腫瘤遺傳學培訓課程課件

腫瘤遺傳學腫瘤遺傳學1優(yōu)選腫瘤遺傳學優(yōu)選腫瘤遺傳學2類型來源比例癌上皮細胞85%肉瘤結締組織、骨或肌肉組織的細胞2%淋巴瘤免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結的白細胞5%白血病骨髓造血細胞3%目前已發(fā)現的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細胞、組織及器官系統(tǒng)。類型來源比例癌上皮細胞85%肉瘤結締組織、骨或肌肉組織的細3第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異單克隆起源與異質性（heterogeneity）干系（stemline）與旁系（sideline）干系（stemline）與眾數（modalnumber）第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變4第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變5第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異標記染色體（markerchromosome）

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致細胞有絲分裂異常并產生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結構特殊的染色體。第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變6Ph染色體1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley

——t(9;22）二、Ph染色體的發(fā)現及其意義首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關系，被認為是腫瘤細胞遺傳學研究的里程碑。Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現及其意義首次證7Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現及其意義der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現及其意義der(22)8三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變9三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變10二、部分重要的腫瘤抑制基因1983,Cavenee,LOHof13q14第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論der(22)t(9;22)(q34;q11.P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關。NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因。癌基因(oncogene)：RB是一種起源于胚胎視網膜細胞的眼內惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發(fā)病，發(fā)生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發(fā)病。二、Ph染色體的發(fā)現及其意義APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征der(22)t(9;22)(q34;q11.(2)MDM2癌基因的負調節(jié)標記染色體（markerchromosome）基因擴增(geneamplification)1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesis1970,Temin,provirushypothesis1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的發(fā)現及識別第二節(jié)癌基因二、部分重要的腫瘤抑制基因1910,Rous,Rous11LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的發(fā)現及識別第二節(jié)癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SR12癌基因(oncogene)：是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因多編碼調控細胞生長的蛋白質，其功能或表達的改變可以自激活轉變?yōu)榘┗?，并誘導易感細胞出現腫瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能

癌基因(oncogene)：二、癌基因、原癌基13生長因子生長因子受體信號轉導因子轉錄因子程序性細胞死亡調節(jié)因子癌基因的分類二、癌基因、原癌基因及其功能生長因子癌基因的分類二、癌基因、14三、癌基因的激活機制

1.突變堿基替換缺失插入2.基因擴增(geneamplification)均質染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)3.染色體重排基因激活基因融合

三、癌基因的激活機制1.突變152.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制均質染色區(qū)(HSR)2.基因擴增(geneamplification16標記染色體（markerchromosome）二、部分重要的腫瘤抑制基因一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說1987,李文華,rb二、癌基因、原癌基因及其功能75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesisNM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因?；驍U增(geneamplification)一、癌基因的發(fā)現及識別貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。15個外顯子，mRNA全長8.一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變der(22)t(9;22)(q34;q11.第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異2.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制雙微體(DMs)標記染色體（markerchromosome）173.染色體重排三、癌基因的激活機制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:c-myc3.染色體重排三、癌基因的激活機制183.染色體重排三、癌基因的激活機制基因融合慢性髓細胞白血病(Ph染色體)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)9q34.1:C-ABL22q11:BCRC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.3.染色體重排三、癌基因的激活機制19腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類存在于正常細胞中的、與原癌基因共同調控細胞生長和分化的基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)20一、腫瘤抑制基因的發(fā)現1969,Ephrussi&Harris,小鼠體細胞雜交實驗1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文華,rb一、腫瘤抑制基因的發(fā)現1969,Ephruss21二、部分重要的腫瘤抑制基因1.rb基因定位于13q14.127個外顯子mRNA全長4.7kbRB蛋白由928個氨基酸組成，分子量為110kDa,為一種核磷酸蛋白質低磷酸化→抑制細胞增殖二、部分重要的腫瘤抑制基因1.r22二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因定位于17p13.1，11個外顯子。P53蛋白由393個氨基酸組成，分子量為53kDa,為一種磷酸化蛋白質。二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p23二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因p53基因功能失活機制(1)p53基因自身突變，導致P53蛋白喪失與DNA結合的能力(2)MDM2癌基因的負調節(jié)(3)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因p524cDNA全長594bp。第一節(jié)染色體異常與腫瘤第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說WT1基因(MIM607102)：11p13der(22)t(9;22)(q34;q11.MIM180200二、部分重要的腫瘤抑制基因BCR-ABL:8.1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)一、癌基因的發(fā)現及識別一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說(3)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用MTS2基因（P15基因）一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。慢性髓細胞白血病(Ph染色體)(1)p53基因自身突變，導致P53蛋白喪失與DNA結合的能力原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。P15蛋白由137個氨基酸組成，分子量為15kDa。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、部分重要的腫瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10個外顯子，mRNA全長3kb,轉錄本存在選擇性剪接。WT1基因表達具有組織局限性。cDNA全長594bp。二、部分重要的腫瘤抑制25二、部分重要的腫瘤抑制基因4.MTS1基因（p16基因）定位于9p21，3個外顯子。P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介導的RB磷酸化。二、部分重要的腫瘤抑制基因4.MTS26二、部分重要的腫瘤抑制基因5.MTS2基因（P15基因）定位于9p21，mRNA全長837bp。P15蛋白由137個氨基酸組成，分子量為15kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因5.MTS2基27二、部分重要的腫瘤抑制基因6.NF1基因定位于17q11.2；mRNA全長11~13kb,編碼區(qū)7.5kb。NF1蛋白由2485個氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因6.NF128二、部分重要的腫瘤抑制基因7.NF2基因定位于22q12.2。二、部分重要的腫瘤抑制基因7.NF2基29二、部分重要的腫瘤抑制基因8.p21基因定位于6p21.1；P21蛋白由164個氨基酸組成，分子量為21kDa,為P53的靶蛋白。P21蛋白通過抑制cyclin-CDK復合物和增殖細胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的復制，抑制細胞增殖。二、部分重要的腫瘤抑制基因8.p21基因定30二、部分重要的腫瘤抑制基因9.p27基因定位于12p13；cDNA全長594bp。P27蛋白由198個氨基酸組成，分子量為27kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因9.p2731二、部分重要的腫瘤抑制基因10.BRCA1基因定位于17q21；22個外顯子，mRNA全長7.8kb。BRCA1蛋白由1863個氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因10.BR32二、部分重要的腫瘤抑制基因11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全長11kb。BRCA2蛋白由3418個氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因11.BR33二、部分重要的腫瘤抑制基因12.DCC基因定位于18q21.2；29個外顯子。DCC蛋白是一種免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。二、部分重要的腫瘤抑制基因12.DC34二、部分重要的腫瘤抑制基因13.APC基因定位于5q21；15個外顯子，mRNA全長8.5kb。APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。二、部分重要的腫瘤抑制基因13.APC35二、部分重要的腫瘤抑制基因14.p73基因定位于1p36.33；13個外顯子。P73蛋白分子量為73kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因14.p7336二、部分重要的腫瘤抑制基因15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因。二、部分重要的腫瘤抑制基因15.NM23基因NM37一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說體細胞突變(somaticmutation)克隆選擇(clonalselection)模式第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說體細胞突變(somatic38二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞，具有某種異常染色體的細胞是一種有缺陷的細胞，染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因。“恒定或特異的”標記染色體第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞，具39三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累40三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數量及表達產物結構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現惡性轉化。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論原癌基因是正常細胞中的一些基因，41四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞受精卵體細胞一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞遺傳性腫瘤四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論非遺42五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論細胞增殖異常干細胞化正常細胞細胞克隆性擴增良性腫瘤形成致癌因素啟動期促進期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉移惡性腫瘤形成進展期轉移期五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理43一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一種起源于胚胎視網膜細胞的眼內惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發(fā)病，發(fā)生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發(fā)病。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜44C-ABL：6kbmRNA,145kDapr.MTS2基因（P15基因）貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。MIM180200WT1基因表達具有組織局限性。APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。WT5基因(MIM601583)：7p14-p13WT1基因表達具有組織局限性。五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGHmRNA全長4.WT3基因(MIM194090)：16q一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異二、部分重要的腫瘤抑制基因五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潛能的腎干細胞功能異常所致，發(fā)病率約為1/10000，占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%在20歲內發(fā)生。2.二、部分重要的腫瘤抑制基因DCC蛋白是一種免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤C-ABL：6kbmRNA,145kDapr.45一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)MIM194070又稱腎母細胞瘤(nephroblastoma)是一種嬰幼兒常染色體顯性遺傳的惡性胚胎腫瘤。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.46一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潛能的腎干細胞功能異常所致，發(fā)病率約為1/10000，占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%在20歲內發(fā)生。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤47一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤WT1基因(MIM607102)：11p13WT2基因(MIM194071)：11p15.5WT3基因(MIM194090)：16qWT4基因(MIM601363)：17q12-q21WT5基因(MIM601583)：7p14-p13一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms48二、部分重要的腫瘤抑制基因(2)MDM2癌基因的負調節(jié)二、部分重要的腫瘤抑制基因一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說三、癌基因的激活機制均質染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)P15蛋白由137個氨基酸組成，分子量為15kDa。貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征der(22)t(9;22)(q34;q11.人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關。程序性細胞死亡調節(jié)因子二、部分重要的腫瘤抑制基因標記染色體（markerchromosome）P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第三節(jié)腫瘤抑制基因一、癌基因的發(fā)現及識別p53基因功能失活機制低磷酸化→抑制細胞增殖NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因。二、部分重要的腫瘤抑制基因三、癌基因的激活機制15個外顯子，mRNA全長8.二、部分重要的腫瘤抑制基因der(22)t(9;22)(q34;q11.APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL定位于13q14.一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異BRCA2蛋白由3418個氨基酸組成。一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征P15蛋白由137個氨基酸組成，分子量為15kDa。NF1蛋白由2485個氨基酸組成。是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。mRNA全長4.一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征3.家族性腺瘤性息肉綜合征(FAP)

家族性腺瘤性息肉是常染色體顯性遺傳病，以大腸和直腸多發(fā)息肉為特征，帶有這類家族性腺瘤性息肉病的個體在他們十幾歲時便開始向多發(fā)性息肉發(fā)展，直至產生癌變。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、部分重要的腫瘤抑制基因一、癌基因的發(fā)現及識別一、常染色體49腫瘤遺傳學腫瘤遺傳學50優(yōu)選腫瘤遺傳學優(yōu)選腫瘤遺傳學51類型來源比例癌上皮細胞85%肉瘤結締組織、骨或肌肉組織的細胞2%淋巴瘤免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結的白細胞5%白血病骨髓造血細胞3%目前已發(fā)現的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細胞、組織及器官系統(tǒng)。類型來源比例癌上皮細胞85%肉瘤結締組織、骨或肌肉組織的細52第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異單克隆起源與異質性（heterogeneity）干系（stemline）與旁系（sideline）干系（stemline）與眾數（modalnumber）第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變53第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變54第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異標記染色體（markerchromosome）

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致細胞有絲分裂異常并產生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結構特殊的染色體。第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變55Ph染色體1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley

——t(9;22）二、Ph染色體的發(fā)現及其意義首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關系，被認為是腫瘤細胞遺傳學研究的里程碑。Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現及其意義首次證56Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現及其意義der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現及其意義der(22)57三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變58三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變59二、部分重要的腫瘤抑制基因1983,Cavenee,LOHof13q14第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論der(22)t(9;22)(q34;q11.P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關。NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因。癌基因(oncogene)：RB是一種起源于胚胎視網膜細胞的眼內惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發(fā)病，發(fā)生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發(fā)病。二、Ph染色體的發(fā)現及其意義APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征der(22)t(9;22)(q34;q11.(2)MDM2癌基因的負調節(jié)標記染色體（markerchromosome）基因擴增(geneamplification)1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesis1970,Temin,provirushypothesis1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的發(fā)現及識別第二節(jié)癌基因二、部分重要的腫瘤抑制基因1910,Rous,Rous60LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的發(fā)現及識別第二節(jié)癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SR61癌基因(oncogene)：是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因多編碼調控細胞生長的蛋白質，其功能或表達的改變可以自激活轉變?yōu)榘┗颍⒄T導易感細胞出現腫瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能

癌基因(oncogene)：二、癌基因、原癌基62生長因子生長因子受體信號轉導因子轉錄因子程序性細胞死亡調節(jié)因子癌基因的分類二、癌基因、原癌基因及其功能生長因子癌基因的分類二、癌基因、63三、癌基因的激活機制

1.突變堿基替換缺失插入2.基因擴增(geneamplification)均質染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)3.染色體重排基因激活基因融合

三、癌基因的激活機制1.突變642.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制均質染色區(qū)(HSR)2.基因擴增(geneamplification65標記染色體（markerchromosome）二、部分重要的腫瘤抑制基因一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說1987,李文華,rb二、癌基因、原癌基因及其功能75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesisNM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因?；驍U增(geneamplification)一、癌基因的發(fā)現及識別貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。15個外顯子，mRNA全長8.一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變der(22)t(9;22)(q34;q11.第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異2.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制雙微體(DMs)標記染色體（markerchromosome）663.染色體重排三、癌基因的激活機制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:c-myc3.染色體重排三、癌基因的激活機制673.染色體重排三、癌基因的激活機制基因融合慢性髓細胞白血病(Ph染色體)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)9q34.1:C-ABL22q11:BCRC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.3.染色體重排三、癌基因的激活機制68腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類存在于正常細胞中的、與原癌基因共同調控細胞生長和分化的基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)69一、腫瘤抑制基因的發(fā)現1969,Ephrussi&Harris,小鼠體細胞雜交實驗1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文華,rb一、腫瘤抑制基因的發(fā)現1969,Ephruss70二、部分重要的腫瘤抑制基因1.rb基因定位于13q14.127個外顯子mRNA全長4.7kbRB蛋白由928個氨基酸組成，分子量為110kDa,為一種核磷酸蛋白質低磷酸化→抑制細胞增殖二、部分重要的腫瘤抑制基因1.r71二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因定位于17p13.1，11個外顯子。P53蛋白由393個氨基酸組成，分子量為53kDa,為一種磷酸化蛋白質。二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p72二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因p53基因功能失活機制(1)p53基因自身突變，導致P53蛋白喪失與DNA結合的能力(2)MDM2癌基因的負調節(jié)(3)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因p573cDNA全長594bp。第一節(jié)染色體異常與腫瘤第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說WT1基因(MIM607102)：11p13der(22)t(9;22)(q34;q11.MIM180200二、部分重要的腫瘤抑制基因BCR-ABL:8.1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)一、癌基因的發(fā)現及識別一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說(3)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用MTS2基因（P15基因）一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。慢性髓細胞白血病(Ph染色體)(1)p53基因自身突變，導致P53蛋白喪失與DNA結合的能力原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。P15蛋白由137個氨基酸組成，分子量為15kDa。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、部分重要的腫瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10個外顯子，mRNA全長3kb,轉錄本存在選擇性剪接。WT1基因表達具有組織局限性。cDNA全長594bp。二、部分重要的腫瘤抑制74二、部分重要的腫瘤抑制基因4.MTS1基因（p16基因）定位于9p21，3個外顯子。P16蛋白由148個氨基酸組成，分子量為16kDa。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介導的RB磷酸化。二、部分重要的腫瘤抑制基因4.MTS75二、部分重要的腫瘤抑制基因5.MTS2基因（P15基因）定位于9p21，mRNA全長837bp。P15蛋白由137個氨基酸組成，分子量為15kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因5.MTS2基76二、部分重要的腫瘤抑制基因6.NF1基因定位于17q11.2；mRNA全長11~13kb,編碼區(qū)7.5kb。NF1蛋白由2485個氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因6.NF177二、部分重要的腫瘤抑制基因7.NF2基因定位于22q12.2。二、部分重要的腫瘤抑制基因7.NF2基78二、部分重要的腫瘤抑制基因8.p21基因定位于6p21.1；P21蛋白由164個氨基酸組成，分子量為21kDa,為P53的靶蛋白。P21蛋白通過抑制cyclin-CDK復合物和增殖細胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的復制，抑制細胞增殖。二、部分重要的腫瘤抑制基因8.p21基因定79二、部分重要的腫瘤抑制基因9.p27基因定位于12p13；cDNA全長594bp。P27蛋白由198個氨基酸組成，分子量為27kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因9.p2780二、部分重要的腫瘤抑制基因10.BRCA1基因定位于17q21；22個外顯子，mRNA全長7.8kb。BRCA1蛋白由1863個氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因10.BR81二、部分重要的腫瘤抑制基因11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全長11kb。BRCA2蛋白由3418個氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因11.BR82二、部分重要的腫瘤抑制基因12.DCC基因定位于18q21.2；29個外顯子。DCC蛋白是一種免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。二、部分重要的腫瘤抑制基因12.DC83二、部分重要的腫瘤抑制基因13.APC基因定位于5q21；15個外顯子，mRNA全長8.5kb。APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。二、部分重要的腫瘤抑制基因13.APC84二、部分重要的腫瘤抑制基因14.p73基因定位于1p36.33；13個外顯子。P73蛋白分子量為73kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因14.p7385二、部分重要的腫瘤抑制基因15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結合功能，是一種腫瘤轉移抑制基因。二、部分重要的腫瘤抑制基因15.NM23基因NM86一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說體細胞突變(somaticmutation)克隆選擇(clonalselection)模式第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說體細胞突變(somatic87二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞，具有某種異常染色體的細胞是一種有缺陷的細胞，染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因?！昂愣ɑ蛱禺惖摹睒擞浫旧w第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞，具88三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累89三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數量及表達產物結構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現惡性轉化。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論原癌基因是正常細胞中的一些基因，90四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞受精卵體細胞一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞遺傳性腫瘤四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論非遺91五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論細胞增殖異常干細胞化正常細胞細胞克隆性擴增良性腫瘤形成致癌因素啟動期促進期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉移惡性腫瘤形成進展期轉移期五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理92一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一種起源于胚胎視網膜細胞的眼內惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發(fā)病，發(fā)生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發(fā)病。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜93C-ABL：6kbmRNA,145kDapr.MTS2基因（P15基因）貓眼，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。MIM180200WT1基因表達具有組織局限性。APC蛋白由2844個氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調節(jié)細胞粘附、細胞遷移乃至細胞凋亡。WT5基因(MIM601583)：7p14-p13WT1基因表達具有組織局限性。五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGHmRNA全長4.WT3基因(