人體二室模型

人體血藥濃度模型摘要本文討論了藥動學中的血藥濃度隨時間變化及相關(guān)藥動學參數(shù)的問題。針對問題一，在已知藥動學二室模型的條件下，運用微分的數(shù)學思想，建立了單次給藥時血藥濃度關(guān)于時間的微分方程組。按照快速靜脈注射、恒速靜脈滴注、口服或肌肉注射3種給藥方式給藥速率的不同，帶入不同的初值，分別得到3種給藥方式下血藥濃度與時間的微分方程組，通過線性微分方程組求解方法求出3種給藥方式下血藥濃度的解析表達式。結(jié)合具體實例并利用殘數(shù)法，解出相關(guān)藥動學參數(shù)，運用matlab軟件畫出藥時曲線圖。針對問題二，采用問題一中單次給藥方式下的血藥濃度隨時間變化的解析式，并且運用迭代的方法直接計算出多次給藥方式下，血藥濃度隨時間變化的解析式，利用matlab軟件畫出藥時曲線圖。對非線性模型進行初步討論，提出血藥濃度模型未來的發(fā)展趨勢。關(guān)鍵字二室模型血藥濃度藥動學參數(shù)殘數(shù)法一、問題重述藥動學通常用房室模擬人體，只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個房室。多數(shù)情況下二室模型能夠準確地反映藥物的體內(nèi)過程特征。現(xiàn)解決以下問題：問題一：根據(jù)已知的二室模型，討論在快速靜脈注射、恒速靜脈注射、口服或肌肉注射3種給藥方式下血藥濃度的解析表達式，并畫出濃度曲線圖。問題二：根據(jù)已知的二室模型，按照固定的時間間隔、每次給予固定的劑量的多次重復(fù)給藥方式。為了維持藥品的療效和保證機體的安全，要求血藥濃度控制在確定的合理范圍內(nèi)。討論了在快速靜脈注射、恒速靜脈注射、口服或肌肉注射3種多次重復(fù)給藥方式血藥濃度的解析表達式，并畫出濃度曲線圖。二、問題分析對問題一，已知二室模型，根據(jù)快速靜脈注射、恒速靜脈滴注、口服或肌肉注射3種給藥方式下藥物的轉(zhuǎn)移、消除與血藥濃度成線性關(guān)系，建立兩室血藥濃度與時間的微分方程組。其中，快速靜脈注射可簡化為t0的瞬時將劑量'。的藥物輸入中心室，血藥濃度立即上升為的且在中心室分布均勻；恒速靜脈滴注的速率為常數(shù)*0，經(jīng)過T時間后藥物注射完成且中心室中藥物分布均勻；口服或肌肉注射相當于在藥物輸入中心室之前先有一個將藥物吸收的過程，可簡化為存在一個吸收室，藥物由外界進入吸收室，再由吸收室轉(zhuǎn)運到中心室。利用線性微分方程組求解方法可以求解出3種給藥方式下血藥濃度的表達式，結(jié)合具體事例并利用殘數(shù)法可計算出相關(guān)藥動學參數(shù)。對問題二，采用問題一中單次給藥方式下的血藥濃度隨時間變化的解析式，并運用迭代的方法可以得出固定時間間隔及固定劑量的多次給藥方式下，不同時段血藥濃度隨時間變化的解析式。三、問題假設(shè)機體分為中心室（1室）和周邊室（2室），且兩個室的容積（即血液體積或藥物分布容積）在整個討論過程中保持不變。藥物從一室向另一室的轉(zhuǎn)運速率，以及向體外的排除速率，與該室的血藥濃度成正比。只有中心室與體外有藥物交換，即藥物從體外進入中心室，最后又從中心室排除體外，與轉(zhuǎn)運和排除的數(shù)量相比，藥物的吸收可以忽略。靜脈注射后中心室的藥物濃度分布均勻。四、符號表示符號變量說明時間第1室的藥量（-1,2，3分別表示中心室、周邊室、吸收室）第i室的血藥濃度（1=1,2）第i室的容積（i=1,2）藥物從中心室向周邊室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)藥物從周邊室向中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)藥物從中心室向體外排除的速率系數(shù)藥物從吸收室向中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)恒速靜脈滴注的給藥速率給藥速率給藥量五、模型建立與求解模型一：1、三種不同給藥方式的模型建立與相應(yīng)求解過程圖1常用的一種二室模型

士日+ESZP34/1-反Z4-王口rzl/rn—-■用士日+ESZP34/1-反Z4-王口rzl/rn—-■用I/日口Rzli、口山—-■用Ii+tX(t)x(t)、、#Q根據(jù)假設(shè)條件和已知一至模型(即圖1)，與出一至模型中1，2滿足的微分方程組：|史=-(kdM——2——+k)x(t)+kx(t)+f(t)=kx(t)-kx(t)Idt121212x(t)c(t)n女久壬口V二i與血藥濃度i，房至容積i之間的關(guān)系式為x(t)=VC(t)i=1,2.將(2)式代入(1)式解出：f虹=-(k+k)c(t)+V2kc(t)+色Idt12101V122Vdc(t)v11—2—=—kc-kcdtv1211222(1)(2)(3)這是線性非齊次方程組，它的解由對應(yīng)的齊次方程組的通解和非齊次方程組的特解構(gòu)成。對應(yīng)齊次方程組的通解為：fc(t)=Ae"+Be勺<1()11IcV)=Ae"+Be勺V222(4)-(k+k)其中？氣為矩陣Lf-(X+X)=k+k+k』12122110IXX=kk122110以V211-k21的特征根，且滿足:(5)根據(jù)3種不同的給藥方式代入不同的初始值，求出特解，從而解出3種給藥方式下血藥濃度與時間的關(guān)系式，并利用matlab軟件畫圖。下面將對三種不同的給藥方式分別進行討論：1.1快速靜脈注射x—0-在t=0時刻，將劑量x0的藥物注入靜脈，中心至血藥濃度立即上升為V1，初始條件為：、f(t)=0,c(t)=%,c(t)=0則方程組(3)在(6)式的條件下的解為：

c()=Ae氣t+Be勺-e勺)c(t)=^c()=Ae氣t+Be勺-e勺)c(t)=^12I"2v-*1（7）其中（8）v?-人)其中（8）1121.2恒速靜脈滴注開始注射后，以速率k0向靜脈中滴注藥物，初始條件為:t=0時，f(t)=匕,匕(t)=0,c2(t)=0（9）則方程組（3）在初始條件（9）下的解為:c(t)=Ae氣t+Be*2t+—0—（10）v11112kv（10）(\八k10kcV)=Ae"+Be*2t+——120

、22122k21k10V2其中-k(+*)其中A1=kV(*0-*2)v(k10+k2+*1)4A=_12101—A212

Bk(k+*)1jfvI*--*^v(k10￥k2+*)B=_1210B212停止注射（設(shè)注射時間為T，T=2）后，血藥濃度隨時間的變化關(guān)系式為:卅=-(k+k)c+'kc

dt12131v212d^=%kc-kcdtv1212122（11）設(shè)靜脈滴注所用的時間為T，則T時刻兩室血藥濃度為：c(T)=Ae*1T+Be*?『+—111匕v1c(T)=Ae*1t+Be*t+k12k0

、222k10k21v1由(11)及(12)，解出：（12）(八k(k+*)(1-e-*1T)k(k+*)(1-e-*2t)c(t)=_211e氣t-_212e*2t1v*(*-*)v*(*-*)〈11121212/、kk(1-e-*1t)kk(1-e-*2t)c(t)=e*t-—e*t2()v*(*-*)1v*(*-*)221122212（14）1.3口服或肌肉注射吸收室藥量與時間的關(guān)系滿足微分方程:虹=—kx

\dt313

x（0）=x（15）解出X3（t）=X0e-k3"藥物進入中心室的速率為:f（t）=kx（t）=kxe-*3"313310初值條件為：t=0時，C（'=0，C2"L0將（16）、（17）代入方程組（3），解出：（16）（17）c（t）=Ae氣t+Be勺+Ce-*31t1（18）akx（k+人）kx（k+人）A=3^-0——211B=—3^-0——211v（k+人）（人一人）v（k+人）（人一人）其中：131112，131112，Ckx（k-k）=-v（『￥人混】k）1311231t（h）0.1650.51.01.53.05.07.510.0c（mg/L）65.0328.6910.044.932.291.360.710.382、參數(shù)的計算：快速靜脈注射藥物100mg，測得藥時數(shù)據(jù)如下:2.1快速靜脈注射力?基本參數(shù)A、B、氣?c0、v1k21、k12、k10?模型參數(shù)（1）利用殘數(shù)法確定基本參數(shù)當七<<X2且t—8時，A^T0兩邊取對數(shù)：入—t作1g1T的圖像，得一直線，斜率為2.303，縱軸截距為lgB。利用matlab線性擬合方法求出B=29.0469,P=0.5044兩邊取對數(shù)：入作1g邕⑴-BeN）-t的圖像，得一直線，斜率為云赤'，縱軸截距為1gA。利用matlab線性擬合方法求出A=77.0726,以=4.9865（2）%的計算（零時間的血藥濃度）當t=0時，eV=1,e勺=1中央室的容積七的計算（3）利用基本參數(shù)求解模型參數(shù)2.2恒速靜脈滴注滴注過程中，化簡（10）得小k（k+入）,［）、k（k+入），、c（t）=~21——（1-e"）-_21——廣（1-e勺）（19）1v人n-人）v人（人一人）11211221（19）設(shè)k0=1，將模型參數(shù)代入（19）得:停止恒速靜脈滴注后的血藥濃度-時間變化關(guān)系（t=T+t'）k(k+k^-e^r)、(k/J)(1-eM)R=21-1=0.1546S=21-2=0.3659v人(J-J)v人(J-J)求出：1112，1212則c（t）=Re氣t+Se勺’=0.1546e-4.9865（t-2）+0.3659e-0.5044（t-2）2.3口服或肌肉注射將模型參數(shù)代入（18）得：3、藥時曲線圖：利用matlab軟件，得到三種不同給藥方式的血藥濃度隨時間變化的關(guān)系圖，具體編程詳見附錄。（1）快速靜脈注射血藥濃度--時間變化關(guān)系（2）恒速靜脈滴注血藥濃度--時間變化關(guān)系(3)口服或肌肉注射血藥濃度一時間變化關(guān)系模型二:設(shè)多次給藥時，時間間隔為t，t=4h，給藥量％=106.1195(1)快速靜脈注射多次快速靜脈注射情況下，血藥濃度與時間的解析式為:0<t<4血藥濃度一時間變化關(guān)系模型二:設(shè)多次給藥時，時間間隔為t，t=4h，給藥量％=106.1195(1)快速靜脈注射多次快速靜脈注射情況下，血藥濃度與時間的解析式為:0<t<4時，eg)=77.0726e-4.98651+29.0469e-0.504414<t<8時，c(t)=77.0726e-4.9865(t-4.0095)+29.0469e-0.5044(t-4.0095)8<t<12時c(t)=77.0726e-4.9865(t-8.0095)+29.0469e-0.5044(t-8.0095)12<t<16時，c(t)=77.0726e-4.9865(t-12.0095)+29.0469e-0.5044(t-12.0095)利用matlab畫出多次給藥方式下快速靜脈注射時，血藥濃度隨時間的變化圖像：血藥濃度一時間變化關(guān)系(2)恒速靜脈滴注多次恒速靜脈滴注情況下，血藥濃度與時間的解析式為：t=4時，c1(t)=00<t<2時，c1(t)=2<t<4時，c1(t)=4<t<6時，c1(t)=6<t<8時，c1(t)=+0.3659e-0.5044(t-2)0.1546(1-e-4.98651)+0.5759(1-e-0.50441)0.1546e-4.9865(t-2)+0.3659e-0.5044(t-2)0.1546(1-e-4.9865(t-4))+0.5759(1-e-0.5044(t-4))+0.13340.1546e-4.9865(t-6)+0.3659e-0.5044(t-6)+0.1334利用matlab畫出多次給藥方式下恒速靜脈滴注時，血藥濃度隨時間的變化圖像：血藥濃度一時間變化關(guān)系(3)口服或肌肉注射當t=4代入c1(t)=-3.2629e-1.661+-38.4628e-4.98651+41.7257e-0.50441得出c(t)=5.5442多次口服或肌肉注射情況下，血藥濃度與時間的解析式為：當0<t<4時，c't)=-3.2629e-1.661+-38.4628e-4.98651+41.7257e-0.504414<t<8時，c()=—3.2629e-1.66(t-4)+—38.4628e-4.9865(t-4)+41.7257e-0.5044(t-4)+5.54428<t<12時，12<t<16時，利用matlab畫出多次給藥方式下口服或肌肉注射時，血藥濃度隨時間的變化圖像：血藥濃度一時間變化關(guān)系六、模型評價優(yōu)點：模型一中假設(shè)藥物轉(zhuǎn)移、消除與藥量成線性關(guān)系，簡化了模型；運用殘數(shù)法及matlab線性擬合的方法求解出相關(guān)參數(shù)；模型二在模型一的基礎(chǔ)上，引入具體實例，簡化了整個求解過程。缺點：模型一中假設(shè)藥物轉(zhuǎn)移、消除與藥量成線性關(guān)系，且忽略了藥物的吸收，在實際情況中存在局限性。模型二中在模型一的基礎(chǔ)上直接計算出多次給藥方式下，血藥濃度隨時間變化的解析式，不具有通用性。七、模型推廣本模型只在一定的假設(shè)條件下，就血藥濃度線性模型進行了討論，在實際情況中存在局限性；查閱相關(guān)資料，在消除動力學模型中，當體內(nèi)藥量超過機體最大消除能力時，將為恒量消除的零級動力學，而藥量降至最大消除能力以下，將轉(zhuǎn)化為恒比消除的一級動力學。這種存在動力學轉(zhuǎn)換的情況下，藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡單的線性過程描述，利用非線性模型進行討論更符合實際。參考文獻姜啟源，謝金星，葉俊。.數(shù)學模型（第四版）.北京:高等教育出版社。高會生，劉童娜，李聰聰。Matlab實用教程（第二版），電子工業(yè)出版社。呂莎，嚴希敏。藥品說明書中的“服藥時間”項調(diào)查分析[J]，中國藥房耿寶琴，朱永康，氟尿嘧啶靜脈注射或動脈注射的藥物動力學[J]，中國藥理學報梁文權(quán)，生物藥劑學與藥物動力學[M],人民出版社葛清華，傅民，鹽酸西替利血藥濃度及藥動學HPLC測定[J],中國醫(yī)藥工業(yè)附錄模型一：1、利用線性擬合計算參數(shù)的matlab編程：求解*2,B的編程：t=[00.1650.51.01.53.05.07.510.0];c=[10065.0328.6910.044.932.291.360.710.38];c=log10（c）;polyfit(t,c,1)ans=-0.21901.4631求解TA的編程：t=[00.1650.5];c=[10065.0328.69];a=29.0469*exp(-0.5044*t);c=log10(c-a);polyfit(t,c,1)ans=-2.16521.88692、利用matlab作圖的編程：快速靜脈注射t=0:0.01:24;c=77.0726*exp(-4.9865*t)+29.0469*exp(-0.5044*t);plot(c,t)恒速靜脈滴注functionc=funx(t)if0<=t&&t<2c=0.1546*(1-exp(-4.9865*t))+0.5759*(1-exp(-0.5044*t));elseift>=2c=0.1546*(exp(-4.9865*(t-2)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-2)));endt=0:0.1:24;fori=1:length(t)c(i)=funx(t(i));endplot(t,c)口服或肌肉注射t=0:0.1:24c=-3.2629*(exp(-1.66*t))-38.4628*exp(-4.9865*t)+41.7257*exp(-0.5044*t);plot(t,c)模型二：多次給藥方式下血藥濃度一時間變化關(guān)系圖像的matlab編程(1)快速靜脈注射t=0:0.1:4c1=77.0726*exp(-4.9865*t)+29.0469*exp(-0.5044*t);plot(t,c1)holdont=4:0.1:8c2=77.0726*exp(-4.9865*(t-4.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-4.0095));plot(t,c2)holdont=8:0.1:12c3=77.0726*exp(-4.9865*(t-8.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-8.0095));plot(t,c3)holdont=12:0.1:16c4=77.0726*exp(-4.9865*(t-12.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-12.0095));plot(t,c4)holdont=16:0.1:20c4=77.0726*exp(-4.9865*(t-16.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-16.0095));plot(t,c4)holdont=20:0.1:72c5=77.0726*exp(-4.9865*(t-16.0095))+29.0469*exp(-0.5044*(t-16.0095));plot(t,c5)holdon恒速靜脈滴注t=0:0.1:2c1=0.1546*(1-exp(-4.9865*t))+0.5759*(1-exp(-0.5044*t));plot(t,c1)holdont=2:0.1:4c2=0.1546*(exp(-4.9865*(t-2)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-2)));plot(t,c2)holdont=4:0.1:6c3=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-4)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-4)))+0.1334;plot(t,c3)holdont=6:0.1:8c4=0.1546*(exp(-4.9865*(t-6)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-6)))+0.1334;plot(t,c4)holdont=8:0.1:10c5=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-8)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-8)))+0.1334*2;plot(t,c5)holdont=10:0.1:12c6=0.1546*(exp(-4.9865*(t-10)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-10)))+0.1334*2;plot(t,c6)holdont=12:0.1:14c7=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-12)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-12)))+0.1334*3;plot(t,c7)holdont=14:0.1:16c8=0.1546*(exp(-4.9865*(t-14)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-14)))+0.1334*3;plot(t,c8)holdont=16:0.1:18c9=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-16)))+0.5759*(1-exp(-0.5044*(t-16)))+0.1334*4;plot(t,c9)holdont=18:0.1:20c10=0.1546*(exp(-4.9865*(t-18)))+0.3659*(exp(-0.5044*(t-18)))+0.1334*4;plot(t,c10)holdont=20:0.1:22c11=0.1546*(1-exp(-4.9865*(t-20)))+0.575