2022年醫(yī)學(xué)專題-前列腺癌的全雄阻斷

前列腺癌的全雄阻斷(zǔduàn)昆明(kūnmínɡ)醫(yī)學(xué)院附一院曹寧生第一頁，共四十八頁。歷史(lìshǐ)回顧：Pca的內(nèi)分泌治療不是一個(gè)新課題(kètí)，追蹤它的發(fā)展歷史可到一個(gè)世紀(jì)以前：1893年White提出睪丸切除治療BpH，獲得一定臨床療效。啟示了前列腺的生長、發(fā)育、增生對雄激素的依賴。第二頁，共四十八頁。

1941年Huggins首先倡導(dǎo)睪丸切除治療Pca明顯改善患者一般情況，延緩病情(bìngqíng)進(jìn)展，獲諾貝爾獎(jiǎng)。第三頁，共四十八頁。CharlesBrentonHugginsEndocrine-inducedregressionofcancersConclusions：Prostatecancersarehormone-dependentandthesecellsdiewhensupportinghormonesareeliminated前列腺癌激素(jīsù)治療的奠基人

第四頁，共四十八頁。去勢治療前列腺癌的提出：切除睪丸或使用己烯雌酚(DES)可以緩解前列腺癌患者癥狀，并且可以使血清酸性(suānxìnɡ)和堿性磷酸酶水平降低。

HugginsNobelPrize

第五頁，共四十八頁。

1971年Schally合成LHRH-A進(jìn)行藥物(yàowù)去勢，減少體內(nèi)睪酮再次獲諾貝爾獎(jiǎng)。第六頁，共四十八頁。

兩次在Pca研究領(lǐng)域內(nèi)獲獎(jiǎng)都是有關(guān)內(nèi)分泌治療(zhìliáo)，使內(nèi)分泌治療(zhìliáo)在Pca治療領(lǐng)域內(nèi)獲得明確地位。第七頁，共四十八頁。

近年來前列腺及其癌腫與性激素的關(guān)系在基礎(chǔ)(jīchǔ)研究方面的不斷深入，使內(nèi)分泌治療概念的基礎(chǔ)(jīchǔ)理論、臨床應(yīng)用不斷發(fā)展與完善，現(xiàn)已成為Pca治療領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)不可缺少的重要內(nèi)容。第八頁，共四十八頁。

Pca是異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性腫瘤，有其獨(dú)特的生物學(xué)行為特性，但本質(zhì)上是性激素依賴腫瘤，前列腺細(xì)胞癌變后仍保留(bǎoliú)了原來的生物特性。第九頁，共四十八頁。

內(nèi)分泌治療目的——阻斷雄激素對Pca的繼續(xù)作用，造成(zàochénɡ)癌細(xì)胞不利的生長環(huán)境，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，控制病情進(jìn)展，延長患者生命。第十頁，共四十八頁。雄激素阻斷(zǔduàn)的途徑：1、去除T的來源——外科或藥物去勢2、抑制垂體釋放黃體生成素（LH）——如E2應(yīng)用3、抑制類固醇的合成，使T生成受阻——如氨基導(dǎo)眠能。4、阻斷T對靶器官的效應(yīng)作用。二十多年來上述原則未變，具體方法不斷改進(jìn)、發(fā)展，治療(zhìliáo)方式日趨多樣化第十一頁，共四十八頁。全雄阻斷(zǔduàn)第十二頁，共四十八頁。前列腺所依賴(yīlài)的雄激素來源腎上腺雄激素外周細(xì)胞(xìbāo)脂肪(zhīfáng)肌肉血液循環(huán)腎上腺LHACTHLHRHCRH睪丸間質(zhì)

細(xì)胞下丘腦腦垂體反饋調(diào)控第十三頁，共四十八頁。抗雄激素藥物(yàowù)的提出能否(nénɡfǒu)應(yīng)用某些拮抗劑阻斷雄激素與受體的相互作用以抑制前列腺癌的生長第十四頁，共四十八頁?？剐奂に氐谑屙?，共四十八頁?？剐奂に冂揞悾?/p>

除與雄激素受體競爭性結(jié)合外，還在下丘腦及垂體(chuítǐ)水平分別抑制LHRH及LH釋放，如甲羥孕酮、環(huán)丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。非甾類：

與雄激素受體競爭性結(jié)合，達(dá)到抑制雄激素的作用，如Fugerel(福至爾)、Nilutamide（尼魯米特）、Bicalutamide（比卡魯胺）等。第十六頁，共四十八頁。NO2CF3NHCOCOHCH3CH3CH3抗雄激素的化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)NHOHCCH3CH2SO2FCF3CO比卡魯胺羥基(qiǎngjī)氟他胺ONO2CF3NCCH3CH3OCNHCOAcC=OCH3CH2CH3CIO尼魯米特(RU23908)環(huán)丙孕酮(yùntónɡ)醋酸酯第十七頁，共四十八頁。純抗雄激素的作用(zuòyòng)機(jī)制雄激素受體純抗雄激素睪酮雙氫睪酮1×500×5×競爭性抑制(yìzhì)，有受體結(jié)合活性為1:5:500第十八頁，共四十八頁。血清(xuèqīng)睪酮血清雙氫睪酮LH性沖動(dòng)性功能乳房發(fā)育非甾類升高(shēnɡɡāo)升高升高不變不變有甾類降低(jiàngdī)降低降低降低降低無甾類vs.非甾類抗雄激素第十九頁，共四十八頁。純抗雄激素的比較(bǐjiào)氟他胺尼魯米特比卡魯胺每日服用(fúyònɡ)一次乳房觸痛70％乳房腫脹55％性欲維持100％每日服用一次暗適應(yīng)延遲(yánchí)

40％酒精不耐受10％惡心嘔吐6％間質(zhì)肺炎3％每日服用3次乳房發(fā)育61％腹瀉、腹痛15％罕見淤膽性肝炎第二十頁，共四十八頁?？剐奂に厮幬锏某霈F(xiàn)使前列腺癌的激素治療(zhìliáo)方式多元化第二十一頁，共四十八頁。激素(jīsù)治療的可選方式去勢治療（Castration）抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻斷（TAB）

最大雄激素阻斷（MAB）

聯(lián)合(liánhé)激素治療（CAB）第二十二頁，共四十八頁。MAB或CAB機(jī)制(jīzhì)腎上腺產(chǎn)生的睪酮：5～10%睪丸產(chǎn)生睪酮：90～95%LHRHa通過抑制垂體LH而抑制睪丸產(chǎn)生睪酮，手術(shù)去勢直接去除(qùchú)睪丸來源的雄激素，但均對腎上腺來源的睪酮沒有影響。抗雄藥可阻斷前列腺內(nèi)睪酮產(chǎn)生的DHT的作用去勢聯(lián)合抗雄藥使雄激素阻斷更完全第二十三頁，共四十八頁。客觀(kèguān)依據(jù)D2期前列腺癌單純?nèi)葜委煹男Ч?xiàoguǒ)

疾病進(jìn)展：平均12-18月

存活率：平均2～3年部分切除睪丸的患者，前列腺中存在40％濃度的DHT靜脈注射以氚進(jìn)行標(biāo)記的腎上腺皮質(zhì)激素，30分鐘后在前列腺內(nèi)檢測到攜帶標(biāo)記物的DHTErnstoffMSetal.Prostatecancer,1998GellerJetal.JUrol1984,132:693HarperMEetal.JEndocrinol,1974,60:117第二十四頁，共四十八頁。CAB治療(zhìliáo)后DHT的清除前列腺內(nèi)DHTndLabrieetal,AntiandrogensinProstateCancer1996;ESOMonograph,Springer:63去勢(qùshì)前去勢(qùshì)后聯(lián)合治療nd=檢測不到第二十五頁，共四十八頁。IPCSG:研究(yánjiū)設(shè)計(jì)晚期(wǎnqī)前列腺癌(M0,M1)(n=586)隨機(jī)(suíjī)分組戈舍瑞林

3.6mg(n=293)戈舍瑞林3.6mg+氟他胺

(n=293)Tyrrelletal.EurUrol.2000Feb;37(2):205-11

第二十六頁，共四十八頁。IPCSG:總生存率戈舍瑞林3.6mg

+氟他胺(n=293)戈舍瑞林3.6mg(n=293)01234567891011020406080100時(shí)間(shíjiān)(年)生存(shēngcún)病例%p=0.1723050709010無明顯(míngxiǎn)差異Tyrrelletal.EurUrol.2000Feb;37(2):205-11

第二十七頁，共四十八頁。EORTC30853試驗(yàn)(shìyàn):研究設(shè)計(jì)

已轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)(M1)前列腺癌隨機(jī)(suíjī)分組戈舍瑞林3.6mg+氟他胺(n=155)雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=155)Denisetal.

EurUrol.1998;33(2):144-51

第二十八頁，共四十八頁。EORTC30853:總生存率0246810020406080100戈舍瑞林

+氟他胺(n=155)睪丸(ɡāowán)切除術(shù)(n=155)時(shí)間(shíjiān)(年)生存(shēngcún)病例%7050301090有明顯差異Denisetal.

EurUrol.1998;33(2):144-51

第二十九頁，共四十八頁。許多研究比較了前列腺癌的全雄阻斷與單純(dānchún)去勢，但是得出的結(jié)論仍存在爭議。第三十頁，共四十八頁。全雄阻斷vs單純?nèi)?qùshì)（無顯著差別）研究年限樣本數(shù)結(jié)果Eisenberger1998

Zalcberg1996Voogta1998Ferrari19961387

222368150無進(jìn)展生存期20.4vs.18.6月總生存期33.5vs.29.9月總生存期23vs.31月5年無進(jìn)展率94.6%vs.92.9%5年存活率90.9%vs.87.6%隨訪三年時(shí)無進(jìn)展生存率及總體生存率無差別第三十一頁，共四十八頁。研究年限樣本數(shù)結(jié)果Crawford1989

Dijkman1997Denis1998Beland1990Janknegt1993603

457327194423無進(jìn)展生存率16.5vs.13.9月總生存期35.6vs.28.3月無進(jìn)展生產(chǎn)率21.2vs.14.7月總生存期37vs.29.8月總生存率34.0vs.27.0月總生存率24.3vs.18.9月客觀緩解43％vs.24％無進(jìn)展生產(chǎn)率20.8vs.14.9月總生存率37.0vs.30.0月全雄阻斷vs單純(dānchún)去勢（有顯著差別）第三十二頁，共四十八頁。

將一段時(shí)期內(nèi)的一些設(shè)計(jì)和目的類似的隨機(jī)、對照性的臨床試驗(yàn)結(jié)果組合成一組大樣本進(jìn)行(jìnxíng)綜合分析，其結(jié)果也是可信的。META-ANALYSIS第三十三頁，共四十八頁。PCTCG(薈萃(huìcuì)分析)Maximumandrogenblockadein

advancedprostatecancer:anoverviewoftherandomisedtrials.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroup*(前列腺癌臨床試驗(yàn)合作(hézuò)組)Lancet355(9214):1491-1498,2000第三十四頁，共四十八頁。入選(rùxuǎn)標(biāo)準(zhǔn)1991年前開始的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)隨訪時(shí)間至少大于1年最終選出27項(xiàng)試驗(yàn)資料進(jìn)行(jìnxíng)分析樣本總量8275例，半數(shù)患者>70歲隨訪時(shí)間平均5年第三十五頁，共四十八頁?？剐鬯幬?yàowù)的選擇尼魯米特：1688例（20％）氟他胺：4803例（57％）醋酸(cùsuān)環(huán)丙孕酮：1784例（21％）N/A：183例（2％）第三十六頁，共四十八頁。分析(fēnxī)結(jié)果（1）

5932例已死亡（72％）80％患者(huànzhě)死于前列腺癌5年存活率

MAB：25.4％

去勢：23.6％無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(chāyì)第三十七頁，共四十八頁。分析(fēnxī)結(jié)果（2）使用(shǐyòng)CPA患者5年存活率

MAB：15.4％

去勢：18.1％有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(yìyì)p=0.04使用非甾類抗雄藥物者

MAB：27.6％

去勢：24.7％有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p=0.005CPA:醋酸環(huán)丙孕酮第三十八頁，共四十八頁。結(jié)論(jiélùn)

晚期前列腺癌患者使用MAB治療，5年存活率較單獨(dú)去勢治療提高2％～3％(可信區(qū)間0％～5％)。

MAB方案中如選擇非甾類抗雄藥物（氟他胺、尼魯米特），則與單獨(dú)去勢治療組的5年存活率產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別（輕度的優(yōu)勢）。但是(dànshì)，臨床應(yīng)用過程中尚需考慮治療費(fèi)用、副作用、生活質(zhì)量等因素。第三十九頁，共四十八頁。應(yīng)該(yīnggāi)如何選擇抗雄藥物第四十頁，共四十八頁。Clinicalbenefitsofbicalutamidecomparedwithflutamideincombinedandrogenblockadeforpatientswithadvancedprostaticcarcinoma:finalreportofadouble-blind,randomized,multicentertrial.CasodexCombinationStudyGroup.CCSG臨床試驗(yàn)試驗(yàn)(shìyàn)目的：比較進(jìn)展性前列腺癌患者全雄阻斷中bicalutamide和flutamide的療效差異Schellhammer.Urology.1997Sep;50(3):330-6

第四十一頁，共四十八頁。Schellhammer.Urology.1997Sep;50(3):330-6

試驗(yàn)(shìyàn)設(shè)計(jì)進(jìn)展(jìnzhǎn)期前列腺癌(n=813)隨機(jī)(suíjī)分組LHRH-A

+比卡魯胺50mg

LHRH-A

+氟他胺