臨床藥理學緒論2

第1章緒論重點內(nèi)容（一）掌握臨床藥理學的基本概念及其與基礎(chǔ)藥理學的區(qū)別。（二）掌握臨床藥理學的內(nèi)容、任務(wù)和目的。（三）熟悉GLP、WHO等的基本概念。（四）熟悉I期、II期、III期和IV期臨床試驗內(nèi)容。（五）掌握臨床藥理實驗中盲法試驗與安慰劑的意義。概念臨床藥理學（ClinicalPharmacology），一門新興學科，是藥理學科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學科。第1節(jié)臨床藥理學發(fā)展概況

臨床藥理學這一概念的提出，大約起始于二十世紀30年代，只是在最近30多年來發(fā)展十分迅速，逐漸形成了一門獨立的學科。1954年，美國JohnHopkins大學在LasagnaL領(lǐng)導下建立了第一個臨床藥理室，并開始講授臨床藥理學課程。目前國際上臨床藥理學發(fā)展較快的國家有美國、瑞典、英國、德國和日本等。

60年代初期，震驚世界的沙立度胺（thalidomide）事件，促使人們重視新藥的毒理學研究，重視加強臨床藥理學研究和培訓臨床藥理專業(yè)人員。此后歐美等一些國家，先后成立了全國性的臨床藥理學組織，如：意大利于1967年在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學會。美國在1971年也正式成立了臨床藥理學會。國際藥理聯(lián)合會（IUPHAR）為了促進臨床藥理學的發(fā)展特地建立b了臨床藥理專業(yè)組。與此同時，臨床藥理學期刊和專著如雨后春筍。

近20年來，國際臨床藥理學會議也十分頻繁

1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議。1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議。1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學與治療學會議。

以后大約3年召開一次國際臨床藥理學與治療學會議

我國藥理學工作者早在60年代初就注意到發(fā)展我國臨床藥理學問題。1979年7月，在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”。目前，我國臨床藥理學在很多方面發(fā)展迅速，正初步形成了一支相當規(guī)模的臨床藥理專業(yè)隊伍，在我國新藥研究、藥物評價、教學、醫(yī)療、國內(nèi)外學術(shù)交流與咨詢服務(wù)中發(fā)揮著重要的學術(shù)骨干作用。具體表現(xiàn)在以下幾方面：1．建立了臨床藥理研究機構(gòu)

2．建立了臨床藥理學術(shù)機構(gòu)，出版了臨床藥理學專著、開展臨床藥理學術(shù)交流活動

3．臨床藥理基地的建立、發(fā)展對臨床藥理學的開展起了重要的作用

第2節(jié)臨床藥理學研究的內(nèi)容

概括起來可包括兩個方面：即藥理學的藥效學和藥動學，以及臨床方面的臨床試驗、臨床療效評價和不良反應(yīng)監(jiān)察、藥物相互作用等。茲分述如下：

1．藥藥效效學學（（pharmacodynamics）研研究究旨在在研研究究藥藥物物對對人人體體（（包包括括老老、、幼幼、、正正常常人人與與病病人人））生生理理與與生生化化功功能能的的影影響響和和臨臨床床效效應(yīng)應(yīng)，，以以及及藥藥物物的的作作用用原原理理。。2．藥藥動動學學（（pharmacokinetics）與與生生物物利利用用度度（（bioavailability）研研究究前者者系系研研究究藥藥物物在在正正常常人人與與患患者者體體內(nèi)內(nèi)的的吸吸收收、、分分布布、、代代謝謝和和排排泄泄的的規(guī)規(guī)律律性性。。生生物物利利用用度度，，是是用用藥藥代代動動力力學學原原理理來來研研究究和和評評價價藥藥物物吸吸收收進進入入血血液液循循環(huán)環(huán)的的速速度度與與程程度度，，是是評評價價一一種種制制劑劑的的有有效效性性的的常常用用指指標標。。有有絕絕對對生生物物利利用用度度和和相相對對生生物物利利用用度度之之分分。。3．毒毒理理學學（（toxicology）研研究究即在在研研究究藥藥物物療療效效時時應(yīng)應(yīng)同同時時觀觀察察藥藥物物可可能能發(fā)發(fā)生生的的副副作作用用、、中中毒毒反反應(yīng)應(yīng)、、過過敏敏反反應(yīng)應(yīng)和和繼繼發(fā)發(fā)性性反反應(yīng)應(yīng)等等。。4．臨床床試驗驗（clinicaltrial）評價新新藥的的療效效和毒毒性，，均必必須通通過臨臨床試試驗作作出最最后判判斷，，所以以臨床床研究究是判判斷一一個新新藥有有無推推廣應(yīng)應(yīng)用和和投產(chǎn)產(chǎn)的重重要依依據(jù)。。5．藥物物相互互作用用（druginteraction）研究究藥物相相互作作用是是指兩兩種或或兩種種以上上的藥藥物合合并或或先后后序貫貫使用用時，，所引引起的的藥物物作用用和效效應(yīng)的的變化化。第3節(jié)節(jié)臨臨床床藥理理學的的職能能一、新新藥的的臨床床研究究與評評價新藥的的臨床床研究究與評評價是是臨床床藥理理學研研究的的重點點。在在臨床床評價價新藥藥的過過程中中，最最基本本的要要求是是安全全、有有效及及各項項數(shù)據(jù)據(jù)的可可靠性性，并并應(yīng)正正確地地應(yīng)用用合適適的統(tǒng)統(tǒng)計方方法。。新藥的的臨床床藥理理研究究的主主要內(nèi)內(nèi)容是是新藥藥的臨臨床試試驗。。自80年年代以以來，，為了了保障障受試試者的的權(quán)益益，保保證臨臨床試試驗的的科學學性，，西方方發(fā)達達國家家先后后制定定“藥藥物臨臨床試試驗質(zhì)質(zhì)量管管理規(guī)規(guī)范””（goodclinicalpractice，，GCP））。80年年代末末世界界衛(wèi)生生組織織（WHO）考考慮到到藥物物臨床床試驗驗管理理規(guī)范范應(yīng)成成為各各國共共同接接受的的原則則，著著手擬擬定WHO藥物物臨床床試驗驗管理理規(guī)范范，于于1993年公公布。。自1991年年以來來，世世界上上三個個制藥藥最發(fā)發(fā)達的的國家家和地地區(qū)———美美國、、歐盟盟和日日本，，就如如何統(tǒng)統(tǒng)一各各國規(guī)規(guī)范問問題，，每隔隔2年年舉行行一次次國際際協(xié)調(diào)調(diào)會議議（internationalconferenceofharmonzation，，ICH）），經(jīng)經(jīng)4次次會議議，形形成了了一整整套完完整的的藥物物開發(fā)發(fā)質(zhì)量量管理理規(guī)范范，其其中包包括臨臨床試試驗管管理規(guī)規(guī)范。。我國國1992年開開始起起草GCP，經(jīng)經(jīng)7次次修訂訂，1998年年4月月由衛(wèi)衛(wèi)生部部批準準頒布布試行行。新藥臨臨床試試驗分分為ⅠⅠ、ⅡⅡ、ⅢⅢ和ⅣⅣ期，，新藥藥的臨臨床試試驗必必須有有國家家藥品品監(jiān)督督管理理局批批準，，由研研制單單位在在已確確定的的臨床床藥理理研究究基地地中選選擇臨臨床研研究負負責單單位和和承擔擔單位位。并并要求求新藥藥的臨臨床研研究必必須要要遵循循赫爾爾辛基基宣言言原則則，必必須符符合中中國GCP的要要求。。二、市市場藥藥物的的再評評價根據(jù)醫(yī)醫(yī)學的的最新新水平平，從從臨床床藥理理、藥藥物流流行病病、藥藥物經(jīng)經(jīng)濟學學及藥藥物政政策等等方面面，對對已批批準上上市的的藥品品在社社會人人群中中的不不良反反應(yīng)、、療效效、用用藥方方案、、穩(wěn)定定性及及費用用是否否符合合安全全、有有效、、經(jīng)濟濟的合合理用用藥原原則做做出科科學評評價和和估計計。市場藥藥物的的再評評價工工作一一般分分為二二類：：一類類是根根據(jù)上上市藥藥物已已存在在的問問題；；另一一類是是進行行流行行病學學調(diào)查查研究究，對對再評評價品品種的的安全全有效效性進進行評評價。。通常常包括括前瞻瞻性對對比與與回顧顧性對對比。。根據(jù)調(diào)研研結(jié)果進進行審評評，最后后對藥物物進行評評判，繼繼續(xù)應(yīng)用用或淘汰汰。此外，藥藥物再評評價的結(jié)結(jié)果也是是遴選國國家基本本藥物、、非處方方藥物等等的重要要依據(jù)。。國家藥品品監(jiān)督管管理局成成立了藥藥品評價價中心，，主管新新藥試產(chǎn)產(chǎn)期的臨臨床試驗驗（Ⅳ期期）、藥藥品臨床床再評價價及不良良反應(yīng)的的監(jiān)察等等。藥品品再評價價工作是是臨床藥藥理基地地的一項項經(jīng)常性性工作。。三、藥物物不良反反應(yīng)監(jiān)察察現(xiàn)代藥物物治療學學的發(fā)展展，不僅僅要治療療好疾病病，而且且要防止止發(fā)生可可能或潛潛在的藥藥物不良良反應(yīng)。。要合理理、安全全、有效效地用藥藥，首先先必須對對藥物可可能發(fā)生生的不良良反應(yīng)（（adversedrugreaction，ADR）譜有明明確的認認識。由由于新藥藥臨床前前各種因因素的制制約，對對其ADR譜的認識識非常局局限，必必須通過過藥物的的上市后后監(jiān)察，，完成對對一個新新藥的全全面評價價。對藥物不不良反應(yīng)應(yīng)實行監(jiān)監(jiān)察是臨臨床藥理理單位的的一項經(jīng)經(jīng)常性研研究任務(wù)務(wù)，也是是臨床藥藥理研究究單位協(xié)協(xié)助藥品品監(jiān)督部部門加強強對藥品品管理和和監(jiān)督的的一項重重要工作作。四、承擔擔臨床藥藥理教學學與培訓訓工作臨床藥理理人才的的培養(yǎng)是是各臨床床管理機機構(gòu)的重重要任務(wù)務(wù)之一。。然而由于于歷史的的原因，，我國的的臨床藥藥理學發(fā)發(fā)展不平平衡，隊隊伍還不不壯大，，還未形形成一整整套臨床床藥理學學專業(yè)人人才的培培養(yǎng)體系系，與目目前我國國社會主主義現(xiàn)代代化建設(shè)設(shè)的需要要差距甚甚遠。因因此必須須采取積積極措施施，建立立完善臨臨床藥理理學專業(yè)業(yè)人才學學士、碩碩士、博博士的培培養(yǎng)體系系，同時時在醫(yī)學學生臨床床教學階階段，接接受正規(guī)規(guī)的臨床床藥理學學系統(tǒng)教教育，掌掌握臨床床藥理學學的理論論與研究究方法。。此外還還必須要要加強現(xiàn)現(xiàn)有醫(yī)生生的臨床床藥理學學培訓。。五、開展展臨床藥藥理服務(wù)務(wù)1.積極極承擔新新藥的臨臨床藥理理研究任任務(wù)，在在新藥審審批中提提供技術(shù)術(shù)咨詢，，開展藥藥物不良良反應(yīng)監(jiān)監(jiān)察、市市場藥物物再評價價等工作作。在藥藥品研制制、生產(chǎn)產(chǎn)、使用用管理中中向政府府藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門及及生產(chǎn)、、研制和和使用單單位提供供咨詢意意見。2.開展治療療藥物監(jiān)監(jiān)測，主主要通過過采用靈靈敏的測測試儀器器研究病病人體液液，特別別是血液液中的藥藥物濃度度和療效效及毒性性關(guān)系，，尤其對對治療范范圍較窄窄的藥物物更應(yīng)該該注意血血藥濃度度測定，，從而獲獲得最佳佳治療劑劑量，制制訂個體體化給藥藥方案。。3.協(xié)協(xié)助臨床床研究人人員制訂訂藥物治治療的研研究計劃劃，包括括Ⅰ、ⅡⅡ、Ⅲ期期臨床試試驗和上上市后ⅣⅣ期臨床床試驗。。指導參參加試驗驗的醫(yī)生生和研究究人員必必須嚴格格遵守臨臨床研究究計劃。。4.通過臨床床藥理會會診，協(xié)協(xié)助臨床床各科醫(yī)醫(yī)生解決決本專業(yè)業(yè)疾病的的診斷和和治療問問題，包包括藥物物不良反反應(yīng)的診診斷與處處理，指指導臨床床合理用用藥。第4節(jié)新新藥藥的臨床床藥理評評價新藥系指指我國未未生產(chǎn)過過的藥品品。已生生產(chǎn)的藥藥品改變變劑型、、改變給給藥途徑徑、增加加新的適適應(yīng)證或或制成新新的復方方制劑，，亦按新新藥管理理。新藥藥經(jīng)過漫漫長的臨臨床前研研究過程程達到臨臨床研究究，即臨臨床藥理理研究階階段，進進入了決決定新藥藥命運的的關(guān)鍵階階段。只只有通過過這一臨臨床藥理理研究階階段，才才能確定定新藥是是否有實實際應(yīng)用用價值，，是否安安全有效效，是否否能被藥藥品監(jiān)督督管理部部門批準準投產(chǎn)進進入市場場。根據(jù)據(jù)國國家家藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局新新近近公公布布的的《《新新藥藥審審批批辦辦法法》》等等有有關(guān)關(guān)規(guī)規(guī)定定，，新新藥藥從從研研制制到到上上市市的的主主要要程程序序如如圖圖1-1：：此外外，，臨臨床床評評價價研研究究過過程程也也是是一一個個發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)新新藥藥或或者者發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)老老藥藥新新用用途途和和某某些些罕罕見見不不良良反反應(yīng)應(yīng)的的過過程程，，所所以以臨臨床床藥藥理理也也可可被被視視為為一一種種實實驗驗性性科科學學，，是是藥藥物物研研究究的的關(guān)關(guān)鍵鍵階階段段，，盡盡管管這這個個階階段段費費時時費費力力費費錢錢又又十十分分復復雜雜，，但但卻卻是是一一個個不不可可逾逾越越的的過過程程，，是是藥藥政政管管理理部部門門批批準準新新藥藥的的最最終終依依據(jù)據(jù)。。（一一））新新藥藥臨臨床床研研究究的的必必備備條條件件新藥藥申申請請進進行行臨臨床床試試驗驗前前的的資資料料包包括括綜綜述述資資料料、、藥藥學學資資料料、、藥藥理理毒毒理理資資料料和和臨臨床床資資料料四四個個部部分分，，24項（（申申報報生生產(chǎn)產(chǎn)25項）），，臨臨床床藥藥理理研研究究人人員員在在熟熟悉悉資資料料的的基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上應(yīng)應(yīng)做做以以下下準準備備工工作作：：1．．了了解解新新藥藥的的化化學學組組成成、、理理化化特特性性、、質(zhì)質(zhì)量量標標準準以以及及科科學學的的藥藥品品質(zhì)質(zhì)量量檢檢查查及及控控制制方方法法。。2．．了了解解新新藥藥劑劑型型及及其其生生物物利利用用度度等等有有關(guān)關(guān)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)。。3．了解解臨床前前藥理研研究資料料包包括藥效效學、一一般藥理理學和藥藥代動力力學研究究結(jié)果。。4．了解解臨床前前毒理學學研究資資料要要求有有周密而而詳細的的不同種種屬動物物實驗，，測定各各種重要要的毒性性指標，，并報告告有關(guān)陽陽性和陰陰性結(jié)果果，以及及安全及及毒性劑劑量。其其內(nèi)容包包括急性性毒性、、長期毒毒性、致致突變、、致畸、、致癌等等研究資資料。：5．遵守GCP原則，提提出周密密的人體體臨床實實驗計劃劃，保護護受試者者權(quán)益，，在對全全部臨床床前研究究資料作作出分析析評定后后，由主主要負責責的臨床床藥理研研究人員員提出人人體試用用計劃，，報請本本單位機機構(gòu)及倫倫理委員員會審查查上報計計劃中應(yīng)應(yīng)包括：：①研究的的目的的的及要解解決的問問題；②②藥品的的質(zhì)量及及劑型；；③負責責制定和和執(zhí)行人人體實驗驗計劃的的主要負負責人和和研究組組的人員員的合格格證明、、姓名、、學歷、、所受臨臨床藥理理學培訓訓情況，，以及進進行新藥藥臨床實實驗的經(jīng)經(jīng)驗；④④進行人人體實驗驗研究的的設(shè)備和和條件及及安全保保障措施施；⑤編編寫好可可發(fā)給試試驗研究究組每個個成員的的新藥綜綜合性臨臨床前研研究資料料，并提提出人體體的適應(yīng)應(yīng)證范圍圍，以及及可能出出現(xiàn)的副副作用及及處理方方法；⑥⑥所需受受試者的的（健康康志愿者者或病人人）入選選條件、、數(shù)量及及分組條條件，以以及如何何處理試試驗中途途退出的的病例（（dropout）；⑦提出人人體準備備試驗的的初始劑劑量及劑劑量增加加的方法法和依據(jù)據(jù)，給藥藥途徑和和間隔時時間等；；⑧臨床床及化驗驗室評指指標和方方法的要要求；⑨⑨指出需需立即報報告的與與該藥理理及毒性性有直接接關(guān)連的的重要反反應(yīng)；⑩⑩附有詳詳細說明明的受試試者知情情同意書書（informedconsent），其中中應(yīng)對藥藥物試驗驗中可能能發(fā)生的的治療效效果及危危險性作作出描述述，并指指出受試試者必要要時可隨隨時退出出臨床試試驗而不不會受任任何懲罰罰。（二）臨臨床試驗驗1．Ⅰ期期臨床試試驗本本期是是在人身身上進行行新藥研研究的起起始期，，主要目目的是研研究人對對新藥的的耐受程程度，了了解新藥藥在人體體內(nèi)的藥藥代動力力學過程程，提出出新藥安安全有效效的給藥藥方案。。（1）試驗前前準備：：（2）Ⅰ期臨臨床試驗驗設(shè)計：：（3）Ⅰ期臨臨床試驗驗主要解解決的問問題：（4）須注意意的問題題：2．Ⅱ期期臨床試試驗為為隨機機盲法對對照臨床床試驗，，由臨床床藥理基基地組織織有條件件的醫(yī)院院進行臨臨床試驗驗。其目目的是確確定藥物物的療效效適應(yīng)證證及毒副副反應(yīng)，，對該藥藥的安全全有效性性作出初初步評價價。3．Ⅲ期臨臨床試驗驗這是Ⅱ期期臨床試試驗的延延續(xù)，目目的是在在較大范范圍內(nèi)進進行新藥藥療效和和安全性性評價。。要求在在Ⅱ期臨臨床試驗驗的基礎(chǔ)礎(chǔ)上除增增加臨床床試驗的的病例數(shù)數(shù)之外，，還應(yīng)擴擴大臨床床試驗單單位。多多中心臨臨床試驗驗單位應(yīng)應(yīng)在臨床床藥理基基地中選選擇，一一般不少少于3個。每個個中心的的病例數(shù)數(shù)據(jù)不得得少于20例。對此此階段的的各項要要求與ⅡⅡ期基本本相似，，但一般般不要求求雙盲法法。4．Ⅳ期臨臨床試驗驗也稱上市市后監(jiān)察察（postmarketingsurveillance）。其目目的在于于進一步步考查新新藥的安安全有效效性，即即在新藥藥上市后后，臨床床廣泛使使用的最最初階段段，對新新藥的療療效、適適應(yīng)證、、不良反反應(yīng)、治治療方案案可進一一步擴大大臨床試試驗，以以期對新新藥的臨臨床應(yīng)用用價值作作出進一一步評價價，并根根據(jù)進一一步了解解的療效效、適應(yīng)應(yīng)證與不不良反應(yīng)應(yīng)情況，，指導臨臨床合理理用藥。。Ⅳ期臨床試驗驗的內(nèi)容應(yīng)包包括：1）擴大臨床試試驗：針對主要適應(yīng)應(yīng)證進行臨床床研究，積累累科學資料，，對新藥的安安全性有效性性進一步評價價。2）特殊對象象臨床試驗：：新藥上市前臨臨床試驗不以以小兒、孕婦婦、哺乳期婦婦女、老人及及肝腎功能不不全的患者為為受試對象。。3）補充臨床試試驗：上市前臨床試試驗考察不全全的新藥，在在試產(chǎn)期應(yīng)按按新藥審批時時提出的要求求補充臨床試試驗，重點是是適應(yīng)證的有有效性觀察或或不良反應(yīng)考考察。

新藥臨床研究申請I期對象：小數(shù)、正常成年健康自愿者目的：藥物動力學（ADME）、藥效學、耐受性、安全性執(zhí)行者：臨床藥理學家II期對象：少量例數(shù)標靶病人目的：療效、劑量范圍、安全、代謝執(zhí)行者：臨床藥理學家、臨床研究員III期對象：大量臨臨床病人目的：臨床療療效、安全執(zhí)行者：臨床床研究員審核新藥注冊冊申請IV期對象：大量臨臨床病人目的：臨床療療效、安全、、藥物經(jīng)濟學學執(zhí)行者：臨床床研究員試生產(chǎn)轉(zhuǎn)正審審核上市后監(jiān)察臨床前動物試試驗藥品監(jiān)督管理理局檢閱新藥的開發(fā)、、研究、檢閱閱過程藥物動力學劑量范圍適應(yīng)癥（實驗室試驗驗）2～10年1～3年數(shù)月至1年數(shù)月數(shù)月至2年1～6年數(shù)月至1年試生產(chǎn)2年正式批準生產(chǎn)產(chǎn)短期：急性毒理安全性不良反應(yīng)長期：毒理學安全性不良反應(yīng)機制療效相互作用第5節(jié)臨臨床試驗方法法學然而在臨床試試驗中，常存存在有三種因因素影響實驗驗結(jié)果：①疾疾病本身的變變異性；②同同時患有其他他疾病或應(yīng)用用其他藥物；；③病人和研研究者的偏因因。因此，臨床藥藥理學試驗中中也必須遵循循Fisher提出的““重復、隨機機、對照”三三項基本原則則。常用的方方法主要有：：（一）對照1．隨機平行對對照試驗將受試對象隨隨機、均衡地地分為二組或或多組，各組組分別用藥進進行比較。2．交叉對照試試驗本法可在同一一患者進行自自身對照試驗驗，也可在不不同患者中進進行組緊交叉叉對照試驗。。在交叉試驗驗中，當被比比較的藥物多多于二種時，，可采用拉丁丁方設(shè)計。近近年來，為克克服投藥前后后順序的差異異，有人采用用優(yōu)化拉丁方方設(shè)計。3．序貫對照試試驗先根據(jù)試驗要要求制定檢驗驗的標準并據(jù)據(jù)此繪制序貫貫圖，它由2條或4條邊界線組成成；按一定規(guī)規(guī)律將試驗的的結(jié)果繪于圖圖中，當試驗驗線觸及圖中中某一邊界線線時，即可做做出結(jié)論（二）隨機1．單純隨機抽抽樣最簡便的隨機機法是擲幣法法或投骰子法法。隨機數(shù)字表法法也是常用的的單純隨機化化方法。其使使用方法是預預先規(guī)定各組組數(shù)碼，將病病人按出現(xiàn)的的數(shù)碼順序分分配到各組。。2．均衡隨機又稱分層隨機機其原則是先將將易控且對實實驗影響大的的因素人為地地使各組達到到均衡一致。。而對那些難難控且對實驗驗影響小的因因素隨機處理理。3．均衡順序隨隨機是臨床試驗中中較合理的一一種隨機化方方法。其主要要特點是可使使主要因素得得到均衡處理理，次要因素素隨機處理，，增加了可比比性，減少了了主觀性。此頁插入表1-1（三）盲法試試驗臨床研究中盲盲法的應(yīng)用及及其作用已得得到普遍的承承認。盲法：：分雙盲和單單盲。雙盲法法的目的是為為了排除病人人及醫(yī)務(wù)人員員主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的的影響（四）安慰劑劑安慰劑在臨床床藥理研究中中的重要作用用已有公認。。它是指沒有有藥理活性的的物質(zhì)如乳糖糖、淀粉等制制成與試驗藥藥外觀、氣味味相同的制劑劑，作為臨床床對照試驗中中的陰性對照照物。第2章臨床藥物代謝謝動力學提要本章章著重講述藥藥物在體內(nèi)過過程隨時間動動態(tài)量變規(guī)律律的藥物代謝謝動力學的基基本概念、基基本原理，簡簡介了群體藥藥動力學及GLP。臨床藥代動力力學重點掌握握的基本內(nèi)容容（一）掌握臨臨床藥代動力力學的基本概概念及其研究究內(nèi)容。（二）掌握影影響藥物吸收收、分布、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化、排泄的的因素。（三）掌握藥藥物半衰期、、生物利用度度及血藥濃度度藥時曲線的的基本概念。。（四）掌握藥藥代動力學主主要參數(shù)常數(shù)數(shù)Ka、Kmn、K、Vd、Vc、、Ke、Km的含義。（五）熟悉群群體藥代動力力學與傳統(tǒng)藥藥代動力學的的區(qū)別。（六）掌握群群體藥代動力力學的概念。。（七）熟悉群群體藥代動力力學主要在哪哪些臨床用藥藥情況下應(yīng)用用。（八）按照GLP要求，，在實驗和各各個環(huán)節(jié)中應(yīng)應(yīng)制定出SOP哪些方面面內(nèi)容。第1節(jié)藥藥物代謝動力力學一、概述述藥物代謝動力力學一般簡稱稱為藥代動力力學（pharmacokinetics，PK）是將動力學學原理應(yīng)用于于藥物的一門門學科，主要要是研究體內(nèi)內(nèi)藥物及其代代謝物隨時間間動態(tài)量變規(guī)規(guī)律，即研究究體內(nèi)藥物的的存在位置、、數(shù)量（或濃濃度）與時間間之間的關(guān)系系。近些年來來，也研究這這種動態(tài)行為為如何影響藥藥效，其本身身又如何受藥藥物輸入方式式（如劑型、、劑量、給藥藥途徑）以及及機體條件（（如種族、性性別、年齡和和疾病狀況等等）的影響。。藥代動力學學原理正在普普遍指導生物物藥劑學、臨臨床藥學、實實驗藥理及毒毒理學、分子子藥理學、臨臨床藥理學、、制劑學、生生物化學等學學科的實驗設(shè)設(shè)計及數(shù)據(jù)處處理，對新藥藥研制、藥物物制劑的體內(nèi)內(nèi)質(zhì)量控制，，特別是臨床床合理用藥具具有重要的實實用價值。二、藥物的體體內(nèi)過程（一）藥物的的吸收吸收指藥物未未經(jīng)化學變化化而進入血流流的過程。吸吸收速率收諸諸多因素影響響，包括藥物物轉(zhuǎn)運的類型型、藥物的理理化性質(zhì)（如如脂溶性、解解離度）、蛋蛋白結(jié)合、給給藥途徑、藥藥物劑型、吸吸收部位的血血流狀況及藥藥物濃度等。。1．從消化道道吸收2．從肌肉或皮皮下注射部位位吸收3．從皮膚吸吸收4．從肺吸收收（二）藥物的的分布藥物進入血液液即通過各種種生理屏障向向不同部位轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運。血流豐豐富的組織常常分布較多，，藥物到某組組織的分布速速度，主要決決定于該組織織的血流量和和膜的通透性性。1．灌注速率2．膜擴散速速率3．藥物與血漿漿蛋白、紅細細胞及組織成成分的結(jié)合（三）藥物的的生物轉(zhuǎn)化藥物代謝是指指藥物在體內(nèi)內(nèi)發(fā)生的化學學結(jié)構(gòu)改變。。通過生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化這一環(huán)節(jié)節(jié)可以產(chǎn)生四四個方面的結(jié)結(jié)果：a.轉(zhuǎn)化成無活性性物質(zhì)；b.使原來無藥理理活性的藥物物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢罨钚缘拇x產(chǎn)產(chǎn)物；c.將活性藥物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為其他活活性物質(zhì)；d.產(chǎn)生有毒物質(zhì)質(zhì)。有關(guān)藥物物生物轉(zhuǎn)化的的重要酶系如如下：1．微粒體混合合功能氧化酶酶系統(tǒng)2．非微粒體酶酶系3．影響藥物代代謝的因素（四）藥物的的排泄機體對藥物的的排泄與內(nèi)源源物質(zhì)的排泄泄方式基本相相同，主要排排泄器官是腎腎、肝、膽、、腸、肺及外外分泌腺等。。其中最重要要的是腎和肝肝膽排泄。1．腎排泄（1）腎小球濾過過（2）腎小管的主主動分泌（3）腎小管的重重吸收（4）影響腎排泄泄的因素2．膽汁排泄三、藥代動力力學基本概念念1．半衰期（half-life）藥物的消除半半衰期（t/1/2）是指藥物在在體內(nèi)消除一一般所需的時時間，或者血血藥濃度降低低一半所需的的時間：2．生物利用用度（bioavailability）是是藥物吸收收速度與程度度的一種量度度。制劑中主主藥含量相等等，僅是化學學上等值，并并不能保證藥藥物的吸收速速率和吸收量量相等，治療療效果可以不不一致。生物物利用度可通通過藥—時曲曲線上三個重重要參數(shù)的確確定，來對兩兩種制劑作比比較：①藥時時曲線下面積積（AUC））；②峰值血血藥濃度（Cmax）；③達峰時時間（Tmax）。3．表觀分布容容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）人體并非同質(zhì)質(zhì)單元，藥物物在各組織中中的濃度各不不相同。4．穩(wěn)態(tài)血藥濃濃度（steady-stateplasma-concentration）臨床用藥大都都是多次給藥藥，多次給藥藥是為使藥物物達到治療血血藥濃度水平平，并使其維維持一段較長長的時間。5．排泄（excretion）指吸收進入體體內(nèi)的藥物或或經(jīng)代謝后的的產(chǎn)物排除到到體外的過程程。6．消除（elimination）指體內(nèi)某區(qū)域域（或整個機機體）中的原原型藥物的消消-失過程，它包包括代謝作用用與排泄作用用的總和。7．處置（dispostion）及房室模型型（themodelofcompartments）藥物在體內(nèi)的的分布及消除除的狀態(tài)與特特點，稱為藥藥物在體內(nèi)的的“處置狀態(tài)態(tài)”。8．生理模型型生理模模型是指一種種比較符合藥藥物在體內(nèi)動動態(tài)變化具體體狀況的模型型，以“生理理學室”代替替了經(jīng)典模型型中的隔室，，這些生理學學室各代表與與藥物體內(nèi)分分布9．藥—時曲線線下面積（areaunderconcentration-timecurve,AUC）用數(shù)學方法法可求算出藥藥時曲線下的的面積，它代代表一次用藥藥后的吸收總總量，反映藥藥物的吸收程程度。10．藥—時曲線線以時間為橫坐坐標，以藥物物的一些特征征數(shù)量（如體體內(nèi)藥量、血血藥濃度、尿尿藥排泄速度度、累計尿藥藥量、尿藥虧虧量等）為縱縱坐標作出的的各種曲線，，稱為藥—時時曲線。（見下圖）11．常用藥代動動力學模型參參數(shù)藥代動力學參參數(shù)是指導以以代表與決定定模型的一些些特征常數(shù)，，其中主要有有：(1)Ka，，吸收速速率常數(shù)數(shù)。(2)Kmn，從m室向n室轉(zhuǎn)運運的室間間轉(zhuǎn)運速速率常數(shù)數(shù)。(3)K，消消除速率率常數(shù)。。(4)t1/2，生生物半衰衰期。(5)Vd，，表現(xiàn)分分布容積積。(6)Vc，，中央室室的分布布容積。。(7)Ke，，排泄速速度常數(shù)數(shù)。(8)Km，，代謝速速率常數(shù)數(shù)。四、常用用藥代動動力學原原理及計計算在常用劑劑量的范范圍內(nèi)，，藥物在在體內(nèi)的的變化過過程（除除少數(shù)藥藥物外））都服從從或近似似服從濃濃差擴散散原理，，即機體體某部位位中藥物物量（或或濃度））越大，，則藥物物從該部部位移去去的速度度越快，，符合一一級速率率過程，，K稱為一級級速率常常數(shù)，體體內(nèi)各種種不同的的代表區(qū)區(qū)域具有有不同的的K值。一級級速率又又稱線性性速率，，這種線線性速率率可以很很好地反反映通常常劑量下下藥物體體內(nèi)運動動的速度度規(guī)律，，故經(jīng)典典藥代動動力學主主要與線線性速率率有關(guān)，，也稱為為線性藥藥代動力力學。零零級速率率是零級級釋放和和輸入或或超大劑劑量用藥藥使酶系系統(tǒng)完全全處于飽飽和狀態(tài)態(tài)時的速速度特征征。非線線性速率率是一些些藥物在在代謝過過程中應(yīng)應(yīng)該用非非線性的的Michaelis-Menten型速度來來表征。?？傊?，，藥物在在體內(nèi)的的運動變變化都是是介于0~1級之間的的速率過過程。（一）一一級速率率（二）零零級速率率1．概念2．米-曼氏消除除動力學學模型（三）多多劑量給給藥1．穩(wěn)態(tài)血血藥濃度度2．平均穩(wěn)穩(wěn)態(tài)血藥藥濃度五、藥代代動力學學參數(shù)估估算藥代動力力學研究究中有許許多復雜雜的數(shù)學學計算，，若用手手工進行行計算是是非常繁繁瑣和費費時的，，而且計計算誤差差也大，，隨著計計算機技技術(shù)的迅迅猛發(fā)展展，已有有功能強強大、方方法先進進、計算算精確的的藥代動動力學專專用計算算機程序序包，如如國外的的PCNONLIN，，國內(nèi)的的3P87、PKBP-N1等。以以非線性性最小二二乘法為為基本原原理，采采用高斯斯-牛頓頓迭代法法、哈特特萊方法法、單純純形法、、阻尼最最小二乘乘法等進進行曲線線擬合，，可求出出理想的的藥代動動力學參參數(shù)。靜脈注射射后一房房室模型型的藥物物濃度-時間曲曲線第二節(jié)群體藥代代動力學學群體藥代代動力學學（Populationpharmacokinetics,PPK）即藥代代動力學學的群體體分析法法，它定定量地考考察患者者群體中中藥物濃濃度的決決定因素素，即群群體藥代代動力學學參數(shù)，，包括群群體典型型值、固固定效應(yīng)應(yīng)參數(shù)、、個體間間變異、、個體自自身變異異。群體體分析法法應(yīng)用經(jīng)經(jīng)典藥代代動力學學基本原原理結(jié)合合統(tǒng)計學學方法研研究群體體參數(shù)的的分布特特征，即即群體典典型病人人的藥代代動力學學參數(shù)和和群體中中存在的的變異性性（確定定性變異異和隨機機性變異異）。一、群體體藥代動動力學與與傳統(tǒng)藥藥代動力力學的比比較傳統(tǒng)藥代代動力學學描寫藥藥物在體體內(nèi)的處處置，包包括吸收收、分布布及消除除過程，，其參數(shù)數(shù)有Ka，K及Vd等，估算算方法可可在某一一個個體體單劑量量給藥后后，采集集及測定定6~12個血血藥濃度度，采用用非線性性參數(shù)估估算方法法得出，，由于采采血次數(shù)數(shù)過多，，很難在在臨床用用藥中推推廣。Sheiner等（1997）首次提提出非線線性混合合效應(yīng)模模型法，，及群體體藥代動動力學的的概念，，并編制制面計算算機程序序，稱NONMEM(nolinearmixedeffectmodel)計算機軟軟件。NONMEM方法適用用用接受受各種情情況下收收集的零零散依據(jù)據(jù)，有固固定效應(yīng)應(yīng)模型描描述遺傳傳、環(huán)境境、生理理或病理理等因素素對藥物物處置的的影響；；用可靠靠的假設(shè)設(shè)手段來來鑒別各各因素是是否存在在顯著性性影響；；把經(jīng)典典的藥代代動力學學模型與與各固定定效應(yīng)因因素影響響的結(jié)構(gòu)構(gòu)模型、、個體間間、個體體內(nèi)變異異的統(tǒng)計計模型結(jié)結(jié)合起來來，用廣廣義的最最小二乘乘法，一一步求算算出群體體藥代動動力學參參數(shù)。群體藥動動學的特特點：1．固定定效應(yīng)2．個體體間變異異3．個體體自身變變異4．下列列有問題題的數(shù)據(jù)據(jù)，也能能用NONMEM程序序處理：：（1）混混合數(shù)據(jù)據(jù)有不同同變異時時；（2）丟丟失測定定結(jié)果、、丟失劑劑量和不不同取樣樣時間時時；（3）不不屬于藥藥代動力力學范疇疇的其他他數(shù)據(jù)。。5．收集集的實測測數(shù)據(jù)如如屬下列列情況仍仍可應(yīng)用用（1）對對研究者者沒有或或很少增增加一些些額外費費用時，，或?qū)Σ〔≈氐?、、年幼的的、老年年病人沒沒有增加加不方便便時。（2）受受試者為為病人的的代表。。（3）偶偶然的發(fā)發(fā)現(xiàn)是可可能的。。二、群體體藥代動動力學與與臨床合合理用藥藥的關(guān)系系群體藥代代動力學學參數(shù)在在給藥個個體化中中，有著著極其重重要的地地位。當當病人明明確診斷斷，選定定藥物后后，首先先根據(jù)群群體藥代代動力學學參數(shù)設(shè)設(shè)計給藥藥方案，，如果群群體代表表性強，，預報的的血藥濃濃度將接接近期望望值，不不然會造造成較大大的誤差差。三、群體體藥代動動力學的的應(yīng)用（一）在在常規(guī)治治療監(jiān)測測中的應(yīng)應(yīng)用（二）特特殊生理理病理病病人群體體分析（三）生生物利用用度研究究（四）合合并用藥藥的定量量化研究究（五）生生理模型型群體分分析（六）群群體藥效效動力學學（七）新新藥開發(fā)發(fā)和臨床床評價（八）優(yōu)優(yōu)化個體體給藥第3節(jié)非非臨臨床安全全性研究究質(zhì)量管管理規(guī)范范（GLP）《非臨床床安全性性研究質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范》》（goodlaboratorypractivefornonclinicallaborato-rystudies,GLP））制定的的目的是是為了確確保醫(yī)藥藥品安全全性等非非臨床試試驗的可可靠性。。為了使使各種安安全性試試驗具有有可信性性，在實實施這些些試驗時時必須遵遵守軟件件、硬件件兩個方方面的有有關(guān)規(guī)定定。在軟件方方面包括括：實驗實施施中有關(guān)關(guān)職員及及組織的的有關(guān)規(guī)規(guī)定；試試驗適宜宜的實施