6非甾體抗炎藥

信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院教案首頁(yè)Nq授課班級(jí)14普專藥學(xué)首次授課時(shí)間2015.9.30第4周早節(jié)名稱第四章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一節(jié)非甾體抗炎藥授課方式理論課（J），實(shí)踐課（），教學(xué)時(shí)數(shù)2教學(xué)目的要求1、了解非甾體抗炎藥的發(fā)展概況及作用機(jī)制。2、熟悉非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型和典型藥物。3、理解芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系。4、掌握羥布宗、吲噪美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬和萘普生等藥物的名稱、結(jié)構(gòu)、主要理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。教學(xué)重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)難點(diǎn)：重點(diǎn)：各典型藥物的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、主要性質(zhì)及作用特點(diǎn)。難點(diǎn)：芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系。教學(xué)方法講授學(xué)段教手多媒體教學(xué)主要內(nèi)容1、解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理2、阿司匹林、對(duì)乙酰胺基酚的合成路線第二節(jié)非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥是從上世紀(jì)40年代初迅猛發(fā)展起來的一類療效更好、副作用更低的抗炎藥。主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、紅斑狼瘡及各型關(guān)節(jié)炎等疾病。其按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為3,5-毗唑烷二酮類、鄰氨基苯甲酸類、芳基烷酸類及1，2-苯并噻嗪類等四類。一、3,5-毗哩烷二酮類1946年，瑞士科學(xué)家合成了具有毗唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保太松(Phenylbutazone)，抗炎作用較強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，被視為治療關(guān)節(jié)炎的一大突破，缺點(diǎn)是對(duì)肝、腎及造血系統(tǒng)有毒害，應(yīng)用日益減少。15年后發(fā)現(xiàn)了羥布宗(Oxyphenbutazone)和丫-酮保太松(Y-Ketophenylbutazone)等。r1/頊XH-CH舟舟例保太松「丫N0OH-CH^H^H2CH3輕布宗

叫人刀CBH5H-CH^H^CH3治酮保大松【相關(guān)鏈接】羥布宗的主要性質(zhì)與作用特點(diǎn)羥布宗是保太松的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，又名羥基保太松。為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液。其與鹽酸和冰醋酸共熱水解重排的產(chǎn)物可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品具有抗炎抗風(fēng)濕作用，毒副作用較小。二、鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類又稱滅酸類，也稱芬那酸類。是在上世紀(jì)60年代利用經(jīng)典的生物電子等排體原理，將水楊酸的羥基換成氨基得到的。這類藥物抗炎鎮(zhèn)痛作用雖較強(qiáng)，但是毒副作用較大，現(xiàn)已少用。相關(guān)藥物結(jié)構(gòu)如下：pycooH必r3-CHa-CHa*甲芬那酸婦［-Cl-CHa-Cl甲氛芬那酸三、芳基烷酸類芳基烷酸類是發(fā)展較快、應(yīng)用最多的一類非甾體抗炎藥，結(jié)構(gòu)通式及分類如下：ArRPi芳環(huán)或芳雜環(huán)-h芳基乙酵類Ar-CHCO°h芳環(huán)或芳雜環(huán)-ch3芳基丙酸類(一)芳基乙酸類1.簡(jiǎn)介研究表明，5-羥色胺是炎癥的一種化學(xué)介質(zhì)，其生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕病人又能產(chǎn)生大量的色氨酸代謝物，兩者都具有吲噪結(jié)構(gòu)，聯(lián)系到吲噪乙酸具有抗炎作用，對(duì)吲噪乙酸衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究，并從中發(fā)現(xiàn)了吲噪美辛(Indometacin，1961年)，抗炎、鎮(zhèn)痛效果較好，但毒副作用較嚴(yán)重。其后又合成大量的衍生物。2.典型藥物吲哚美辛Indometacin化學(xué)名為1-（4,-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲噪-3-乙酸，又名消炎痛。本品為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾無(wú)臭、無(wú)味；在丙酮中可溶，甲醇、乙醇、氯仿及乙醚中略溶，苯中微溶，水中幾乎不溶。因本品含有羧基為弱酸性藥物，pKa4.5,在氫氧化鈉溶液中可溶。本品室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感。其水溶液在pH2?8時(shí)較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸強(qiáng)堿中酰胺鍵可被水解，生成對(duì)氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲噪-3-乙酸，后者經(jīng)脫羧可進(jìn)一步被氧化成有色物質(zhì)?！菊n堂活動(dòng)】對(duì)照吲哚美辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)，指出是哪些基團(tuán)參與何種反應(yīng)，最終導(dǎo)致該藥氧化變色的?保管時(shí)應(yīng)注意什么？本品的強(qiáng)堿性溶液與重銘酸鉀和硫酸反應(yīng)顯紫色；與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)顯綠色，放置后漸變黃色。另本品有吲噪環(huán)，可與新鮮的香草醛鹽酸液共熱，呈玫瑰紫色。本品為環(huán)氧合酶抑制劑，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。因毒副作用較嚴(yán)重，一般作成搽劑、栓劑等使用?！就卣固岣摺窟培泼佬恋臉?gòu)效關(guān)系及芳基乙酸類的結(jié)構(gòu)改造對(duì)吲哚美辛構(gòu)效研究表明：①3位羧基是抗炎活性必須基團(tuán)，羧基若被醛、醇、酯等替換則活性下降，酸性越強(qiáng)，抗炎活性越大；彥位甲氧基可被二甲氨基、乙?；?、氟原子等取代，活性都比未取代物強(qiáng)；③2位甲基取代比芳基取代活性高；④1位N-?；韧榛钚詮?qiáng)，常用對(duì)位鹵代芳?；〈榭朔胚崦佬留然嵝詫?duì)胃腸道的刺激及本品對(duì)肝臟、心血管系統(tǒng)的毒副作用，通過結(jié)構(gòu)改造，分別得到舒林酸、托美丁、依托度酸、雙氯芬酸鈉、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸類抗炎藥。見表3-2。雙氯芬酸鈉DiclofenacSodiumClCHjCuuMa化學(xué)名為2-[（2'，6'-二氯苯基）氨基]苯乙酸鈉，又名雙氯滅痛。本品為白色或類白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；略溶于水，在乙醇中易溶。其水溶液pH為7.68，游離體雙氯芬酸pKa4.0?4.5。本品性質(zhì)較穩(wěn)定。因含氯原子，加碳酸鈉熾熱炭化，加水煮沸，濾過后，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其鎮(zhèn)痛和解熱作用分別為吲噪美辛的6倍和2倍，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。本品是環(huán)氧合酶（COX）和脂氧化酶（LOX）的雙重抑制劑，可避免因單純抑制COX而導(dǎo)致LOX活性突增引起的副作用。（二）芳基丙酸類1.芳基丙酸類結(jié)構(gòu)通式及構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類是在芳基乙酸類的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。在研究芳基乙酸類構(gòu)效關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上引入疏水基團(tuán)如異丁基可增強(qiáng)抗炎活性，進(jìn)一步將乙酸基a碳上引入甲基后產(chǎn)生芳基丙酸類，得到了布洛芬（Ibuprofen，1966年），不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性下降，為臨床常用的非甾體抗炎藥。布洛芬的出現(xiàn)，導(dǎo)致了對(duì)芳基丙酸類化合物及其構(gòu)效關(guān)系的廣泛研究，相繼開發(fā)了許多優(yōu)良品種。芳基丙酸類抗炎藥可用下列通式表示。?C-COOH構(gòu)效關(guān)系研究表明：①羧基應(yīng)連在一平面結(jié)構(gòu)的芳環(huán)（通常是苯環(huán)，也可以是芳雜環(huán)）上；②羧基與芳環(huán)之間一般相隔一個(gè)碳原子。羧基a位上有一個(gè)甲基以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其維持適當(dāng)構(gòu)型與受體或酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)上羧基的對(duì)位或間位可引入另一疏水基團(tuán)X，以增強(qiáng)抗炎活性，X可以是烷基、苯環(huán)、芳雜環(huán)、環(huán)己基等，如非諾洛芬和酮洛芬；④在芳環(huán)對(duì)位若引入疏水基后，還可在間位引入吸電子基團(tuán)如F、Cl等，以加強(qiáng)其抗炎作用，如氟比洛芬和毗洛芬。2.典型藥物布洛芬Ibuprofen化學(xué)名為a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，又名異丁苯丙酸。本品為白色結(jié)晶性粉末，有異臭，無(wú)味；在乙醇、氯仿、乙醚和丙酮中易溶，水中幾乎不溶。藥用品為外消旋體。本品含有羧基呈弱酸性，pKa5.2，可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中，并可與賴氨酸成鹽。本品與氯化亞砜作用，與乙醇成酯后，加鹽酸羥胺在堿性條件下產(chǎn)生羥肟酸，在酸性條件下再與三氯化鐵試液作用可生成紅色至暗紅色的異羥肟酸鐵。本品臨床用于治療（類）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等癥。萘普生Naproxen

本品為白色結(jié)晶性粉末，在水中幾乎不溶，乙醇中可溶。藥用品為S(+)異構(gòu)體。本品呈弱酸性，pKa5.2。光照可緩慢變色，故需避光保存。本品分子中甲氧基若移位，則抗炎作用減弱；甲氧基若被較大基團(tuán)取代活性也下降。但甲氧基被較小親脂性基團(tuán)如ci、ch3、SCH3等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮基取代活性也保留。33本品用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等癥?！就卣固岣摺糠蓟犷惖墓鈱W(xué)異構(gòu)體與活性的關(guān)系芳基丙酸類藥物羧基a位有不對(duì)稱碳原子，都有兩個(gè)旋光異構(gòu)體。因?qū)γ傅倪m應(yīng)性不同，同一藥物的對(duì)映異構(gòu)體活性和代謝表現(xiàn)不同。一般地S異構(gòu)體活性比R異構(gòu)體強(qiáng)。如布洛芬和萘普生的S異構(gòu)體比R異構(gòu)體活性分別強(qiáng)28倍和35倍。目前臨床僅萘普生藥用S(+)異構(gòu)體(右旋體)，布洛芬藥用外消旋體或S(+)異構(gòu)體(右旋體)，其他藥物則用外消旋體。布洛芬常用外消旋體是因其拆分困難，且在體內(nèi)較低活性的R(-)異構(gòu)體(左旋體)可代謝轉(zhuǎn)化為有較高活性的S(+)異構(gòu)體(右旋體)。布洛芬如藥用S(+)異構(gòu)體時(shí)，劑量只需夕卜消旋體的一半。【拓展提高】芳基烷酸類其他常用藥物臨床上應(yīng)用的芳基烷酸類藥物數(shù)量較多，現(xiàn)擇要介紹其他常用藥物，見表3-2。表3-2其他常用芳基烷酸類非甾體抗炎藥芳基丙酸類芳基乙酸類藥物名稱與結(jié)構(gòu)類型與作用特

點(diǎn)藥物名稱與結(jié)構(gòu)作用特點(diǎn)OMME3HCCH;COOH系用-CH=替代吲味美辛結(jié)構(gòu)中-N=得到的茚酸類前藥。作用為吲味美辛的1/2芳基丙酸類藥物名稱與結(jié)構(gòu)類型與作用特

點(diǎn)藥物名稱與結(jié)構(gòu)作用特點(diǎn)OMME3HCCH;COOH系用-CH=替代吲味美辛結(jié)構(gòu)中-N=得到的茚酸類前藥。作用為吲味美辛的1/2，作用持久、副作用小酮洛芬Ketoprofen為高效解熱藥，其解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)4倍，比阿司匹林強(qiáng)100倍托美丁Tolmetin屬吡咯乙酸類，消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保太松的3-13倍和8-15倍。安全、速效氟比洛芬FlurbiprofenR林第二2個(gè)疏水性較-CHg大的苯基，使芬那酸抗炎作用增◎強(qiáng)是吲哚美氯芬那酸辛的5倍。屬吡喃乙酸類，消炎作用與阿司匹林相似屬吡喃乙酸類，消炎作用與阿司匹林相似抗炎作用強(qiáng)于吲哚美辛oIIh3co萘丁美酮Nabumetone為非酸性前體藥物，需經(jīng)體內(nèi)代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸產(chǎn)生活性，對(duì)COX-II有選擇性抑制作用，抗炎作用是吲味oIIh3co萘丁美酮Nabumetone為非酸性前體藥物，需經(jīng)體內(nèi)代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸產(chǎn)生活性，對(duì)COX-II有選擇性抑制作用，抗炎作用是吲味美辛的1/3。吡洛芬Pirprofench3CHCOOH療效優(yōu)于吲哚美辛，副作用比吲哚美辛和阿司匹林小□IIC(CHS^COOH芬布芬Fenbufen為酮酸型前藥。具有長(zhǎng)效消炎作用，胃腸道副作用小。CHCHCOOH舒洛芬Suprofen鎮(zhèn)痛作用和抗炎活性分別是阿司匹林的200倍和2?14倍對(duì)COX-II有一定的選擇性抑制作用。有關(guān)藥物結(jié)構(gòu)如下：毗羅昔康美洛昔康【課堂活動(dòng)】如何從結(jié)構(gòu)上區(qū)分芳基乙酸類和芳基丙酸類抗炎藥？哪一類具有光學(xué)異構(gòu)體？四、1，2-苯并噻嗪類1，2-苯并嚏嗪類（又稱昔康類）的研究始于20世紀(jì)70年代，為新型的消炎鎮(zhèn)痛藥，本類藥物結(jié)構(gòu)中雖無(wú)羧基但含有酸性的烯醇羥基，本類藥物結(jié)構(gòu)中雖無(wú)羧基其中毗羅昔康（Piroxicam，又名炎痛喜康）是第一個(gè)在臨床上使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥，每日服一次，24小時(shí)有效；是可逆的環(huán)氧合酶抑制劑，具有療效顯著、作用持久、耐受性好、副作用小等特點(diǎn)。美洛昔康（Meloxicam）為高度的COX-II選擇性抑制劑，對(duì)慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎、鎮(zhèn)痛效果與毗羅昔康相同，但對(duì)胃及十二指腸潰瘍的誘發(fā)較毗羅昔康弱，可長(zhǎng)期治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?！鞠嚓P(guān)鏈接】解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機(jī)制花生四烯酸（AA）是產(chǎn)生前列腺素類（PGs）、白三烯類（LTs）、血栓素類（TXs）的主要前體物質(zhì)。當(dāng)機(jī)體受到刺激后，細(xì)胞膜磷脂經(jīng)磷酸酯酶水解產(chǎn)生AA,AA再經(jīng)兩條途徑氧化成不同的代謝物：①AA經(jīng)花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）氧化最終得到PGs和TXs兩大系統(tǒng)物質(zhì)；②AA經(jīng)脂氧酶（LOX）氧化最終得到LTs系列物質(zhì)。其中PGs和LTs是引起發(fā)熱、疼痛和炎癥的主要原因。而TXs則具有血小板聚集作用，可引起血管收縮形成血栓。目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非笛體抗炎藥都是通過抑制COX或LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。其與笛體抗炎藥作用機(jī)制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。如圖3-1所示。

【課堂活動(dòng)】阿司匹林作為經(jīng)典的解熱鎮(zhèn)痛藥，又常用于預(yù)防中風(fēng)和治療心血管疾病。但久用易導(dǎo)致胃出血和過敏性哮喘，這是為什么呢？【拓展提高】環(huán)氧合酶-口(COX-口)選擇性抑制劑的開發(fā)作為目前臨床應(yīng)用的非笛體抗炎藥，產(chǎn)生活性主要抑制的環(huán)氧合酶有兩種亞型：COX-1和COX-2。COX-I是原生酶，其功能是促進(jìn)胃黏膜PGs的合成，具有細(xì)胞生理調(diào)節(jié)功能，對(duì)消化道黏膜起保護(hù)作用；而COX-II則是誘導(dǎo)酶，接受刺激誘導(dǎo)而使其水平快速增加，進(jìn)而在炎癥部位促進(jìn)致炎PGs大量生成，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。目前常用非笛體抗炎藥如吲哚美辛、布洛芬等由于對(duì)COX-1和COX-2缺乏選擇性，久用會(huì)引起胃出血、胃