.5.4.有效性概述對該藥品在目標人群中關于有效性的臨床數(shù)據(jù)的評估性分析。該分析應考慮所有相關數(shù)據(jù)，無論其是正面還是負面數(shù)據(jù)，應解釋這些數(shù)據(jù)為何及如何支持所申請的適應證和藥品說明書。應標明哪些研究被視為與有效性評價有關。任何恰當且具有良好對照的研究如未被視為與療效評價相關，應說明原因。對于提前終止的研究，應給予注明并考慮其對療效評價的影響。2.5.5.安全性概述對安全性數(shù)據(jù)進行簡要評估性分析，說明這些結果如何支持并論證所申請藥品的安全性。2.5.6.風險/獲益結論針對產(chǎn)品預期用途，提供簡明清晰的風險獲益評估結果。該評估應基于該藥品的生物藥劑學、臨床藥理學、療效和安全性得到的所有結論。同時應考慮該藥品與現(xiàn)有其他治療（或無治療）比較的風險和效益以及該藥品在申請的適應證的所有治療藥物中的預期地位。還應對任何偏離藥品管理當局的建議或者指導原則之處的影響和現(xiàn)有數(shù)據(jù)的任何重要局限性進行討論。如果對非用藥人群有風險，也應進行分析。2.5.7.參考文獻列出所用參考文獻，參考文件的信息應當按照國際醫(yī)學期刊編輯委員會(ICMJE)現(xiàn)版的《提交給生物醫(yī)學雜志的投稿統(tǒng)一要求》或《化學文摘》所使用的體例一致。臨床概述中引用的所有的參考文獻復印件應當在模塊5的5.4.中提供。2.6.非臨床文字總結和匯總表按照“二、通用技術文檔結構”中“2.6.非臨床文字總結和匯總表”的子章節(jié)要求編排撰寫本項申報資料。本項申報資料資料需首先介紹藥物和其申請的臨床應用，應涵蓋以下關鍵要素：1）藥物結構（如氨基酸序列）和藥理學性質的簡要信息；2）申請的臨床適應癥、劑量和持續(xù)用藥時間信息。非臨床文字總結：文字總結信息按如下順序：先體外試驗后體內試驗。藥代動力學和毒理試驗章節(jié)同一類型的多項試驗，應分別按動物種屬、給藥途徑和給藥時間短長排序。動物種屬按以下排序：小鼠、大鼠、倉鼠；其它嚙齒類動物：兔、犬；非人靈長類動物；其它非嚙齒類哺乳動物；非哺乳動物。給藥途徑按以下排序：人體擬用途徑、經(jīng)口、靜脈注射、肌內注射、腹腔內注射、皮下注射、吸入、外用、其他。圖表使用：雖然非臨床文字總結主要由文字組成，但使用適當?shù)膱D表可更為有效或簡明地表達其中的部分信息。最好將圖表包括在文字中，也可在各個非臨床文字總結結尾將它們分組列出。通篇文本中，匯總表的參考文獻引用應采用以下格式：（表XX，試驗/報告編號）。非臨床文字總結長度：通常情況下，建議藥理學、藥代動力學、毒理學3份非臨床文字總結的總長度不超過150頁。文字總結和匯總表的順序：建議采用如下順序：簡介、藥理學文字總結、藥理學匯總表、藥代動力學文字總結、藥代動力學匯總表、毒理學文字總結、毒理學匯總表。非臨床匯總表：提供非臨床研究信息匯總表。如有需要，申請人可修改格式，以最佳形式展示信息以便于對結果的理解和評估。適當情況下，申請人可從規(guī)定的格式中添加或刪除一些項目。一種表格格式可能包含來自若干項研究的結果，也可能在若干表格格式中引用來自一項研究的數(shù)據(jù)。表格文件格式可參考CTD文件中的附錄B和附錄C表格模板。編制非臨床匯總表的表格時應遵循非臨床文字總結采用的順序。2.7.臨床總結“臨床總結”是對臨床研究信息的詳實總結，包括ICHE3臨床研究報告中提供的信息、模塊5已經(jīng)包括的研究的任何薈萃分析或其他交叉研究分析所提供的信息和已經(jīng)在其他地區(qū)上市的藥品的上市后數(shù)據(jù)。2.7.1.生物藥劑學研究和相關分析方法2.7.1.1.背景和概述包括制劑研發(fā)過程概況、劑型的體內外性能以及用于生物利用度、相對生物利用度、生物等效性及體外溶出特征等研究的一般方法和基本原理。應提供所使用的分析方法的概況，包括方法學驗證信息（如線性范圍，靈敏性，特異性）和質量控制（如準確度和精確度）。不包括有關單項研究的詳細信息。2.7.1.2.單項研究結果總結包括所有生物藥劑學研究的列表（見2.7.1.4附錄），以及提供了重要體內外數(shù)據(jù)及與生物利用度、生物等效性相關的信息的各單項研究的相關特征和結果描述。注明單項研究結果和不同研究之間的任何重要差異。應包括參考文獻或各項研究完整報告的電子鏈接。2.7.1.3.不同研究結果的比較和分析包括采用藥物活性成分或藥品開展的所有體外溶出度試驗、生物利用度和相對生物利用度研究，進行比較分析，特別關注不同研究之間的結果差異。2.7.1.4.附錄表格和圖形應插入相關章節(jié)的正文中，這樣可增強文件的易讀性。較長的表格可以在章節(jié)結尾處的附錄中提供。2.7.2.臨床藥理學研究2.7.2.1.背景和概述提供臨床藥理學研究的概況，包括人體藥代動力學（PK）和藥效學（PD）研究，以及采用與藥代動力學過程有關的人類細胞、組織或相關材料（統(tǒng)稱：人類生物材料）開展的體外研究。對于疫苗，此處應提供支持劑量、免疫程序和產(chǎn)品劑型選擇的免疫應答數(shù)據(jù)。必要時，2.7.1.，2.7.3.和2.7.4.中總結的相關數(shù)據(jù)也可作為參考。不包括有關單項研究的詳細信息。2.7.2.2.單項研究結果總結包括所有臨床藥理學研究的列表（見2.7.2.5附錄），以及提供了重要體內外數(shù)據(jù)及PK、PD及PK/PD關系信息的各單項研究的相關特征和結果描述。注明單項研究結果和不同研究之間的任何重要差異。應包括參考文獻或各項研究完整報告的電子鏈接。劑量-效應或濃度-效應（藥代動力學/藥效學）研究的概述及藥效學終點通常應包括在本章節(jié)中。2.7.2.3.不同研究結果的比較和分析采用體外生物學研究、PK、PD和PK/PD研究來描述藥物的PK、PD和PK/PD特征，并對個體間和個體內差異以及影響藥代動力學表現(xiàn)的內在和外在影響因素加以分析。2.7.2.4.特殊研究是指與特定類型藥品有關的特殊研究。如用于建立和解釋與PK、PD、安全性和/或有效性之間關系研究（如免疫原性研究或其他類型的研究數(shù)據(jù)）。2.7.2.5.附錄是指在相關章節(jié)中難以插入的較長的表格可以在附錄中提供。2.7.3.臨床有效性總結針對每種適應證都應提供臨床有效性總結，對于密切相關的適應證可以合并。2.7.3.1.背景和概述對所申請適應證進行療效評估的對照研究和其他相關研究進行概述。不包括與安全性評估有關的任何結果。不應包括有關單項研究的詳細信息。2.7.3.2.單項研究結果總結通常應有一份臨床研究列表，列出與產(chǎn)品療效相關的所有研究信息以及對重要研究的描述，包括關鍵的設計特征和關鍵結果。類似研究可合并，并注明單項研究結果和不同研究之間的任何重要差異。單項研究的完整報告在模塊5中提供。2.7.3.3.不同研究結果的比較和分析包括對單項研究的結果的比較，以及不同研究的綜合數(shù)據(jù)分析。對藥物療效相關的所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行總結，無論這些數(shù)據(jù)是否支持總體結論。對不同研究結果相互支持或不支持的程度進行討論，并解釋有效性數(shù)據(jù)中的任何重要不一致之處，以及需要進一步探討的領域。2.7.3.4.與推薦劑量相關的臨床信息分析綜合分析劑量-效應或血液濃度-效應關系（包括劑量-血液濃度關系），并對有關劑量選擇和給藥間隔選擇的所有數(shù)據(jù)進行綜合和分析。已經(jīng)在2.7.2.2.中總結的PK和PD研究，可在此加以利用。2.7.3.5.長期療效和/或耐藥性對療效持久性的總結。包括具有長期療效數(shù)據(jù)的患者人數(shù)以及暴露時間長短。如有任何耐藥性表現(xiàn)（隨時間推移療效消失），應加以說明。2.7.3.6.附錄是指在相關章節(jié)中難以插入的較長的表格可以在附錄中提供。2.7.4.臨床安全性總結是對產(chǎn)品在目標患者人群中安全性相關數(shù)據(jù)的總結。對單項臨床研究報告及其他相關報告（如某些地區(qū)常規(guī)遞交的安全性綜合分析）進行綜合分析。2.7.4.1.藥物暴露量2.7.4.1.1.總體安全性評估計劃和安全性研究敘述簡要介紹總體安全性評估計劃，包括對任何相關的非臨床數(shù)據(jù)、藥理類別的作用以及各類提供安全性數(shù)據(jù)的研究（對照研究，開放研究等）的特殊考慮和觀察結果。應對所有提供安全性數(shù)據(jù)的研究列表并進行分組。對安全性研究的敘述，除了既提供療效數(shù)據(jù)也提供安全性數(shù)據(jù)的研究外，還應包括充分的細節(jié)以便研究受試者使用試驗藥物或對照藥物的暴露水平。2.7.4.1.2.總體暴露程度以表格和適當?shù)奈淖?，總結臨床研發(fā)各個階段的總體藥物暴露程度。這份表格應說明不同類型的研究中以及各種劑量水平、給藥途徑和療程中暴露于該藥物的受試者人數(shù)以及暴露的持續(xù)時間。所有參加研究并至少接受一次治療的受試者都應包括在此安全性分析中，如果并非如此，應解釋原因。

2.7.4.1.3.研究人群的人口和其他特征應提供治療藥物開發(fā)期間暴露于該藥物的人群的人口統(tǒng)計學特征概況。應考慮年齡范圍的選擇。如果對照研究中人口統(tǒng)計學人群的相對暴露程度與總體暴露程度不同，則可提供單獨的表格。對于每種適應證，都應提供單獨的人口統(tǒng)計學表格。密切相關的適應證可以合并考慮。如果研究受試者的特征如此，可認為風險也是如此。2.7.4.2.不良事件2.7.4.2.1.不良事件分析有關不良事件發(fā)生頻率的數(shù)據(jù)應在正文和表格中描述。治療開始后發(fā)生或加重的所有不良事件（治療中體征和癥狀，基線時沒有發(fā)現(xiàn)的不良事件及即使基線時存在但后來加重的不良事件）應在表格中總結，表格應列舉每種事件，發(fā)生事件的受試者人數(shù)，以及使用研究藥物的受試者中不良事件的發(fā)生頻率，對照藥、安慰劑組受試者不良事件的發(fā)生頻率。在某些情況下，按照研究項目來總結不良事件更為合適。2.7.4.2.1.1.一般不良事件采用表格的形式，比較治療組和對照組的不良事件發(fā)生率，包括匯總和各單項研究中治療組和對照組的比較。對于藥物相關性不良事件，還可對發(fā)作時間和持續(xù)時間進行分析。2.7.4.2.1.2.死亡應包括研究期間發(fā)生的所有死亡病例（包括治療停止后不久發(fā)生的死亡，即停止后30天內或根據(jù)研究方案的規(guī)定，以及此后發(fā)生的、但可能是研究期間開始的某種原因所致的死亡）。在高死亡率情況下的研究中，例如癌癥晚期，或疾病的死亡率是主要研究終點的研究中，只有根據(jù)方案的定義具有明顯的疾病相關性且與研究藥品無關的死亡病例才能從這一列表中排除。2.7.4.2.1.3.其他嚴重不良事件應對所有嚴重不良事件進行總結（除了死亡，但應包括與死亡有時間關系或發(fā)生于死亡之前的嚴重不良事件），包括停藥后發(fā)生的嚴重不良事件。2.7.4.2.1.4.其他重要不良事件包括明顯的血液學或其他實驗室檢查異常以及導致需要采取干預措施（如提前終止研究藥物，減量，或增加伴隨治療）的任何事件。但不包括作為嚴重不良事件報告的事件。2.7.4.2.1.5.根據(jù)器官系統(tǒng)或綜合征分析不良反應根據(jù)器官系統(tǒng)對不良事件的分類介紹放在2.7.4.2.1.5.的概述中，不同的器官系統(tǒng)分子標題單獨列出，也可列表。如果某些不良事件往往見于綜合征中（如流感樣綜合征，細胞因子釋放綜合征），可單獨列出。2.7.4.2.2.不良事件個案敘述對于因臨床重要性被認為值得特別關注的患者死亡、其他嚴重不良事件和其他重要不良事件，可在此敘述。2.7.4.3.臨床實驗室評價描述用藥中實驗室檢查結果的變化，提供各項臨床研究實驗室數(shù)值主要變化的概況。實驗室數(shù)據(jù)應包括血液學、臨床化學、尿液檢測和其他數(shù)據(jù)。2.7.4.4.生命體征、體檢和其他有關安全性的觀察對交叉研究、生命體征（如心率，血壓，體溫，呼吸頻率）的比較、體重及與安全性有關的其他數(shù)據(jù)（如心電圖，X片）的呈現(xiàn)方式應與實驗室評價的方式相似。2.7.4.5.特殊人群的安全性2.7.4.5.1.內因性因素總結基于ICHE5中定義為“內在種族因素”的人口統(tǒng)計學和其他因素的個體化治療或患者管理的相關安全性數(shù)據(jù)。這些因素包括年齡、性別、身高、體重、去脂肪體重、遺傳學多態(tài)性、身體組成、其他疾病和器官功能異常。2.7.4.5.2.外因性因素總結基于ICHE5中定義為“外在種族因素”的因素的個體化治療或患者管理的相關安全性數(shù)據(jù)。這些因素與患者環(huán)境有關，例如醫(yī)學環(huán)境，其他藥物的使用（見2.7.4.5.3，藥物相互作用），吸煙，飲酒和飲食習慣。2.7.4.5.3.藥物相互作用有關潛在藥物-藥物或食物-藥物相互作用的研究應在臨床藥理學研究概述章節(jié)中總結（2.7.2.）。此類相互作用對安全性的潛在影響應在此處總結。2.7.4.5.4.妊娠期和哺乳期的使用臨床研發(fā)期間獲得的、或其他來源的妊娠期或哺乳期用藥安全性的任何信息應在此處總結。2.7.4.5.5.藥物過量與藥物過量有關的所有可獲得的臨床信息，包括體征/癥狀，實驗室發(fā)現(xiàn)和治療措施/治療和解毒劑（如果有），應在此處總結和討論。應提供有關具體解毒劑和透析療效的信息（如果可獲得）。2.7.4.5.6.藥物濫用探討動物和人類中一種新藥發(fā)生藥物依賴的可能性的任何相關研究/信息應在此處總結，并交叉參考非臨床總結。應確定特別敏感的患者人群。2.7.4.5.7.戒斷和反彈與反彈作用有關的任何信息或研究結果應加以總結。雙盲治療或活性研究藥物停用后發(fā)生的事件或加重的事件應加以探討，明確是否因研究藥物的戒斷所致。對于旨在評估戒斷和/或反彈的研究，應給予特別關注。2.7.4.5.8.對駕駛和操作機械能力的影響或心智能力受損與可導致車輛駕駛或機械操作能力減退或心智受損的感覺、協(xié)調或其他因素的任何損害相關的安全性數(shù)據(jù)應加以總結，包括安全性監(jiān)測中報道的相關不良反應（如嗜睡）和有關藥物對駕駛能力、機械操作能力或心智受損的影響的特殊研究中報道的相關不良反應。2.7.4.6.上市后數(shù)據(jù)如果這種藥物已經(jīng)上市，申請者可獲得的所有上市后相關數(shù)據(jù)應加以總結，并應提供藥物上市后報告的嚴重事件的列表。定期安全性更新報告可包括在模塊5中。2.7.4.7.附錄是指在相關章節(jié)中難以插入的較長的表格可以在附錄中提供。2.7.5.參考文獻應提供臨床總結中引用的參考文獻列表。所有重要參考文獻的復印件應在模塊5的5.4.中提供。參考文獻列表中應說明哪些參考文獻可在模塊5的5.4.中獲取。所有尚未提供的參考文獻應在索取時提供。2.7.6.單項研究摘要包括標題為“臨床試驗列表”的表格，以及所有單項研究的摘要，按照與模塊5中研究報告相同的順序排列，并作為模塊5中臨床研究報告的一部分。模塊3.藥學研究資料3.1.目錄3.2.文件主體3.2.S.原料藥/原液（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.1.基本信息（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.1.1.命名（名稱，生產(chǎn)廠）包括擬定的通用名、英文名（專有名、非專有名）、藥典收載名、公司或者實驗室代碼名稱、CAS登記號，漢語拼音。新制定的名稱，應當說明命名依據(jù)。根據(jù)相關規(guī)定尚未向國家藥典委員會提交通用名命名申請，或者尚未獲得國家藥典委員會通用名命名復函的，應當在此處予以說明；獲得國家藥典委員會通用名命名復函后，應當向食藥監(jiān)管總局藥品審評中心補充提交。3.2.S.1.2.結構（名稱，生產(chǎn)廠）對抗原進行總體介紹，包括其來源、分類、形態(tài)特征、化學組成、結構等。如適用，需注明其結構式或結構示意圖、分子量、分子式等。對于I期和II期臨床試驗申請的申報資料，提供以下一般信息及特殊信息：? 一般信息：原液的初級結構圖以及相對分子量（如適用）。圖示初級結構。原液性質和外觀的簡介。對于聯(lián)合疫苗，每個疫苗組分應分別說明。? 特殊信息：i) 全細胞疫苗：對病毒和細菌進行詳細描述。如適用，應包含如下信息：衣殼蛋白的對稱性、包膜和非包膜、病毒顆粒的大小。描述菌株和氨基酸序列的基因特性。如適用，簡要描述轉基因生物構建體的核苷酸序列。如果適用，提供滅活引起的生化變化的描述（例如甲醛或β-丙內酯處理）。提供病毒或細菌的選擇理由。ii) 純化疫苗：詳細描述抗原的結構（含其構象）。提供抗原的氨基酸序列，指出糖基化位點或其他翻譯后的修飾（如切割等）以及相對分子量。還應包括抗原活性部分的相對分子量。提供原液生產(chǎn)過程中發(fā)生的任何化學修飾。對于聚合物，提供單體的結構和大小。3.2.S.1.3.基本性質（名稱，生產(chǎn)廠）包括抗原的物理化學性質、生物學性質以及免疫學特性等。3.2.S.2.生產(chǎn)（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.2.1.生產(chǎn)廠（名稱，生產(chǎn)廠）生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址、職責、電話、傳真以及生產(chǎn)和檢驗場所的具體位置（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線）、電話、傳真等。3.2.S.2.2.生產(chǎn)工藝和工藝控制（名稱，生產(chǎn)廠）本章節(jié)代表申請人對原料藥/原液生產(chǎn)的承諾，應提供原料藥/原液生產(chǎn)和控制的充分信息?？蓞⒄障率觥?.2.S.2.2.1.~3.2.S.2.2.3.”，在單一文件中分成以下子章節(jié)編排撰寫本項申報資料。3.2.S.2.2.1.工藝流程圖（名稱，生產(chǎn)廠）按工藝步驟提供生產(chǎn)工藝流程圖。按工藝步驟提供流程圖，標明工藝步驟、工藝參數(shù)和中間產(chǎn)物。3.2.S.2.2.2.工藝描述（名稱，生產(chǎn)廠）以注冊批為代表，按工藝流程來描述工藝操作，明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的檢測和接受標準。提供生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過程。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性，包括主要工藝參數(shù)研究和優(yōu)化的研究資料，生產(chǎn)工藝參數(shù)對產(chǎn)品質量屬性的影響等研究資料。如，細菌（或者病毒）的接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質的提取和純化、結合疫苗中抗原與載體的活化、結合和純化工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。3.2.S.2.2.3.批次和規(guī)模定義（名稱，生產(chǎn)廠）說明批號的編號系統(tǒng)。并用圖表的形式舉例說明（從工作種子批至疫苗原液）。分析整體工藝的規(guī)模匹配性。申報臨床階段如工藝規(guī)模非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，還需評估工藝放大到擬定商業(yè)化的可行性。關鍵性臨床所用樣品的工藝、規(guī)模等需與商業(yè)化產(chǎn)品具有可比性。上述“3.2.S.2.2.1.工藝流程圖”、“3.2.S.2.2.2.工藝描述”和“3.2.S.2.2.3.批次和規(guī)模定義”也可參考如下示例提供信息：批次和批量的定義疫苗原液的生產(chǎn)工藝概述以及工藝流程圖：按工藝步驟提供流程圖，標明工藝步驟、工藝參數(shù)和中間產(chǎn)物。批次規(guī)模的定義：說明原液的批次規(guī)模。批編號系統(tǒng)：對批編號系統(tǒng)進行說明，并用圖表的形式舉例說明（從工作種子批至疫苗原液）。種子（或細胞）培養(yǎng)和收獲：詳細描述原液生產(chǎn)過程中自接種物至收獲液階段的所有工藝步驟。工藝流程圖：從原始接種物（工作細胞庫）至最終收獲步驟的工藝流程圖。相關信息包括，群體倍增水平和/或傳代次數(shù)、細胞濃度、體積、pH值、培養(yǎng)時間、放置時間和溫度等。相關工藝參數(shù)、過程控制及質量放行檢測。關鍵工藝步驟和中間體。收獲物的生產(chǎn)：應提供流程圖中每一工藝步驟的詳細描述。細胞的擴增（適用于病毒疫苗）：描述工作細胞庫的復蘇、擴增以及對照細胞的培養(yǎng)的所有步驟。種子的復蘇，繁殖及發(fā)酵：描述工作種子批的復蘇、繁殖、發(fā)酵及收獲的所有步驟。工藝控制：列表說明在細胞或種子培養(yǎng)和收獲的工藝步驟中對應的所有工藝控制，包括檢測項目（含檢測目的）、方法以及接受標準。示例如下：工藝步驟工藝控制檢測項目及方法接受標準檢測目的用于工藝控制的分析方法介紹，包括試驗原理、方法概述及結果判定。用于工藝控制的分析方法的方法學驗證資料。種子（或細胞）培養(yǎng)和收獲階段所使用的培養(yǎng)基、緩沖液及其他添加劑的制備：列表說明培養(yǎng)基、緩沖液及其他添加劑的相關信息，包括工藝步驟、成分、制備方法及儲存條件等。示例如下：材料名稱工藝步驟成分制備方法及儲存條件純化和修飾反應:詳細描述自粗收獲液至原液階段所有工藝步驟，如純化步驟、修飾反應（如，滅活、耦聯(lián)等）、原液的灌裝及保存條件。工藝流程圖：從粗收獲液至原液的純化工藝流程圖。相關信息包括，體積、pH值、關鍵處理時間、溫度、洗脫劑、放置時間和中間體的保存等。相關工藝參數(shù)、過程控制及質量放行檢測。標明生產(chǎn)工藝中使用的緩沖液、試劑及其它添加劑。明確已建立質量標準的關鍵工藝步驟。純化工藝及修飾反應步驟：應提供流程圖中每一工藝步驟的描述，包括規(guī)模、緩沖液和其他試劑等物料的投料量、關鍵設備（見3.2.A.1）及工藝控制。明確關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質控指標。對于過濾薄膜和色譜樹脂等物料，使用和重復使用的條件也應提供。貯存：描述用于原液貯存的容器、貯存條件和原液有效期。工藝控制：列表說明純化工藝步驟中對應的所有工藝控制，包括檢測項目（含檢測目的）、方法以及接受標準。示例如下：工藝步驟工藝控制檢測項目及方法接受標準檢測目的用于工藝控制的分析方法介紹，包括試驗原理、方法概述及結果判定。用于工藝控制的分析方法的方法學驗證資料。純化及修飾反應階段所使用的試劑，緩沖液及其他添加劑的制備：列表說明試劑，緩沖液及其他添加劑的相關信息，包括工藝步驟、成分、制備方法及儲存條件等。示例如下：材料名稱工藝步驟成分制備方法及儲存條件運輸:本項資料只適用于原液需要在生產(chǎn)廠地之間運輸?shù)那樾?。須包括以下運輸條件：運輸時間、原液的容器及密封系統(tǒng)、溫度等。3.2.S.2.3.物料控制（名稱，生產(chǎn)廠）可參照下述“3.2.S.2.3.1.~3.2.S.2.3.3.”，在單一文件中分成以下子章節(jié)編排撰寫本項申報資料。3.2.S.2.3.1生產(chǎn)用菌（毒）種（名稱，生產(chǎn)廠）菌（毒）種的來源、特性和鑒定資料：生產(chǎn)用菌（毒）種的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對細胞基質的適應性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護力試驗等研究；與已上市產(chǎn)品使用菌毒株的異同。對于采用基因工程方法構建的工程菌的相關要求可參照治療用生物制品相關要求。種子批的建立和檢定資料：生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫的有關資料，說明各級種子庫傳代方法、制備過程、建庫規(guī)模和限傳代次，明確各級種子庫的保存方法、地點、條件及預計使用壽命。提供全面系統(tǒng)的各級種子庫（包括生產(chǎn)終末細胞）的檢定報告，檢定項目包括外源因子檢測、鑒別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進行基因序列測定；菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料：確定限定代次的研究資料；檢定項目除參考種子批檢定項目外，還需進行基因測序考察，鼓勵采用先進的技術方法對傳代過程中目標成分質量特性進行考察。中國食品藥品檢定研究院對生產(chǎn)用工作種子批的檢定報告。3.2.S.2.3.2.生產(chǎn)用細胞基質（名稱，生產(chǎn)廠）細胞基質的來源、特性和鑒定資料：生產(chǎn)用細胞基質的來源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括建立細胞系、鑒定和傳代等），生物學特性、核型分析、外源因子檢查及成瘤性和/或致瘤性檢查等研究；對于更換細胞基質生產(chǎn)的疫苗，原則上所用細胞基質的安全性風險不可高于已上市疫苗；細胞庫的建立和檢定資料：生產(chǎn)用細胞基質原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫的有關資料，說明各級種子庫傳代方法、制備過程、建庫規(guī)模和限傳代次，明確各級種子庫的保存方法、地點、條件及預計使用壽命。提供全面系統(tǒng)的各級種子庫（包括生產(chǎn)終末細胞）的檢定報告，檢定項目包括生物學特性、核型分析及外源因子檢查等；細胞的傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定使用的限定代次；檢定項目參照細胞庫的檢定項目，并增加成瘤性和/或致瘤性檢查；細菌疫苗一般可免報本項資料。中國藥品生物制品檢定院對生產(chǎn)用工作種子批的檢定報告。3.2.S.2.3.3.其他原材料（名稱，生產(chǎn)廠）提供生產(chǎn)用其它原材料的來源及質量標準按照工藝流程工序，以表格形式列明生產(chǎn)中使用的其他原材料的名稱、質量標準、生產(chǎn)商、是否是生物來源材料、使用步驟等。生產(chǎn)用原材料應符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》相關規(guī)定或與國際通行要求一致。提供生產(chǎn)用原材料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。關鍵原材料還應提供相應的生產(chǎn)及質控信息，包括供應商、生產(chǎn)工藝、質量控制標準、內控標準等除生產(chǎn)過程中使用的主要原材料外，還應提供包括菌（毒）種、細胞基質或工程細胞/菌建立、篩選、建庫等步驟使用的原材料（如血清、胰蛋白酶），以及生產(chǎn)過程中使用的一次性細胞培養(yǎng)袋、樹脂填料、除病毒濾器、除菌濾器等相應信息。生產(chǎn)用原材料及輔料應符合《中國藥典》相關規(guī)定或與國際。生產(chǎn)過程中，應盡可能避免使用人源或動物源性原材料。如確有必要使用動物源性成分，任何動物源性的成分均應可溯源并提供外源因子風險評估研究資料。涉及牛源性物質的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關規(guī)定具備非疫區(qū)來源證明。提供是否有BSE/TSE風險的聲明。建議使用重組產(chǎn)品替換動物源性原材料，最大限度降低產(chǎn)品安全風險。如所用主要生產(chǎn)用原材料系采用重組技術或生物/化學合成技術自行制備（如酶、親和抗體、化學偶聯(lián)物等），需提供詳細的生產(chǎn)工藝和質量研究資料。如為化學合成技術生產(chǎn)，這部分研究資料可參照“化學藥品新注冊分類申報資料要求”。3.2.S.2.4.關鍵步驟和中間體控制（名稱，生產(chǎn)廠）列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出生產(chǎn)工藝中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度范圍，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.S.2.5.工藝驗證和/或評價（名稱，生產(chǎn)廠）提供工藝驗證資料，包括工藝驗證計劃和驗證報告。工藝驗證計劃應提供驗證批次規(guī)模、生產(chǎn)工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模范圍；是否可代表最差工藝條件）。工藝驗證報告應按照國際通用的有關技術指導原則提供相關研究內容，包括趨勢分析、偏差分析等。臨床樣品制備工藝應具備一定規(guī)模，具有一定的生產(chǎn)連續(xù)性和放大可行性，原則上申報臨床階段應提供至少三批可代表臨床試驗用樣品生產(chǎn)工藝的連續(xù)性驗證和評價資料。初步的工藝驗證資料，應至少包括檢驗分析和驗證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品的質量情況；提供工藝相關雜質和產(chǎn)品相關雜質去除效果等驗證資料。申報生產(chǎn)時應完成至少連續(xù)三批的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝驗證資料。提供上市生產(chǎn)（產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)）產(chǎn)品的工藝驗證計劃和工藝驗證結果，包括證實生產(chǎn)連續(xù)性的多批次生產(chǎn)驗證資料，包括對連續(xù)生產(chǎn)批次符合其預定過程控制標準及質量標準進行的分析；各純化步驟對產(chǎn)品相關雜質和工藝相關雜質去除效果的分析驗證資料；中間產(chǎn)物保持時間驗證；層析、過濾膜等介質使用壽命的研究資料；無菌工藝驗證等研究資料。鼓勵采用先進的生產(chǎn)技術和分析技術，并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質量屬性的統(tǒng)計趨勢分析，證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動態(tài)的驗證過程，并且產(chǎn)品質量屬性在整個工藝中處于受控范圍內。3.2.S.2.6.生產(chǎn)工藝開發(fā)（名稱，生產(chǎn)廠）詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括種子批、工藝規(guī)模、關鍵設備、工藝參數(shù)、工藝路線、生產(chǎn)場地/生產(chǎn)線、成品處方等的變化）及相關的支持性驗證研究資料，提供變更依據(jù)，提供工藝開發(fā)各階段產(chǎn)品質量的可比性研究資料。臨床前研究樣品可充分代表臨床試驗用樣品的研究及分析資料。列表提供研發(fā)過程中于變化有關的樣品批次相關信息，如批號、生產(chǎn)時間、生產(chǎn)地點、對應的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質量研究、工藝驗證、穩(wěn)定性研究、對照品/參考品批、非臨床研究、關鍵臨床研究），并提供檢定結果。對于上市階段的申請，應詳細說明臨床研究期間生產(chǎn)工藝的主要變化（包括種子批、生產(chǎn)場地、批量、設備、工藝路線以及工藝參數(shù)、成品處方等）及相關的支持性驗證研究資料；按照國際通用的有關技術指導原則，提供上市生產(chǎn)產(chǎn)品與關鍵性臨床試驗用樣品的可比性研究分析結果，根據(jù)工藝變更對產(chǎn)品質量影響的潛在風險，該可比性研究包括必要的臨床前研究數(shù)據(jù)和/或臨床研究數(shù)據(jù)。3.2.S.3.特性鑒定（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.3.1.結構確證和理化特性（名稱，生產(chǎn)廠）提供常規(guī)放行檢驗分析和采用先進的分析技術進行全面的質量研究和特性分析研究數(shù)據(jù)。通常包括結構特征、純度、雜質分析（工藝相關雜質及產(chǎn)品相關雜質）、體內外效力、外源因子分析等研究。除常規(guī)放行檢驗項目外，不同類別疫苗質量研究和特性分析研究資料應至少包括以下內容：基因工程重組疫苗或提取的蛋白組分疫苗：除參照重組治療用生物制品要求提供相應資料外，對于形成病毒樣顆粒的疫苗，還應提供病毒顆粒關鍵結構研究的相關資料。多糖疫苗：提供核磁共振法對多糖結構及活性官能團分析、采用先進方法進行的絕對/相對分子量分布的分析等研究資料。減毒活疫苗：提供終末代次產(chǎn)品的基因測序、毒力基因及保護性抗原基因序列傳代穩(wěn)定性等分析資料。滅活疫苗：提供病毒顆粒大小、純度（電泳、不同原理色譜純度等）、保護性抗原含量、主要蛋白構成及抗原譜分析的研究資料。結合疫苗：除提供多糖和蛋白載體的質量特性資料外，還需提供采用先進方法進行的多糖-蛋白結合物絕對/相對分子量分布、未結合活化基團、多糖和蛋白結合方式、反應底物殘留等質量特性研究資料。申報注冊分類4的，還需進行與已上市產(chǎn)品的質量對比研究。對于已有在研品種或在已上市品種基礎上改進的，鼓勵與之進行對比研究。3.2.S.3.2.雜質（名稱，生產(chǎn)廠）生產(chǎn)工藝、貯存、和/或用于保存原液的密封容器中產(chǎn)生的、和/或穩(wěn)定性研究批次中發(fā)現(xiàn)的所有潛在雜質，包括工藝相關雜質和純化疫苗的降解雜質，無論其是否在任何批次中被檢測到，都應該在本章節(jié)中描述。還應報告檢測到的實際雜質含量（包括在臨床、毒理學、生物利用度和生產(chǎn)批次中發(fā)現(xiàn)的量）。對于I期臨床試驗申請：列出潛在的雜質及當前擬定的質量標準。對于藥典中的檢測，必須符合藥典的標準（如，HCP、BSA、HCDNA）。對于II期臨床試驗申請：除了I期臨床試驗申請?zhí)峁┑男畔⒅猓€需提供暫行的限度標準及其依據(jù)、方法的定量限、方法定量限制，以及根據(jù)可用的非臨床數(shù)據(jù)和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的代表批次的結果。3.2.S.4.質量控制（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.4.1.質量標準（名稱，生產(chǎn)廠）以列表形式提供質量標準，包括檢查項目、檢查方法、限度標準，對于貯存期間易產(chǎn)生變化的檢測項目建議分別建立放行標準和貨架期標準。3.2.S.4.2.分析方法（名稱，生產(chǎn)廠）提供質量標準中各項目的具體檢測方法。3.2.S.4.3.分析方法驗證（名稱，生產(chǎn)廠）按照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄以及《生物制品質量控制分析方法驗證技術一般原則》或者國際通用的有關技術指導原則提供方法學驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果。詳細的驗證報告見3.2.R.3.。申報臨床時提供的方法學驗證資料應充分證實檢測方法的適用性；上市階段應按照相關指導原則提供全面的方法學驗證資料。3.2.S.4.4.批分析（名稱，生產(chǎn)廠）提供不少于3批原料藥/原液樣品的檢驗報告。本節(jié)應描述批次和批次分析結果。批次分析數(shù)據(jù)應至少提供三個連續(xù)批次。提供所有相關批次（例如臨床，非臨床，穩(wěn)定性等）的結果，包括用于證明驗收標準的批次。如果沒有使用連續(xù)批次，請?zhí)峁┙忉?，特別對于新產(chǎn)品。顯示在臨床研究中使用的批次之間的純度和雜質分布的一致性；顯示非臨床研究中使用的批次和選擇用于確定質量或影響藥品在安全性方面一致性。3.2.S.4.5.質量標準制定依據(jù)（名稱，生產(chǎn)廠）提供充分的質量標準擬定依據(jù)及擬定過程（包括是否符合我國與或者國際通用的有關技術指導原則、各國現(xiàn)行版藥典的要求等），證明質量標準制定的合理性。說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。根據(jù)臨床前/臨床批次檢定結果、生產(chǎn)工藝能力、穩(wěn)定性研究、中檢院復核檢定結果等數(shù)據(jù)分析標準限度范圍擬定的合理性。上市階段應以臨床研究樣品質量標準為基礎，根據(jù)臨床研究結果及臨床期間的生產(chǎn)工藝/分析技術優(yōu)化及驗證情況建立適宜的質量標準。質量標準修訂說明應提供上市產(chǎn)品和臨床樣品檢測方法、標準品/對照品、標準限度等方面的比較。如有調整，應提供變更前后檢測結果相關性研究依據(jù)，保證變更后標準限度擬定的合理性。3.2.S.5.對照品（名稱，生產(chǎn)廠）應提供詳細的參考品或對照品來源、制備、檢定結果、標定過程和及穩(wěn)定性研究等研究資料。疫苗研制過程中如果使用了自制參考品或對照品，應詳細提供不同開發(fā)階段的對照品的詳細信息（包括含量、支數(shù)、處方、包裝容器、用途、保存條件等）、制備過程、結構表征、質量標準、標定依據(jù)（包括含量、純度、生物學活性等）、橋接試驗、檢驗報告、穩(wěn)定性研究（定期復檢）結果等，關注對照品在產(chǎn)品開發(fā)過程中的可溯源性。對于自行制備的關鍵生產(chǎn)用原材料，應建立相應的參考品或對照品。上市產(chǎn)品的參考品建議采用關鍵性臨床批次制備。應提供用于原液檢測的參考標準品或參考物料的信息。對于用于測定的新原液參考標準品，雜質應被充分鑒定和/或控制，純度應通過定量程序進行測量。用于檢測原液批次的內部工作參考物料應根據(jù)原始參考物料進行校準。還應提供支持參考物料穩(wěn)定性的性狀表征、儲存條件、雜質、純度和成品的文獻資料。提供用于作為參考物的原液批次。明確作為參考物料的工作標準品，并以高于標準品放行檢測標準進行檢測。應提交建立工作標準品的方案。當參考物料得到充分表征檢測后，它將成為原始參考物料，并將用于后續(xù)建立和檢測新的工作標準品。3.2.S.6.容器密封系統(tǒng)（名稱，生產(chǎn)廠）提供制品所用容器和包材的描述，包括各容器/包材的來源、規(guī)格（必要時提供關鍵尺寸及圖示）、材質、結構組成、質量標準和批準證明性文件/關聯(lián)申報受理單/核準編號等。檢驗報告見3.2.R.7.。非功能性次級包材，僅提供簡要描述；功能性次級包材則應當提供其額外的信息。應說明包材和容器的適用性，例如材料的選擇依據(jù)和合理性，避光防潮性能，構成材料與原料藥/原液的相容性情況，包括吸附和浸出，和/或構成材料的安全性。3.2.S.7.穩(wěn)定性（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.7.1.穩(wěn)定性總結和結論（名稱，生產(chǎn)廠）生物制品穩(wěn)定性研究與評價應當遵循生物制品穩(wěn)定性研究的有關指導原則開展研究。以表格形式總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。3.2.S.7.2.上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾（名稱，生產(chǎn)廠）按照GMP要求進行。應承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（名稱，生產(chǎn)廠）樣品情況：穩(wěn)定性研究樣品包括生產(chǎn)原液、中間產(chǎn)物等，說明樣品生產(chǎn)日期、生產(chǎn)