AEDs的安全性概述

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王開(kāi)顏

AEDs的安全性2前言癲癇是一種遷延日久慢性疾病，需要長(zhǎng)期不間斷AEDs治療AEDs是通過(guò)干預(yù)某些病理性機(jī)制而表現(xiàn)抗癇作用。與此同時(shí)，正常生理功能亦受到不同程度的影響。因此，所有AEDs均具有安全性的問(wèn)題。3主要議題AEDs的不良反應(yīng)與安全性提高AEDs安全性的措施癲癇的藥物治療平衡無(wú)發(fā)作不良反應(yīng)療效安全GlauserTA,1999生活質(zhì)量改善5治療作用與不良反應(yīng)治療作用：用藥時(shí)希望達(dá)到防治效果的作用不良反應(yīng)：與治療目的無(wú)關(guān)的藥物作用，并為病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)，多為藥物固有效應(yīng)的延伸。6不良反應(yīng)副反應(yīng)（sidereaction):藥理效應(yīng)作用面廣，選擇性低所致，與治療作用可相互轉(zhuǎn)化。毒性反應(yīng)（toxicreaction):劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多或高敏性時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。

-急性：循環(huán)，呼吸，CNS

-慢性：肝，腎，骨髓，內(nèi)分泌等

-三致：致癌，致畸，致突變7不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction)

非肽類(lèi)藥物+機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后遺效應(yīng)：停藥后殘存的藥理效應(yīng)。如腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下停藥反應(yīng)（withdrawalreaction):突然停藥后疾病加劇特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy):遺傳異常所致，對(duì)某些藥物特別敏感8不良反應(yīng)的分類(lèi)A類(lèi)可預(yù)測(cè)的，和劑量相關(guān)B類(lèi)不可預(yù)測(cè)的，特異性的C類(lèi)遠(yuǎn)期反應(yīng)D類(lèi)遲發(fā)反應(yīng)9A類(lèi)

可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)

10AEDs作用機(jī)制藥物Na+Ca2+Cl-GABAEAAPHT++++

+

CBZ+++

+

ESM

+++

LTG++++

PB++

+++

BDZ++

+++

VGB

+++

TGB

+++

GBP+

++

VPA++++

++++TPM+++++++++++傳統(tǒng)抗癲癲癇藥物物的安全全性藥物作作用用機(jī)制應(yīng)應(yīng)用范范圍不不良反反應(yīng)苯巴比妥妥GABAEP(－AB)嗜睡，頭頭暈，皮皮疹，中中毒性肝肝炎，，(PB1918)粒細(xì)胞減減少，葉葉酸缺乏乏，，小兒多多動(dòng)苯妥英鈉鈉鈉離子通道EP(－AB)眩暈，眼震，，復(fù)視，共濟(jì)濟(jì)失調(diào)，多毛毛(PHT1938)齒齦增生，皮皮疹，粒細(xì)胞胞下降，致畸畸乙琥胺鈣鈣離子子通道AB消化道癥狀，，眩暈，畏光光，PLT下降(ESM40’s)三甲雙酮AB畏光，頭痛，，皮疹，肝腎腎損害，(TMD40’s)致畸，骨髓抑抑制苯二氮卓類(lèi)GABAAB嗜睡，頭暈，，乏力，淡漠漠，易激動(dòng)(BDZ50’s)共濟(jì)失調(diào)卡馬西平鈉鈉離子通道道EP(－AB)嗜睡，頭暈，，胃腸道反應(yīng)應(yīng)，皮疹(CBZ1950)共濟(jì)失調(diào)，白白細(xì)胞下降，，再障丙戊酸類(lèi)鈉鈉離子通道道EP胃腸道，嗜睡睡，脫發(fā)，體體重增加(VPA1963)GABAEP肝損害，PLT下降近20年開(kāi)發(fā)發(fā)的新AEDs藥物作用機(jī)制應(yīng)用范圍主要副作用拉莫三嗪LTG阻滯Na+通道難治性Ep頭暈、頭痛、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、皮疹加巴噴丁GBP增強(qiáng)GABA難治性PS嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、眼震、疲乏非氨酯FBM增強(qiáng)GABA抑制EAALGS成人顳葉Ep再障、肝衰竭、體重減輕、失眠替加賓TGB抑制GABA重?cái)z取難治性Ep頭暈、嗜睡、頭痛、認(rèn)知障礙、疲乏氨已酰酸VGB增強(qiáng)GABA難治性EpLGS、WS頭暈、抑郁、精神病、視網(wǎng)膜變性?shī)W卡西平OCBZ阻斷Na+通道GTCS，PS頭暈、白細(xì)胞減少、皮疹唑尼沙胺ZNSNa+、Ca2+通道sGTCS,MC惡心、眩暈、嗜睡、記憶力下降托吡酯TPM多重機(jī)制多型Ep納差、頭暈、體重減輕、麻木、腎結(jié)石新一代AEDs：和劑量相關(guān)的的不良反應(yīng)GlauserTA,2000FBM=felbamate,GBP=gabapentin,LTG=lamotrigine,TGB=tiagabineB類(lèi)特異性不良反反應(yīng)特異性不良反反應(yīng)少見(jiàn)和劑量相關(guān)不可預(yù)測(cè)通常在用藥的的前3－6個(gè)個(gè)月出現(xiàn)可以重復(fù)發(fā)生生可能危及生命命對(duì)部分性發(fā)作作有效的AEDs的特異不良反反應(yīng)廣譜抗癲癇藥藥物的特異性性不良反應(yīng)C類(lèi)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)應(yīng)遠(yuǎn)期的不良反反應(yīng)Neurologic/psychiatricHematologic/immunologicGastrointestinal/hepaticMetabolic/endocrinologicMusculoskeletal/connectivetissueSkinandhairHeart,lungsandkidneys神經(jīng)/精神血液/免疫系系統(tǒng)消化系統(tǒng)/肝肝臟代謝/激素肌肉骨骼/結(jié)結(jié)締組織皮膚和毛發(fā)心、肺、腎20代謝/激素Hyponatremia(低鈉血癥)Edema(水腫)Weightgain(體重增加)Hyperinsulinemia(高胰島素血癥)Menstrualirregularities(月經(jīng)紊亂)Polycysticovaries(多囊卵巢)Weightloss(體重減輕)CBZ,OCBZ,VPAVPAVPA,GBP,VGBVPAVPAVPATPM21皮膚和毛發(fā)HypertrichosisHairlossAcneChloasmaAnhidrosis多毛癥PHT脫發(fā)VPA,TMD痤瘡PB,PRM,TMD,Br黃褐斑PHT無(wú)汗TPM窄譜抗癇藥應(yīng)應(yīng)用于兒童的的遠(yuǎn)期不良反反應(yīng)廣譜抗癇藥應(yīng)應(yīng)用于兒童的的遠(yuǎn)期不良反反應(yīng)+廣譜抗癲癇藥藥物對(duì)兒童生生長(zhǎng)的影響VPA體重過(guò)分增加加可能對(duì)身高的的增長(zhǎng)有不良良影響LTG對(duì)生長(zhǎng)沒(méi)有明明顯影響TPM沒(méi)有影響，僅僅輕微地減輕輕體重D類(lèi)遲發(fā)的不良反反應(yīng)所有的AEDs都存在致畸的的可能性有些藥物已經(jīng)經(jīng)被肯定其它的目前還還不清楚廣譜抗癲癇藥藥物：致畸性性治療癲癇的藥藥物要求癲癇病是一種種慢性病,且多有復(fù)發(fā),為此需要長(zhǎng)期期服藥,即使癥狀消失失,還需用3~5年。(NICE指南推薦患患者治療持續(xù)續(xù)2年以上無(wú)癲癇癇發(fā)作時(shí),可考慮停藥,并且需2~3個(gè)月逐漸停藥藥)。藥物治療目標(biāo)標(biāo):完全控制復(fù)發(fā)發(fā);不良反應(yīng)最少少且較輕,(包括對(duì)認(rèn)知能能力影晌晌小小,耐受性好,無(wú)嚴(yán)重代謝性性相互作用);獲得最佳生活活質(zhì)量。為此,理想的AEDs必須是有效,長(zhǎng)期應(yīng)用更安安全,價(jià)格適當(dāng)。癲癇治療的最最終目標(biāo)生生活質(zhì)量正正?；?.終止發(fā)作去除癲癇發(fā)作作的病理生理理影響去除“癲癇”標(biāo)簽的心理影影響2.避免治療伴隨隨的不良影響響藥物副作用是是影響生活質(zhì)質(zhì)量的重要因因素3.控制共患疾病病,改善生活質(zhì)量量TypeA可預(yù)測(cè)的,可逆的，通常與藥物劑量或血藥濃度有關(guān)TypeB特異性的,與個(gè)體反應(yīng)有關(guān)(免疫,遺傳或其他機(jī)制)TypeC長(zhǎng)期慢性遠(yuǎn)期反應(yīng)TypeD遲發(fā)生殖反應(yīng)(e.g.致畸)和致癌效應(yīng)TypeE藥物相互作用副反應(yīng)AEDs不良反應(yīng)的分分類(lèi)抗癲癇藥物常常見(jiàn)的副作用用(發(fā)表在文獻(xiàn)中中)皮疹:CBZ,PHT，LTG認(rèn)知功能:PB,PRM,CBZ,VPA,TPM,ZNS白細(xì)胞減少:CBZ,PHT,FBM肝功能異常:VPA,FBM低鈉血癥:CBZ,OXC腎結(jié)石:TPM,ZNS體重:增加-VPA,GBP降低-FBM,TPM,ZNS骨質(zhì)丟失:PB,PHT,CBZ,VPA抗癲癇藥的比比較自1912年首次應(yīng)用苯苯巴比妥治療療癲癇以來(lái),AEDs有了很大的發(fā)發(fā)展:第一代AEDs:苯妥英、撲米米酮、乙琥胺胺、卡馬西平平(Tegretol)、丙丙戊戊酸酸(鈉)(德巴巴金金,Depakene)及雙雙丙丙戊戊酸酸氫氫鈉鈉(Divalproex,Depakote);存在在問(wèn)問(wèn)題題:①長(zhǎng)期期使使用用不不安安全全;②增加內(nèi)源源性激素素水平;③骨質(zhì)改變變;④藥物經(jīng)濟(jì)濟(jì)學(xué)差(效/價(jià)比差)卡馬西平平不良反反應(yīng)1、骨髓毒性性:卡馬西平平可抑制制骨髓,其中10%的病人引引起一過(guò)過(guò)性白細(xì)細(xì)胞減少少,已有粒細(xì)細(xì)胞缺乏乏癥的報(bào)報(bào)告;5%的病人引引起輕度度貧血;2%的病人出出現(xiàn)血小小板減少少癥,1/50,000的病人出出現(xiàn)再生生障礙性性貧血,可致死。。卡馬西平平說(shuō)明書(shū)書(shū)已加有有再生障障礙性貧貧血和粒粒細(xì)胞缺缺乏的警警告,其發(fā)生危危險(xiǎn)性是是未用藥藥者的5~8倍,普通人群群發(fā)生率率較低,約為6/百萬(wàn)/年。2、抑制NE能和擬GABA能,引起思思睡和和共濟(jì)濟(jì)失調(diào)調(diào),比鋰鹽鹽常見(jiàn)見(jiàn),思睡能能抑制制記憶憶、思思維和和運(yùn)動(dòng)動(dòng)功能能,當(dāng)抑制制不全全時(shí),皮質(zhì)抑抑制,皮質(zhì)下下脫抑抑制,引起激激惹、、激越越、失失眠和和情緒緒不穩(wěn)穩(wěn);共濟(jì)失失調(diào)則則能抑抑制操操作功功能;3、增加5-HT2能,引起頭頭痛、、惡心心、嘔嘔吐和和竇性性心動(dòng)動(dòng)過(guò)緩緩;4、因抗膽膽堿能能,引起青青光眼眼、視視力模模糊、、口干干和便便秘;5、抑制CAMP而誘發(fā)發(fā)甲低低、低低鈉血血癥、、體重重增加加及脫脫發(fā);國(guó)際精精神病病學(xué)雜雜志2005;32:242~246卡馬西西平不不良反反應(yīng)6、因拮拮抗Ca2+性能,即維拉拉帕咪咪樣效效應(yīng),故可抑抑制竇竇房結(jié)結(jié)和房房室結(jié)結(jié)功能能,引起竇竇性心心動(dòng)過(guò)過(guò)緩和和房室室傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯滯;7、變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng):①皮膚:服卡馬馬西平平10～12天可出出現(xiàn)皮皮疹,紅色、、隆起起和瘙瘙癢,還可見(jiàn)見(jiàn)光敏敏性皮皮炎、、皮膚膚色素素沉著著,剝脫性性皮炎炎、結(jié)結(jié)節(jié)性性紅斑斑、系系統(tǒng)性性紅斑斑狼瘡瘡和毒毒性表表皮細(xì)細(xì)胞壞壞死,少數(shù)發(fā)生生嚴(yán)重的的Stevens-Johnson綜合征可可致死,需立即停停藥處理理。常見(jiàn)見(jiàn)的良性性皮疹可可能預(yù)示示將發(fā)生生罕見(jiàn)的的嚴(yán)重皮皮疹②肝臟:20%的出現(xiàn)肝肝功能異異常,罕見(jiàn)發(fā)熱熱、發(fā)疹疹和腹部部觸痛等等癥狀,多于服藥藥頭1個(gè)月內(nèi)出出現(xiàn),可致死,故當(dāng)轉(zhuǎn)氨氨酶升高高時(shí)應(yīng)停停藥。8、致畸性性:卡馬西平平致畸率率5.7%,FDA定為妊娠娠用藥D類(lèi);相反,結(jié)構(gòu)類(lèi)似似的奧卡卡西平卻卻為C類(lèi),可能是后后者使用用較少之之故。國(guó)際精神神病學(xué)雜雜志2005;32:242~246來(lái)自SFDA不良反應(yīng)應(yīng)監(jiān)測(cè)中中心的報(bào)報(bào)告2003年8月第四期期《藥品不良良反應(yīng)信信息報(bào)》刊登了1999年至2003年第一季季度數(shù)據(jù)據(jù)庫(kù)中：：關(guān)于卡馬西平平嚴(yán)重皮膚膚損害52例,其中重癥癥多形性性紅斑39例,大皰性表表皮松解解型藥疹疹8例,剝脫性皮皮炎5例,并有1例死亡;血液系統(tǒng)統(tǒng)反應(yīng)9例,其中白細(xì)細(xì)胞減少少7例,全細(xì)胞減減少1例,血小板減減少1例;肝功能異異常3例。卡馬西平平相互作作用CBZ減弱口服服和皮下下避孕藥藥的效應(yīng)應(yīng),且引發(fā)突突破性出出血;CBZ能降低丙丙戊酸鈉鈉血藥濃濃度,而丙戊酸酸鈉則能能升高卡卡馬西平平血藥濃濃度;氟西汀、、西咪替替丁、大大環(huán)內(nèi)酯酯抗生素素、異煙煙肼、維維拉帕咪咪和酮康康唑能升升高卡馬馬西平血血藥濃度度,而奧氮平平、阿普普唑侖、、丁氨苯苯丙酮和和口服避避孕藥則則能降低低卡馬西西平血藥藥濃度;CBZ并用鋰鹽鹽可增加加神經(jīng)毒毒性,故宜小心心;CBZ可大幅增增加利培培酮血藥藥濃度;CBZ與苯妥因因互相升升高其濃濃度或效效應(yīng);卡馬西平平和氯硝硝安定相相互降低低其血藥藥濃度;CBZ與其他抗抗驚厥藥藥并用可可改變甲甲狀腺動(dòng)動(dòng)能;丙戊酸,雙丙戊酸酸氫鈉的不良反反應(yīng)在本品說(shuō)說(shuō)明書(shū)的的《警告欄》內(nèi),突出強(qiáng)調(diào)調(diào)可能誘誘發(fā)三個(gè)個(gè)嚴(yán)重不良良反應(yīng):①致死性肝肝衰竭,尤其是小小兒或與與其他抗抗驚厥藥藥聯(lián)合應(yīng)應(yīng)用時(shí)更更易發(fā)生生;②致畸性:如可致神神經(jīng)管缺缺乏癥;③致死性胰胰腺炎。丙戊酸鈉鈉的不良良反應(yīng)1、影響認(rèn)知知:通過(guò)抑制制腺苷酸酸環(huán)化酶酶而抑制制環(huán)-磷酸腺苷苷合成,當(dāng)抑制皮皮質(zhì)功能能時(shí),引起鎮(zhèn)靜靜,繼之抑制制注意、、記憶、、思維和和運(yùn)動(dòng)協(xié)協(xié)調(diào)性;當(dāng)抑制錐錐體外系系時(shí)引起起震顫,當(dāng)抑制小小腦時(shí),引起共濟(jì)濟(jì)失調(diào);2、增加體重重:激動(dòng)脂肪肪細(xì)胞β3受體-環(huán)-磷酸腺苷系統(tǒng)統(tǒng)能分解解脂肪。。丙戊酸酸鈉通過(guò)過(guò)抑制腺腺苷酸環(huán)化化酶而抑抑從而抑抑制脂肪肪分解,增加體重,長(zhǎng)期治療療時(shí)50%病人體重重增加。。丙戊酸鈉鈉的不良良反應(yīng)3、胰腺炎:兒童和成成人均可可發(fā)生,已有致命命性胰腺腺炎報(bào)道。多數(shù)數(shù)在服藥藥半年內(nèi)內(nèi)發(fā)生,也有服藥藥數(shù)年后后出現(xiàn),從出現(xiàn)癥癥狀到死死亡發(fā)展展很快。。如果病人人在服丙丙戊酸鈉鈉期間出出現(xiàn)厭食食、惡心心、嘔吐和腹痛痛,應(yīng)考慮胰胰腺炎的的可能性性,可查淀粉粉酶。如淀粉酶酶升高,應(yīng)停藥,并按胰腺腺炎處理理。FDA已要求將將其致胰胰腺炎的的警告列列于丙戊戊酸鈉產(chǎn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)書(shū)黑框之之中。4、骨髓抑制制:丙戊酸鈉鈉可直接接抑制造造血系統(tǒng)統(tǒng),引起白細(xì)細(xì)胞、紅細(xì)細(xì)胞和血血小板數(shù)數(shù)量低下下,即惡血質(zhì)質(zhì)。以血血小板低下為為常見(jiàn),老人居多多,60歲以上出出現(xiàn)率為為54%,而60歲以下出出現(xiàn)率僅僅13%,相差4倍之多。。故需監(jiān)監(jiān)測(cè)血象。。丙戊酸鈉鈉的不良良反應(yīng)5、致畸:妊娠期服服用丙戊戊酸鈉可可致先天天性畸形形,發(fā)生率為11%,包括神經(jīng)經(jīng)管缺損損、胎兒兒丙戊酸酸鈉綜合合征、心血血管異常常和骨骼骼異常。。鑒于此此,FDA局將其歸為D類(lèi)妊娠藥藥物，6、多囊綜合征:20歲以下的癲癇癇女性服丙戊戊酸鈉的發(fā)生率高達(dá)89%,故主張20歲以下的女性性不宜將其作作為一線(xiàn)藥物。。Hepaticfailureresultinginfatalitieshasoccurredinpatients;children<2yearsofageareatconsiderablerisk.Otherriskfactorsincludeorganicbraindisease,mentalretardationwithsevereseizuredisorders,congenitalmetabolicdisorders,andpatientsonmultipleanticonvulsants.Hepatotoxicityhasbeenreportedwithin6monthsoftherapy.Monitorpatientscloselyforappearanceofmalaise,weakness,facialedema,anorexia,jaundice,andvomiting;discontinueimmediatelywithsigns/symptomofsignificantorsuspectedimpairment.Liverfunctiontestsshouldbeperformedatbaselineandatregularintervalsafterinitiationoftherapy,especiallywithinthefirst6months.肝功能衰竭會(huì)會(huì)導(dǎo)致患者出出現(xiàn)死亡性事事故；<2歲兒童被認(rèn)為為是一種危險(xiǎn)險(xiǎn)因素。其它危險(xiǎn)因因素包括器質(zhì)質(zhì)性腦病、精精神發(fā)育遲滯滯伴重度痙攣攣性疾病、先先天性代謝障障礙以及服用用多種抗精神神病藥物的患患者。有報(bào)道肝毒性性在治療6個(gè)月內(nèi)就可以以發(fā)生。對(duì)有有乏力、虛弱弱、顏面水腫腫、厭食、黃黃疸、嘔吐的的患者需嚴(yán)密密監(jiān)測(cè)；對(duì)有有明顯或潛在在性損傷癥狀狀/體征的患者立立即停用。在在基線(xiàn)期應(yīng)進(jìn)進(jìn)行肝功能檢檢查，治療期期內(nèi)，尤其是治療的的最初6個(gè)月內(nèi)也應(yīng)定定期監(jiān)測(cè)。FDA對(duì)于丙戊酸肝肝臟損害的黑黑框警告丙戊酸降低癲癲癇患者的止止血能力VPA的藥物相互作作用VPA合適的血藥濃濃度大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)90%肝臟代謝抑制抑制血小板凝凝集第二期血小板數(shù)量減減少UGT注意VPA合并用藥的不不良反應(yīng)肝臟損傷丙戊酸鈉的不不良反應(yīng)1掉發(fā)2震顫3出血第二代抗癲癇癇藥的比較拉莫三嗪(Lamotrigine,Lamictal,LTG):最大問(wèn)題是因因不良反應(yīng)而使其其停藥率高達(dá)10.2%(n=3,501),其中,因皮疹的停藥率亦高高達(dá)3.8%(皮疹發(fā)生率約約10%),有些(現(xiàn)巳報(bào)告73例)發(fā)展為嚴(yán)重的Stevens-Johnson綜合征和中毒毒性表皮壞死需住住院治療,如與丙戊酸并并用發(fā)生率更更高,因丙戊酸可延緩拉拉莫三嗪的代代謝;另一問(wèn)題是劑劑量滴定很慢慢,一般需時(shí)8~12周才能達(dá)到最最佳維持劑量量,如與丙戊酸并并用則更長(zhǎng)。第二代抗癲癇癇藥的比較托吡酯(Topiramate,Topamax,妥泰,TPM):迄今資料顯示示,未見(jiàn)托吡酯有有嚴(yán)重的全身身性、特異性性不良反應(yīng)和和器質(zhì)性毒性。(Noidiosyncraticreactionsororgantoxicitieshaveheenreportedtodate);(Noserioussystemicidiosyncraticadverseeffectshavebeenrecognizedsofar);一般可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào),注意力下降降,意識(shí)不清,嗜睡,疲勞;還有腎結(jié)石,發(fā)病率約1.5%(為一一般般人人群群的的2~4倍),體重重減減輕(治療療頭頭3個(gè)月月降降低低1~6kg);除可可使使雌雌二二醇醇和和地地高高辛辛血血清水水平平分分別別降降低低30%和12%;苯妥妥英英血血清清水水平平升升高高外外,與其他他藥藥無(wú)無(wú)嚴(yán)嚴(yán)重重相相互互作作用用;藥酶酶誘誘導(dǎo)導(dǎo)劑劑使使其其血血清清水水平平低低。。為什什么么托托吡吡酯酯的的安安全全性性高高?化學(xué)學(xué)名名:2,3,4,5-雙氧氧-亞異異丙丙基基-β-D-呋喃喃果果糖糖氨氨基基磺磺酸酸酯酯托吡酯副反應(yīng)解解決決方法認(rèn)知減慢慢慢加量量意識(shí)混亂慢慢加量量感覺(jué)障礙短短暫的的作用命名不能（找找詞困難）慢慢加量量體重下降個(gè)個(gè)體化的治療療腎結(jié)石足足量液液體攝入青光眼/近視眼眼疼,發(fā)紅視力模糊(<6周)新AED蛋白結(jié)合率低低藥物蛋白結(jié)合率（％）卡馬西平65~85苯巴比妥45~50苯妥英鈉90丙戊酸鈉80~85拉莫三嗪55奧卡西平40托吡酯9~17中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南南-癲癇病分冊(cè).2007年其他抗癲癇藥藥物對(duì)游離型型藥物影響大大傳統(tǒng)抗癲癇藥藥物的肝酶誘誘導(dǎo)作用強(qiáng)卡馬西平苯妥英鈉Millennium2006,6,30苯巴比妥撲癇酮AEDs選擇擇尤其重要PHT、PB、CBZ增強(qiáng)P450系統(tǒng)VPA抑制P450系統(tǒng),在與LTG或PB合用時(shí)尤其要要注意傳統(tǒng)AEDs具有較高蛋白白率，低蛋白白水平的病人人，如老年人人，毒性明顯顯增加新型AEDs特征加巴噴丁、LEV、TPM腎代謝。OXC經(jīng)肝代謝、其其產(chǎn)物可促進(jìn)進(jìn)OCP代謝，TPM也可加快OCP的代謝。OXC與紅霉素、西西米替丁、華華法令無(wú)相互互作用。LTG經(jīng)肝臟代謝，，與其藥物無(wú)無(wú)相互作用，，但與其它肝肝酶誘導(dǎo)性AEDs合用時(shí)，其血血清水平明顯顯下降，與VPA合用時(shí)，半衰衰期明顯延長(zhǎng)長(zhǎng)。新型AEDs特征LTG有5%~10%不嚴(yán)重重的皮皮疹,SJS為1/1000~1/10000；；對(duì)CBZ超敏者者，oxc禁用。。TPM與腎結(jié)結(jié)石、、少汗汗、閉閉角型型青光光眼。。老年人人同服服利尿尿劑者者，OXC易引起起低鈉鈉血癥癥。LEV對(duì)于存存在學(xué)學(xué)習(xí)障障礙、、精神神異常常或癥癥狀性性全面面性發(fā)發(fā)作易易引起起激惹惹或人人格改改變，，與劑劑量無(wú)無(wú)關(guān)。。加巴噴噴丁可可使體體重增增加，，TPM可減輕輕體重重。與卡馬馬西平平相比比，奧奧卡西西平更更安全全，更更方便便奧卡西平卡馬西平是否有黑盒子警示無(wú)有是否需要血液學(xué)監(jiān)測(cè)否是是否需要肝功能監(jiān)測(cè)否是1是否需要血藥濃度監(jiān)測(cè)否是2是否與P450酶系統(tǒng)存在相互作用輕微有蛋白結(jié)合率低(40%)中等（76%）【50%環(huán)氧化物】3代謝產(chǎn)物中是否含有環(huán)氧化物否是藥代動(dòng)力學(xué)線(xiàn)性自身誘導(dǎo)/線(xiàn)性Trileptal?(prescribinginformation).EastHanovar,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;May2001Tegretol?(prescribinginformation).Physicians’DeskReference.55thed.Montvale,NJ:MedicaleconomicsCoInc;2001:2220-22311臨床應(yīng)應(yīng)用時(shí)時(shí)無(wú)需需血藥藥濃度度監(jiān)測(cè)測(cè)2與卡馬馬西平平相比比，曲曲萊?與其它它藥物物間相相互作作用輕輕微；；3曲萊?在代謝謝過(guò)程程中，，不會(huì)會(huì)產(chǎn)生生環(huán)氧氧化物物，皮皮疹的的發(fā)生生率明明顯低低于卡卡馬西西平曲萊?：卡馬馬西平平相比比，安安全性性和耐耐受性性更好好(續(xù))DamM,etal,Adouble-blindstudycomparingoxcarbazepineandcarbamazepineinpatientswithnewlydiagnosed,previouslyuntreatedepilepsy.EpilepsyRes.1989;3(1):70-76不良反應(yīng)奧卡西平（N=94）n=13卡馬西平（N=100）n=25過(guò)敏916頭暈2視覺(jué)障礙1頭痛1疲勞13精神異常1惡心1腹瀉2脫發(fā)2白細(xì)胞減少1肝功能參數(shù)升高1表中顯顯示的的是奧奧卡西西平組組和卡卡馬西西平組組因不不良反反應(yīng)而而退出出試驗(yàn)驗(yàn)的患患者不不良反反應(yīng)分分布情情況卡馬西西平組組因過(guò)過(guò)敏事事件而而退出出研究究的患患者數(shù)數(shù)為16人（16%），而奧卡卡西平組僅僅9人（9.5%）與卡馬西平平相比，奧奧卡西平起起效更快項(xiàng)目奧卡西平卡馬西平達(dá)峰時(shí)間（小時(shí)）4.5（MHD）12達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度時(shí)間2-3天1-2周有效血藥濃度范圍20-200μg/ml很大個(gè)體差異，大多數(shù)在4-12μg/ml與卡馬西平平相比，奧奧卡西平可可更快達(dá)到到藥物治療療的穩(wěn)態(tài)血血藥濃度奧卡西平的的起始劑量量即為臨床床有效量Trileptal?(prescribinginformation).EastHanovar,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;May2001Tegretol?(prescribinginformation).Physicians’DeskReference.55thed.Montvale,NJ:MedicaleconomicsCoInc;2001:2220-2231梁惠芬等，，中國(guó)藥品品手冊(cè)年刊刊MIMSAnnual。2006/2007,第十版從卡馬西平平換用曲萊萊?后，患者生生活質(zhì)量顯顯著提高相對(duì)于基線(xiàn)線(xiàn)的平均改改善百分比比（QOLIE-31）因卡馬西平平療效不佳佳或不能耐受而換用用曲萊單藥藥治療研究時(shí)間：：16周n=121曲萊?的最大劑量量2400mg/天QOLIE：癲癇病人人生活質(zhì)量量-量表31************??*P<0.05,**P<0.01,??P<0.001SachdeoRC，etal.Improvedqualityoflifeinpatientswithpartialseizuresafterconversiontooxcarbazepinemonotherapy.EpilepsyBehav.2006;9(3):457-463.總結(jié)：曲曲萊?部分性癲癲癇治療療的一線(xiàn)線(xiàn)用藥曲萊?療效與部部分性癲癲癇治療療的金標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)卡馬馬西平相相當(dāng)單藥治療療，有效效控制兒兒童和成成人部分分性癲癇癇發(fā)作對(duì)于難治治性癲癇癇亦有很很好療效效維持應(yīng)用用，有效效控制具有更好安全性：與卡馬西平相比，安全性和耐受性更好患者的長(zhǎng)期依從性高從卡馬西平換用曲萊?后，患者生活質(zhì)量顯著提高60提高AEDs安安全性的的措施提高醫(yī)師師對(duì)使用用AEDs安全性的的重要性性認(rèn)識(shí)提高患者者及監(jiān)護(hù)護(hù)人的用用藥安全全的認(rèn)識(shí)識(shí)掌握各種種AEDs的特性（（作用與與不良反反應(yīng)〕了解既往往用藥及及不良反反應(yīng)史61精心選擇擇用藥（（一）選擇安全全性大的的藥物有臟器損損害者不不宜選用用藥物肝損害：：PBVPAPHT腎損害：：TMD腎結(jié)石/史：TPMDiamox心率失常常：PHTCBZ肺損害：：副副醛醛62精心選擇擇用藥（（二）年齡：兒兒童童少用PBPHT青年女性性：少用用VPAPHT擬生育者者：少用用PBPHTVPA肥胖者：：少少用用VPAGBPVGB消瘦者：：少少用用TPM63聯(lián)合用藥藥，不宜宜選用不良反應(yīng)應(yīng)相同：：體重增加加VPAGBPVGB同類(lèi)藥物物PB－PMDVPA－－VPMDPKCBZ－－OXZ64藥物安全全性監(jiān)測(cè)測(cè)用藥前前后做做血，，尿，，肝腎腎功能能檢查查特殊檢檢查：：如泌泌尿系系B超藥物濃濃度監(jiān)監(jiān)測(cè)服抗癇癇中成成藥中中PB，，PHT，，CBZ等監(jiān)測(cè)測(cè)65結(jié)語(yǔ)語(yǔ)安全性性是AEDs生命力力所在在掌握安安全用用藥，，提高高癲癇癇患者者生活活質(zhì)量量謝謝謝9、靜夜四四無(wú)鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黃葉樹(shù)樹(shù)，燈下白頭頭人。。21:31:4821:31:4821:3112/7/20229:31:48PM11、以我獨(dú)沈久久，愧君相見(jiàn)見(jiàn)頻。。12月-2221:31:4821:31Dec-2207-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。21:31:4821:31:4821:31Wednesday,December7,202213、乍乍見(jiàn)見(jiàn)翻翻疑疑夢(mèng)夢(mèng)，，相相悲悲各各問(wèn)問(wèn)年年。。。。12月月-2212月月-2221:31:4821:31:48December7,202214、他鄉(xiāng)生生白發(fā)，，舊國(guó)見(jiàn)見(jiàn)青山。。。07十二月月20229:31:48下午21:31:4812月-2215、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。十二月229:31下下午12月-2221:31December7,202216、行動(dòng)出成成果，工作作出財(cái)富。。。2022/12/721:31:4821:31:4807December202217、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時(shí)時(shí)，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點(diǎn)的的射線(xiàn)向前前。。9:31:48下下午午9:31下下午午21:31:4812月月-229、沒(méi)有失敗，，只有暫時(shí)停停止成功！。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很多多事情情努力力了未未必有有結(jié)果果，但但是不不努力力卻什什么改改變也也沒(méi)