最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件

從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性1乳腺癌：概述乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一1JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90.腫瘤學(xué).同濟(jì)大學(xué)出版社2010年1月第一版.乳腺癌的治療原則乳腺癌是一種全身性疾病，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、疾病分期以及雌孕激素受體和HER-2等基因表達(dá)狀況，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等治療手段，進(jìn)行有計(jì)劃的、合理的、綜合性個(gè)體化治療。預(yù)計(jì)發(fā)病數(shù)預(yù)計(jì)死亡數(shù)乳腺癌：概述乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)他莫昔芬的推薦與變化1998St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)2001St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)2003St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)2005－2011St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)絕經(jīng)前絕經(jīng)后推薦的內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推薦用于無(wú)法接受他莫昔芬治療的患者他莫昔芬AIGoldhirschA,etal.JNatlCancerInst1998;90:1601-1608.GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)他莫昔芬的推薦與變2012NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用他莫昔芬治療1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2006年第一版.2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2008年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2011年第一版.2012NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用2003年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.2.2003.2003年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他2012年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.2012年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題他莫昔芬不良反應(yīng)的預(yù)防與處理子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、卒中預(yù)測(cè)他莫昔芬療效的個(gè)體化生物分子標(biāo)志物CYP4502D6基因表型他莫昔芬耐藥后的治療策略后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物的選擇ChlebowskiR,etal.Breast2009;18(s2):s1-s11.他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題他莫昔芬不良反應(yīng)的戈舍瑞林成為絕經(jīng)前

激素受體陽(yáng)性乳腺癌的重要選擇戈舍瑞林ICI118,630LHRH(下丘腦)腦垂體雌激素孕激素卵巢戈舍瑞林下調(diào)LHRH受體促性腺激素(FSH+LH)戈舍瑞林成為絕經(jīng)前

激素受體陽(yáng)性乳腺癌的重要選擇戈舍瑞林LH絕經(jīng)前早期乳腺癌

卵巢功能抑制顯著降低復(fù)發(fā)及乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)EarlyBreastCancerTrialists’CollaboraliveGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687-1717.2005EBCTCG薈萃分析51.6%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)15年絕對(duì)獲益4.3%47.3%15復(fù)發(fā)率(%)60504030201000510Log-rank2P=0.00001年事件發(fā)生率比0.83(SE=0.038)對(duì)照組卵巢功能抑制組時(shí)間(年)N=760117%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)15年絕對(duì)獲益3.2%43.5%40.3%60504030201000510Log-rank2P=0.004年事件發(fā)生率比0.87(SE=0.045)對(duì)照組卵巢功能抑制組時(shí)間(年)N=760113%絕經(jīng)前早期乳腺癌

卵巢功能抑制顯著降低復(fù)發(fā)及乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)E絕經(jīng)前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合

LHRHa降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.2007薈萃分析無(wú)全身治療±LHRH0.50.711.4復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后死亡化療vs.LHRH+tam無(wú)全身治療±(LHRH+tam)Tam±LHRH化療±LHRH化療+Tam±LHRH(化療+Tam)±LHRH任何全身治療±LHRH化療±(LHRH+tam)化療vs.LHRH不支持LHRHa支持LHRHa絕經(jīng)前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合

LHRHa降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改IBCSGVIII：研究設(shè)計(jì)淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者(N=1063)ER+：68%≤50歲：82%；≤39歲：19%中位隨訪(fǎng)：12.1年戈舍瑞林3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6戈舍瑞林3.6mg/28d18個(gè)月(n=357)手術(shù)R主要終點(diǎn)：DFSIBCSG.JNatlCancerInst2003;95:1833–1846.KarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.IBCSGVIII：研究設(shè)計(jì)淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性，<40歲亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080時(shí)間(年)DFS(%)100中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性，<40歲亞組

CMF序貫戈多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)LHRHa的推薦與變化年份說(shuō)明或推薦2001年輕的激素受體陽(yáng)性女性單純輔助化療是不夠的，可能的原因是化療無(wú)法有效地抑制該年齡段女性的卵巢功能；內(nèi)分泌治療，包括GnRHa與他莫昔芬至少與化療等效2003藥物取代手術(shù)成為首選的去勢(shì)方法在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合或不聯(lián)合他莫昔芬至少與單純CMF化療的療效相當(dāng)在患者接受化療的情況下，他莫昔芬聯(lián)合GnRHa較GnRHa單藥更有效對(duì)于淋巴結(jié)陰性患者，CMF后序貫戈舍瑞林好于單純CMF或戈舍瑞林單藥2005絕經(jīng)前激素受體敏感型/未知型患者，無(wú)論低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治療2009他莫昔芬或他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制是標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療2011他莫昔芬單藥或聯(lián)合卵巢功能抑制是合理的選擇GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)LHRHa的推薦與從2005年開(kāi)始NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

LHRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2006年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.從2005年開(kāi)始NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

LHRHa用于絕LHRHa在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用藥時(shí)間？LHRHa與其他內(nèi)分泌治療的聯(lián)合使用？患者：放療后8個(gè)月內(nèi)仍維持絕經(jīng)前狀態(tài)，或接受他莫昔芬單藥治療足夠分層接受化療未接受化療他莫昔芬×5年OFS+他莫昔芬×5年OFS+依西美坦×5年OFS(卵巢功能抑制)=曲普瑞林×5年，卵巢切除術(shù)或卵巢放療SOFT*[IBCSG24-02,BIG2-02]絕經(jīng)前，ER和/或PgR≥10%R*將于2013/2014年報(bào)告LHRHa在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題卵巢功能抑制的作AI逐漸成為

絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇NNH3CCH3NCNCH3CNH3C阿那曲唑ZD1033AI逐漸成為

絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇NNH3CATAC(Arimidex,Tamoxifen,

AloneorinCombination)研究設(shè)計(jì)手術(shù)放療化療(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰劑(n=3125)瑞寧得1mgpo.qd+

他莫昔芬20mgpo,qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21個(gè)國(guó)家381個(gè)中心共入組9366例患者ER+：84%絕經(jīng)后浸潤(rùn)性乳腺癌患者R主要研究終點(diǎn)無(wú)病生存期安全性/耐受性次要研究終點(diǎn)對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率至復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間生存期隨訪(fǎng)主要終點(diǎn)無(wú)病生存期[DFS]他莫昔芬20mgpo.qd

+安慰劑(n=3116)初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒(méi)有療效或安全性的優(yōu)勢(shì)，所以聯(lián)合用藥組停止TheATACTrialists'Group.Lancet2002;359:2131-2139.TheATACTrialists'Group.LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group.LancetOncol2008;9:45-53.CuzickJetal.LancetOncology2010;11:1135-1141.ATAC(Arimidex,Tamoxifen,

Al最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)AI的推薦與變化年份說(shuō)明或推薦2003ASCO技術(shù)評(píng)估報(bào)告推薦阿那曲唑只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，專(zhuān)家組也支持這一立場(chǎng)2005ASCO技術(shù)評(píng)估更新版總結(jié)認(rèn)為絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌最佳的內(nèi)分泌治療應(yīng)包括AI，但AI是起始用(替代他莫昔芬)還是他們發(fā)現(xiàn)治療2-5年后再用仍不明確2007AI得到推薦，但間接比較并未證實(shí)某一個(gè)AI優(yōu)于另外一個(gè)AI2009繼續(xù)支持AI用于治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌AI的獲益在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中尤為明顯極低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中，起始5年AI較他莫昔芬的獲益很少，對(duì)于這些患者應(yīng)選擇耐受性良好，依從性最好且對(duì)生活與健康質(zhì)量影響最小的藥物AI的治療應(yīng)持續(xù)2-5年2011對(duì)于是否所有絕經(jīng)后患者都應(yīng)在治療的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受AI，專(zhuān)家團(tuán)的意見(jiàn)幾乎均分專(zhuān)家團(tuán)更支持對(duì)于存在淋巴結(jié)侵犯的患者給予AI，并認(rèn)為5年持續(xù)時(shí)間足夠GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)AI的推薦與變化年NCCN指南：2003年起，開(kāi)始推薦AINCCN指南開(kāi)始推薦AI。排在TAM之后。NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.2.2003.NCCN指南：2003年起，開(kāi)始推薦AINCCN指南開(kāi)始推薦NCCN指南：2005年，起始治療中

AI取代他莫昔芬被推薦連續(xù)使用5年起始治療：AI取代了他莫昔芬的地位NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.NCCN指南：2005年，起始治療中

AI取代他莫昔芬被推薦NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.AI已經(jīng)成為

絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇NCCNClinicalPracticGuidelinMA.27：依西美坦vs.阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌患者合適的局部治療之后(N=7576)阿那曲唑1mg/d

(n=3787)5年依西美坦25mg/d(n=3789)分層因素：淋巴結(jié)狀態(tài)(陽(yáng)性/陰性/未知),輔助化療(是/否),使用過(guò)曲妥珠單抗(2005年之后,是/否),使用過(guò)塞來(lái)昔布(是/否,2004年停止)*,阿司匹林使用(是/否,2004年停止)III期研究首要終點(diǎn)：EFS(event-freesurvival);中位隨訪(fǎng)4.1年*初始2×2隨機(jī)(n=1622)，每組患者同樣隨機(jī)入塞來(lái)昔布400mg,bidvs.安慰劑3年58％的患者出現(xiàn)心臟高危因素，塞來(lái)昔布于2004年停止GossPE,etal.SABCS2010.AbstractS1-1.MA.27：依西美坦vs.阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后HR陽(yáng)性MA.27：最終結(jié)果首要終點(diǎn)：EFS（無(wú)事件生存）事件頻率,%分層HR

(95%CI)P依西美坦

(n=3789)阿那曲唑

(n=3787)EFS9.29.11.02(0.87-1.18).85OS5.55.90.93(0.77-1.13).46DDFS4.14.30.95(0.76-1.18).64DSS2.42.60.93(0.70-1.24).62不同化療狀態(tài)的EFS狀態(tài)(%)HR(95%CI)P化療(31)1.02(0.80-1.29).887未化療

(69)1.01(0.84-1.23).894GossPE,etal.SABCS2010.AbstractS1-1.MA.27：最終結(jié)果首要終點(diǎn)：EFS（無(wú)事件生存）事件頻率,NCICCTGMAP.3預(yù)防研究絕經(jīng)后且≥35歲至少存在一項(xiàng)以下乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素：≥60歲；Gail評(píng)分＞1.66%；癌前病變；導(dǎo)管原位癌乳腺切除術(shù)后排除BRCA1和BRCA2突變患者排除導(dǎo)管原位癌病灶切除術(shù)后患者排除有乳腺癌病史或其他惡性腫瘤患者N=4560(2004.2-2010.3)依西美坦25mg/天×5年安慰劑1片/天×5年分層因素使用阿司匹林Gail評(píng)分(<2.0vs.≥2.0)P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504主要終點(diǎn)浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病率次要終點(diǎn)尋找其他乳腺癌療效因素導(dǎo)管原位癌的減少(DCIS)癌前病變的減少(ADH,ALH和LCIS)評(píng)估嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率骨質(zhì)疏松、臨床骨折、心血管事件、繼發(fā)性腫瘤確定依西美坦相關(guān)不良癥狀測(cè)量健康相關(guān)生活質(zhì)量及絕經(jīng)期生活質(zhì)量[SF-36]和MENQOLRNCICCTGMAP.3預(yù)防研究絕經(jīng)后且≥35歲依西美坦MAP.3：腫瘤發(fā)生率事件類(lèi)型依西美坦安慰劑HR(95CI%)P值事件數(shù)每年發(fā)生率(%)事件數(shù)每年發(fā)生率(%)浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)生例數(shù)110.19320.550.35(0.18,0.70)0.002ER+70.12270.460.27(0.12,0.60)0.0008ER-40.0750.090.80(0.21,2.98)0.74PgR+50.09200.340.26(0.10,0.69)0.004PgR-60.10120.200.50(0.19,1.33)0.16Her2/neu+00.0060.10NENEHer2/neu-100.17260.440.40(0.19,0.82)0.01浸潤(rùn)性乳腺癌及DCIS合并發(fā)病例數(shù)200.35440.770.47(0.27,0.79)0.004所有DCIS90.16140.240.65(0.28,1.51)0.31所有LCIS，ADH及ALH40.07110.200.36(0.11,1.12)0.08P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504MAP.3：腫瘤發(fā)生率事件類(lèi)型依西美坦安慰劑HR(95CI%MAP.3：結(jié)論依西美坦能降低65%浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率(0.55%-0.19%)依西美坦能減少浸潤(rùn)性乳腺癌DCIS和癌前病變ADH,ALH和LCIS3年來(lái)未觀察嚴(yán)重不良事件研究局限性中位隨訪(fǎng)時(shí)間較短，約3年療效：在早期乳腺癌研究中，CBC降低持續(xù)時(shí)間超過(guò)3年。更長(zhǎng)時(shí)間的治療要優(yōu)于少于5年時(shí)間的治療毒性：3--5年內(nèi)無(wú)嚴(yán)重毒副作用必須治療數(shù)(NNT，NumberNeededtoTreat)MAP.3研究NNT3年以上為94，5年以上為26計(jì)劃優(yōu)化靶向人群：亞組研究，腫瘤標(biāo)記物及藥物基因組學(xué)研究P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504MAP.3：結(jié)論依西美坦能降低65%浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率(0.AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題不同AI之間是否存在差異？AI在輔助治療使用的時(shí)間？AI與氟維司群的聯(lián)合？AI在乳腺癌的新輔助治療的應(yīng)用？AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題不同AI之間是否存在差乳腺癌內(nèi)科治療的進(jìn)展靶向HER2早期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性抗血管生成靶向DNA修復(fù)途徑傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物內(nèi)分泌治療乳腺癌預(yù)防(MAP.3)藥物療效氟維司群依西美坦內(nèi)分泌治療耐藥？依維莫司(TAMRAD)乳腺癌內(nèi)科治療的進(jìn)展靶向HER2乳腺癌預(yù)防(MAP.3)

氟維司群

成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇

與三苯氧胺不同，氟維司群完全抑制了雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路1-31.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(S1):S236-S237,abs6049.5.DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.氟維司群完全抑制雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路4-5獲得持續(xù)的腫瘤緩解4延緩耐藥的產(chǎn)生5氟維司群直接與ER結(jié)合，親和力為89%，與雌二醇相似氟維司群完全抑制ER信號(hào)傳導(dǎo)通路，并加速ER的降解氟維司群

成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇氟維司群降低

雌、孕激素受體的表達(dá)NS=無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ERPgRRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.氟維司群降低

雌、孕激素受體的表達(dá)NS=無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ERCONFIRM研究：氟維司群500vs250

氟維司群500顯著延長(zhǎng)PFS，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時(shí)間(月)500mg250mgHR=0.8095%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5生存及無(wú)進(jìn)展率(%)

12個(gè)月3425

24個(gè)月1611CONFIRM研究：氟維司群500vs250

氟維司群NCCN指南：氟維司群用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.BreastCancerv2.2011.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)v1.2011.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.NCCN指南：氟維司群用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌NCCNClin氟維司群在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題最佳的給藥劑量？最佳的給藥時(shí)機(jī)？最合適的治療人群？聯(lián)合其他內(nèi)分泌治療藥物的可行性？氟維司群在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題最佳的給藥劑量？FIRST：氟維司群vs.阿那曲唑隨機(jī)、開(kāi)放、II期研究首要終點(diǎn)：CBR(CR,PR,或

SD≥24wks)絕經(jīng)后，HR陽(yáng)性晚期乳腺癌未接受過(guò)治療(N=205)氟維司群500mg,IM,d0,14,28,之后每28天一次(n=102)阿那曲唑1mg/dPO(n=103)直至進(jìn)展或出現(xiàn)其他需要停止用藥的事件RobertsonJFR,etal.SABCS2010.AbstractS1-3.

FIRST：氟維司群vs.阿那曲唑隨機(jī)、開(kāi)放、II期研究FIRST：氟維司群vs.阿那曲唑氟維司群(n=102)阿那曲唑(n=103)OR(95%CI)P

值絕對(duì)差異,%(95%CI)CBR,%72.567.01.30(0.72-2.38).3865.6(-7.8to15.8)氟維司群(n=102)阿那曲唑(n=103)進(jìn)展,n(%)63(61.8)79(76.7)中位

TTP,月23.413.1HR(95%CI)0.66(0.47-0.92);P=.01兩組CBR沒(méi)有顯著差異氟維司群治療TTP顯著延長(zhǎng)RobertsonJFR,etal.SABCS2010.AbstractS1-3.FIRST：氟維司群vs.阿那曲唑氟維司群阿那曲唑ORPSWOGS0226：內(nèi)分泌治療，2>1?隨機(jī)阿那曲唑組：1mg/dpo治療直至進(jìn)展；進(jìn)展后強(qiáng)烈推薦交叉接受氟維司群治療(n=352)阿那曲唑組：1mg/dpo+氟維司群：第一周期的28天內(nèi)500mgIM(2×5mL)d1250mgIM(1×5mL)d14250mgIM(1×5mL)d28后續(xù)的每28天周期250mgIM(1×5mL)d28治療直至進(jìn)展(n=355)主要終點(diǎn)：PFS*次要終點(diǎn)：OS分層因素輔助他莫昔芬的使用入組患者激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者既往未接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療，內(nèi)分泌治療或免疫治療允許既往接受他莫昔芬治療MehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.SWOGS0226：內(nèi)分泌治療，2>1?隨阿那曲唑組：SWOGS0226：PFS與OS顯著改善阿那曲唑+氟維司群阿那曲唑中位PFS(月)15.013.595%CI13.2-18.412.1-15.11.000.750.500.250.000122436486072時(shí)間(月)HR=0.80(95%CI=0.68-0.94)阿那曲唑+氟維司群(n=345)阿那曲唑(n=349)P=0.0070PFS阿那曲唑+氟維司群阿那曲唑中位OS(月)47.741.395%CI43.4-55.737.2-45.01.000.750.500.250.000122436486072HR=0.81(95%CI=0.65-1.00)阿那曲唑+氟維司群(n=345)阿那曲唑(n=349)P=0.049時(shí)間(月)OSMehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.SWOGS0226：PFS與OS顯著改善阿那曲唑+阿那曲唑克服內(nèi)分泌治療耐藥雙重抑制E2和mTORE2NE2ERERE2E2ER非基因組的ER介導(dǎo)反應(yīng)P13KTKIRASMEKMAPKAstmTORE2ER核基因組的ER介導(dǎo)反應(yīng)EGFR/HER2MoAoEGF克服內(nèi)分泌治療耐藥雙重抑制E2和mTORE2NE2EREREmTOR信號(hào)傳導(dǎo)與ER途徑的“crosstalk”依維莫司：mTOR抑制劑激素耐藥的體外模型中表現(xiàn)出顯著活性*聯(lián)合靶向治療

TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬*Boulayetal.ClinCancerRes.2005;11:5319-28.BachelotT,etal.SABCS2010.AbstractS1-6.mTOR信號(hào)傳導(dǎo)與ER途徑的“crosstalk”聯(lián)合靶向聯(lián)合靶向治療

TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬隨機(jī)、對(duì)照II期研究首要終點(diǎn):6個(gè)月CBR(CR+PR+SD)HER2陰性，HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者既往接受過(guò)AI治療(N=111)依維莫司10mg/d+

他莫昔芬20mg/d(n=54)他莫昔芬20mg/d(n=57)分層因素：原發(fā)vs.繼發(fā)性激素治療耐藥**原發(fā)耐藥:輔助AI治療中或轉(zhuǎn)移性疾病初始AI治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；繼發(fā)耐藥：遲發(fā)性復(fù)發(fā)(6個(gè)月/大于6個(gè)月)或先前對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病AI治療緩解后再次進(jìn)展BachelotT,etal.SABCS2010.AbstractS1-6.

聯(lián)合靶向治療

TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬隨機(jī)、對(duì)照IITAMRAD：顯著提高CBR、TTP、OSTAM+RAD(n=54)TAM(n=57)CBR(%)P=.045*42.161.1ClinicalBenefitRate706050403020100*Exploratoryanalysis.

%TAM(n=57)TAM+RAD(n=54)HR(95%CI)P**中位TTP,月4.58.60.53(0.35-0.81).0026原發(fā)性激素耐藥3.95.40.74(0.42-1.30)NR繼發(fā)性激素耐藥5.017.40.38(0.21-0.71)NR中位OS,月~24?Notreached0.32(0.15-0.68).0019**Exploratorylogranktest.

?EstimatebasedonKaplan-Meiercurve.BachelotT,etal.SABCS2010.AbstractS1-6.TAMRAD：顯著提高CBR、TTP、OSTAM+RADBOLERO-2：依維莫司聯(lián)合依西美坦絕經(jīng)后局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，激素受體陽(yáng)性既往非甾體類(lèi)AI治療后*(N=724)依西美坦25mg/day+依維莫司10mg/day(n=485)依西美坦25mg/day+Placebo(n=239)HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*>50%ofpatientsineacharmwith≥3previoustherapies隨機(jī)2:1直至進(jìn)展或毒性不可耐受首要終點(diǎn)：PFS(研究者評(píng)估)次要終點(diǎn)：OS、ORR、臨床獲益率、安全性BOLERO-2：依維莫司聯(lián)合依西美坦絕經(jīng)后局部晚期/轉(zhuǎn)移性BOLERO-2：12個(gè)月隨訪(fǎng)PFSPatientsatRisk,nLocalCentralEVE+EXE(E/N=267/485)

PBO+EXE(E/N=190/239)HR:0.44(95%CI:0.36-0.53;

LogrankPvalue:<1x10-16)EVE+EXE:7.4mos

PBO+EXE:3.2mosPatients(%)10080604020006121824303642485460667278849096Wks4854363653032461881369664453421139222391901319563452919128664200EverolimusPlacebo00EVE+EXE(E/N=155/485)

PBO+EXE(E/N=127/239)HR:0.36(95%CI:0.28-0.45;

LogrankPvalue:<1x10-16)EVE+EXE:11.0mos

PBO+EXE:4.1mos10080604020006121824303642485460667278849096Wks485422351284224176119865738322212722239179112745636231885443100EverolimusPlacebo00依維莫司聯(lián)合依西美坦治療AIs耐藥后的絕經(jīng)后BC患者顯著延長(zhǎng)PFS、ORR、CBRHortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BOLERO-2：12個(gè)月隨訪(fǎng)PFSPatientsat聯(lián)合靶向治療

CALGB40302：氟維司群＋拉帕替尼III期研究絕經(jīng)后，HR陽(yáng)性，晚期乳腺癌患者，既往接受過(guò)AI治療(N=267)拉帕替尼*1500mgPOQDd1-28+

氟維司群?(n=133)安慰劑

d1-28+

氟維司群?(n=134)分層因素：既往他莫昔芬治療；是否骨轉(zhuǎn)移研究終點(diǎn),月Lapatinib+FulvestrantPlacebo+FulvestrantPValue中位PFS5.24.0.94中位

OS22.321.9.64BursteinHJ,etal.SABCS2010.AbstractPD-05-01.聯(lián)合靶向治療

CALGB40302：氟維司群＋拉帕替尼II從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性

總結(jié)與思考從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性

總結(jié)與思考乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)歷了百余年的發(fā)展史HowellA,etal.ReviewsonEndocrine-relatedCancer1993;43:5-21.首次發(fā)表日期治療類(lèi)型第一作者1896卵巢切除術(shù)Beatson1922卵巢放射Courmelles1939雄激素類(lèi)Ulrich1944合成雌激素類(lèi)Haddow1951孕激素類(lèi)Esher1952垂體照射Douglas1953腎上腺切除術(shù)Huggins1953垂體切除術(shù)Luft1971抗雌激素類(lèi)Cole1973芳香化酶抑制劑Griffiths1982LHRH激動(dòng)劑Klijin1987抗孕激素類(lèi)Romieu1993“純”抗雌激素類(lèi)Howell乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)歷了百余年的發(fā)展史HowellA,轉(zhuǎn)化型研究促使乳腺癌的治療模式發(fā)生重大變革乳腺癌淋巴結(jié)+或>1cm淋巴結(jié)-和<1cmER+ER-化療±他莫昔芬2001他莫昔芬無(wú)GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.乳腺癌HER2+ER+/HER2-AI/他莫昔芬曲妥珠單抗±AI/他莫昔芬(根據(jù)分期)化療(根據(jù)分期)2011分級(jí)低(低21基因70基因/GGI)分級(jí)高(高21基因/70基因/GGI)三陰性無(wú)化療化療(根據(jù)分期)轉(zhuǎn)化型研究促使乳腺癌的治療模式發(fā)生重大變革乳腺癌淋巴結(jié)+或>2011年St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

乳腺癌首次被分為不同的亞型GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.2011年St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

乳腺癌首次被分2011年St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

根據(jù)不同的亞型制定不同的輔助治療方案GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.2011年St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

根據(jù)不同的亞型從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性：結(jié)語(yǔ)從最初發(fā)現(xiàn)至今，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展雖然今天的指南比起10年前的指南已經(jīng)發(fā)生了很大變化，但內(nèi)分泌治療的重要性沒(méi)有改變隨著對(duì)激素受體狀態(tài)等生物學(xué)標(biāo)記物研究的深入，乳腺癌已經(jīng)成為一種異質(zhì)性疾病，治療方法朝著個(gè)體化方向發(fā)展從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性：結(jié)語(yǔ)從最初發(fā)現(xiàn)至今，乳腺癌感 謝 聆聽(tīng)感 謝 聆聽(tīng)最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件60從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性61乳腺癌：概述乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一1JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90.腫瘤學(xué).同濟(jì)大學(xué)出版社2010年1月第一版.乳腺癌的治療原則乳腺癌是一種全身性疾病，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、疾病分期以及雌孕激素受體和HER-2等基因表達(dá)狀況，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等治療手段，進(jìn)行有計(jì)劃的、合理的、綜合性個(gè)體化治療。預(yù)計(jì)發(fā)病數(shù)預(yù)計(jì)死亡數(shù)乳腺癌：概述乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)他莫昔芬的推薦與變化1998St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)2001St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)2003St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)2005－2011St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)絕經(jīng)前絕經(jīng)后推薦的內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推薦用于無(wú)法接受他莫昔芬治療的患者他莫昔芬AIGoldhirschA,etal.JNatlCancerInst1998;90:1601-1608.GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)他莫昔芬的推薦與變2012NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用他莫昔芬治療1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2006年第一版.2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2008年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2011年第一版.2012NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用2003年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.2.2003.2003年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他2012年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.2012年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性

早期乳腺癌輔助他他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題他莫昔芬不良反應(yīng)的預(yù)防與處理子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、卒中預(yù)測(cè)他莫昔芬療效的個(gè)體化生物分子標(biāo)志物CYP4502D6基因表型他莫昔芬耐藥后的治療策略后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物的選擇ChlebowskiR,etal.Breast2009;18(s2):s1-s11.他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題他莫昔芬不良反應(yīng)的戈舍瑞林成為絕經(jīng)前

激素受體陽(yáng)性乳腺癌的重要選擇戈舍瑞林ICI118,630LHRH(下丘腦)腦垂體雌激素孕激素卵巢戈舍瑞林下調(diào)LHRH受體促性腺激素(FSH+LH)戈舍瑞林成為絕經(jīng)前

激素受體陽(yáng)性乳腺癌的重要選擇戈舍瑞林LH絕經(jīng)前早期乳腺癌

卵巢功能抑制顯著降低復(fù)發(fā)及乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)EarlyBreastCancerTrialists’CollaboraliveGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687-1717.2005EBCTCG薈萃分析51.6%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)15年絕對(duì)獲益4.3%47.3%15復(fù)發(fā)率(%)60504030201000510Log-rank2P=0.00001年事件發(fā)生率比0.83(SE=0.038)對(duì)照組卵巢功能抑制組時(shí)間(年)N=760117%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)15年絕對(duì)獲益3.2%43.5%40.3%60504030201000510Log-rank2P=0.004年事件發(fā)生率比0.87(SE=0.045)對(duì)照組卵巢功能抑制組時(shí)間(年)N=760113%絕經(jīng)前早期乳腺癌

卵巢功能抑制顯著降低復(fù)發(fā)及乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)E絕經(jīng)前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合

LHRHa降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.2007薈萃分析無(wú)全身治療±LHRH0.50.711.4復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后死亡化療vs.LHRH+tam無(wú)全身治療±(LHRH+tam)Tam±LHRH化療±LHRH化療+Tam±LHRH(化療+Tam)±LHRH任何全身治療±LHRH化療±(LHRH+tam)化療vs.LHRH不支持LHRHa支持LHRHa絕經(jīng)前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合

LHRHa降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改IBCSGVIII：研究設(shè)計(jì)淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者(N=1063)ER+：68%≤50歲：82%；≤39歲：19%中位隨訪(fǎng)：12.1年戈舍瑞林3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6戈舍瑞林3.6mg/28d18個(gè)月(n=357)手術(shù)R主要終點(diǎn)：DFSIBCSG.JNatlCancerInst2003;95:1833–1846.KarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.IBCSGVIII：研究設(shè)計(jì)淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性，<40歲亞組

CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080時(shí)間(年)DFS(%)100中位隨訪(fǎng)12.1年，激素受體陽(yáng)性，<40歲亞組

CMF序貫戈多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)LHRHa的推薦與變化年份說(shuō)明或推薦2001年輕的激素受體陽(yáng)性女性單純輔助化療是不夠的，可能的原因是化療無(wú)法有效地抑制該年齡段女性的卵巢功能；內(nèi)分泌治療，包括GnRHa與他莫昔芬至少與化療等效2003藥物取代手術(shù)成為首選的去勢(shì)方法在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)聯(lián)合或不聯(lián)合他莫昔芬至少與單純CMF化療的療效相當(dāng)在患者接受化療的情況下，他莫昔芬聯(lián)合GnRHa較GnRHa單藥更有效對(duì)于淋巴結(jié)陰性患者，CMF后序貫戈舍瑞林好于單純CMF或戈舍瑞林單藥2005絕經(jīng)前激素受體敏感型/未知型患者，無(wú)論低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治療2009他莫昔芬或他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制是標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療2011他莫昔芬單藥或聯(lián)合卵巢功能抑制是合理的選擇GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)LHRHa的推薦與從2005年開(kāi)始NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

LHRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2006年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.從2005年開(kāi)始NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南

LHRHa用于絕LHRHa在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用藥時(shí)間？LHRHa與其他內(nèi)分泌治療的聯(lián)合使用？患者：放療后8個(gè)月內(nèi)仍維持絕經(jīng)前狀態(tài)，或接受他莫昔芬單藥治療足夠分層接受化療未接受化療他莫昔芬×5年OFS+他莫昔芬×5年OFS+依西美坦×5年OFS(卵巢功能抑制)=曲普瑞林×5年，卵巢切除術(shù)或卵巢放療SOFT*[IBCSG24-02,BIG2-02]絕經(jīng)前，ER和/或PgR≥10%R*將于2013/2014年報(bào)告LHRHa在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題卵巢功能抑制的作AI逐漸成為

絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇NNH3CCH3NCNCH3CNH3C阿那曲唑ZD1033AI逐漸成為

絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇NNH3CATAC(Arimidex,Tamoxifen,

AloneorinCombination)研究設(shè)計(jì)手術(shù)放療化療(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰劑(n=3125)瑞寧得1mgpo.qd+

他莫昔芬20mgpo,qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21個(gè)國(guó)家381個(gè)中心共入組9366例患者ER+：84%絕經(jīng)后浸潤(rùn)性乳腺癌患者R主要研究終點(diǎn)無(wú)病生存期安全性/耐受性次要研究終點(diǎn)對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率至復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間生存期隨訪(fǎng)主要終點(diǎn)無(wú)病生存期[DFS]他莫昔芬20mgpo.qd

+安慰劑(n=3116)初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒(méi)有療效或安全性的優(yōu)勢(shì)，所以聯(lián)合用藥組停止TheATACTrialists'Group.Lancet2002;359:2131-2139.TheATACTrialists'Group.LancetOncol2004.TheATACTrialists'Group.LancetOncol2008;9:45-53.CuzickJetal.LancetOncology2010;11:1135-1141.ATAC(Arimidex,Tamoxifen,

Al最新從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性課件多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)AI的推薦與變化年份說(shuō)明或推薦2003ASCO技術(shù)評(píng)估報(bào)告推薦阿那曲唑只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，專(zhuān)家組也支持這一立場(chǎng)2005ASCO技術(shù)評(píng)估更新版總結(jié)認(rèn)為絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌最佳的內(nèi)分泌治療應(yīng)包括AI，但AI是起始用(替代他莫昔芬)還是他們發(fā)現(xiàn)治療2-5年后再用仍不明確2007AI得到推薦，但間接比較并未證實(shí)某一個(gè)AI優(yōu)于另外一個(gè)AI2009繼續(xù)支持AI用于治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌AI的獲益在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中尤為明顯極低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中，起始5年AI較他莫昔芬的獲益很少，對(duì)于這些患者應(yīng)選擇耐受性良好，依從性最好且對(duì)生活與健康質(zhì)量影響最小的藥物AI的治療應(yīng)持續(xù)2-5年2011對(duì)于是否所有絕經(jīng)后患者都應(yīng)在治療的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受AI，專(zhuān)家團(tuán)的意見(jiàn)幾乎均分專(zhuān)家團(tuán)更支持對(duì)于存在淋巴結(jié)侵犯的患者給予AI，并認(rèn)為5年持續(xù)時(shí)間足夠GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.多年來(lái)St.Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)

對(duì)AI的推薦與變化年NCCN指南：2003年起，開(kāi)始推薦AINCCN指南開(kāi)始推薦AI。排在TAM之后。NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.2.2003.NCCN指南：2003年起，開(kāi)始推薦AINCCN指南開(kāi)始推薦NCCN指南：2005年，起始治療中

AI取代他莫昔芬被推薦連續(xù)使用5年起始治療：AI取代了他莫昔芬的地位NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.NCCN指南：2005年，起始治療中

AI取代他莫昔芬被推薦NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.AI已經(jīng)成為

絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇NCCNClinicalPracticGuidelinMA.27：依西美坦vs.阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后HR陽(yáng)性早期乳腺癌患者合適的局部治療之后(N=7576)阿那曲唑1mg/d

(n=3787)5年依西美坦25mg/d(n=3789)分層因素：淋巴結(jié)狀態(tài)(陽(yáng)性/陰性/未知),輔助化療(是/否),使用過(guò)曲妥珠單抗(2005年之后,是/否),使用過(guò)塞來(lái)昔布(是/否,2004年停止)*,阿司匹林使用(是/否,2004年停止)III期研究首要終點(diǎn)：EFS(event-freesurvival);中位隨訪(fǎng)4.1年*初始2×2隨機(jī)(n=1622)，每組患者同樣隨機(jī)入塞來(lái)昔布400mg,bidvs.安慰劑3年58％的患者出現(xiàn)心臟高危因素，塞來(lái)昔布于2004年停止GossPE,etal.SABCS2010.AbstractS1-1.MA.27：依西美坦vs.阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后HR陽(yáng)性MA.27：最終結(jié)果首要終點(diǎn)：EFS（無(wú)事件生存）事件頻率,%分層HR

(95%CI)P依西美坦

(n=3789)阿那曲唑

(n=3787)EFS9.29.11.02(0.87-1.18).85OS5.55.90.93(0.77-1.13).46DDFS4.14.30.95(0.76-1.18).64DSS2.42.60.93(0.70-1.24).62不同化療狀態(tài)的EFS狀態(tài)(%)HR(95%CI)P化療(31)1.02(0.80-1.29).887未化療

(69)1.01(0.84-1.23).894GossPE,etal.SABCS2010.AbstractS1-1.MA.27：最終結(jié)果首要終點(diǎn)：EFS（無(wú)事件生存）事件頻率,NCICCTGMAP.3預(yù)防研究絕經(jīng)后且≥35歲至少存在一項(xiàng)以下乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素：≥60歲；Gail評(píng)分＞1.66%；癌前病變；導(dǎo)管原位癌乳腺切除術(shù)后排除BRCA1和BRCA2突變患者排除導(dǎo)管原位癌病灶切除術(shù)后患者排除有乳腺癌病史或其他惡性腫瘤患者N=4560(2004.2-2010.3)依西美坦25mg/天×5年安慰劑1片/天×5年分層因素使用阿司匹林Gail評(píng)分(<2.0vs.≥2.0)P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504主要終點(diǎn)浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病率次要終點(diǎn)尋找其他乳腺癌療效因素導(dǎo)管原位癌的減少(DCIS)癌前病變的減少(ADH,ALH和LCIS)評(píng)估嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率骨質(zhì)疏松、臨床骨折、心血管事件、繼發(fā)性腫瘤確定依西美坦相關(guān)不良癥狀測(cè)量健康相關(guān)生活質(zhì)量及絕經(jīng)期生活質(zhì)量[SF-36]和MENQOLRNCICCTGMAP.3預(yù)防研究絕經(jīng)后且≥35歲依西美坦MAP.3：腫瘤發(fā)生率事件類(lèi)型依西美坦安慰劑HR(95CI%)P值事件數(shù)每年發(fā)生率(%)事件數(shù)每年發(fā)生率(%)浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)生例數(shù)110.19320.550.35(0.18,0.70)0.002ER+70.12270.460.27(0.12,0.60)0.0008ER-40.0750.090.80(0.21,2.98)0.74PgR+50.09200.340.26(0.10,0.69)0.004PgR-60.10120.200.50(0.19,1.33)0.16Her2/neu+00.0060.10NENEHer2/neu-100.17260.440.40(0.19,0.82)0.01浸潤(rùn)性乳腺癌及DCIS合并發(fā)病例數(shù)200.35440.770.47(0.27,0.79)0.004所有DCIS90.16140.240.65(0.28,1.51)0.31所有LCIS，ADH及ALH40.07110.200.36(0.11,1.12)0.08P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504MAP.3：腫瘤發(fā)生率事件類(lèi)型依西美坦安慰劑HR(95CI%MAP.3：結(jié)論依西美坦能降低65%浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率(0.55%-0.19%)依西美坦能減少浸潤(rùn)性乳腺癌DCIS和癌前病變ADH,ALH和LCIS3年來(lái)未觀察嚴(yán)重不良事件研究局限性中位隨訪(fǎng)時(shí)間較短，約3年療效：在早期乳腺癌研究中，CBC降低持續(xù)時(shí)間超過(guò)3年。更長(zhǎng)時(shí)間的治療要優(yōu)于少于5年時(shí)間的治療毒性：3--5年內(nèi)無(wú)嚴(yán)重毒副作用必須治療數(shù)(NNT，NumberNeededtoTreat)MAP.3研究NNT3年以上為94，5年以上為26計(jì)劃優(yōu)化靶向人群：亞組研究，腫瘤標(biāo)記物及藥物基因組學(xué)研究P.E.Goss2011ASCOAnnualmeeting#LBA504MAP.3：結(jié)論依西美坦能降低65%浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率(0.AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題不同AI之間是否存在差異？AI在輔助治療使用的時(shí)間？AI與氟維司群的聯(lián)合？AI在乳腺癌的新輔助治療的應(yīng)用？AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問(wèn)題不同AI之間是否存在差乳腺癌內(nèi)科治療的進(jìn)展靶向HER2早期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性抗血管生成靶向DNA修復(fù)途徑傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物內(nèi)分泌治療乳腺癌預(yù)防(MAP.3)藥物療效氟維司群依西美坦內(nèi)分泌治療耐藥？依維莫司(TAMRAD)乳腺癌內(nèi)科治療的進(jìn)展靶向HER2乳腺癌預(yù)防(MAP.3)

氟維司群

成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇

與三苯氧胺不同，氟維司群完全抑制了雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路1-31.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(S1):S236-S237,abs6049.5.DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.氟維司群完全抑制雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路4-5獲得持續(xù)的腫瘤緩解4延緩耐藥的產(chǎn)生5氟維司群直接與ER結(jié)合，親和力為89%，與雌二醇相似氟維司群完全抑制ER信號(hào)傳導(dǎo)通路，并加速ER的降解氟維司群

成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇氟維司群降低

雌、孕激素受體的表達(dá)NS=無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ERPgRRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.氟維司群降低

雌、孕激素受體的表達(dá)NS=無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ERCONFIRM研究：氟維司群500vs250

氟維司群500顯著延長(zhǎng)PFS，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時(shí)間(月)500mg250mgHR=0.8095%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5生存及無(wú)進(jìn)展率(%)

12個(gè)月3425

24個(gè)月16