藥物相互作用150319課件

藥物相互作用聯(lián)合用藥同時或間隔一定時間使用兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合用藥的目的

提高療效減輕副作用減緩耐受性延緩耐藥性治療多種或復雜的病癥基本概念藥物相互作用的定義

由于藥物之間或藥物-機體-藥物之間的反應，改變了藥物原來的體內(nèi)過程、組織對藥物的感受性或藥物的理化性質(zhì)，而產(chǎn)生單種藥物所沒有的藥理作用或不良反應(藥物相互作用，或藥物交互作用)國家藥監(jiān)局下發(fā)緊急通知，要求立即停用“黃柏膠囊”黃柏

黃柏為蕓香科植物黃柏或黃皮樹的樹皮，含有多種生物堿(小檗堿、棕櫚堿、黃柏堿等)，具有清熱除濕、瀉火解毒、清退虛熱等功效；

常與抗菌藥物配伍，如治療埃希大腸桿菌所致細菌性腹瀉等四環(huán)素

在胃液高酸度條件下，藥物溶解完全，吸收較好。主要以原形經(jīng)腎小球過濾排出，故尿液濃度較高，有利于治療尿路感染;大量四環(huán)素可造成肝損害，也可加劇腎功能不全等黃柏+四環(huán)素導致四環(huán)素腎局部濃度較高，引起腎衰竭體內(nèi)的藥物相互作用遠比體外隱蔽；間隔一定時間用藥引起的相互作用，更易被人忽略；合并用藥物越多，不良反應的幾率越高；病人自行添用藥物或同時接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應更可能隨著藥物相互作用機會的增加而增加體內(nèi)藥物相互作用的特點藥物相互作用的基本理論

藥代學的相互作用藥效學的相互作用藥劑學的相互作用影響藥物的吸收胃腸道pH值的影響螯合作用離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學反應胃腸運動的影響改變腸粘膜轉(zhuǎn)運功能食物對藥物吸收和影響

藥物配伍后，若相互作用發(fā)生在藥物吸收之前，就有可能影響胃腸道的酸堿度/胃腸蠕動和排空/吸收部位

改變藥物吸收量/改變藥物吸收速度藥物吸收改變胃腸道pH，影響藥物的解離度

應用抗酸藥后，影響弱酸性藥物的吸收抗酸藥、H2受體阻斷藥、質(zhì)子泵抑制劑減少酮唑康、伊曲康唑的溶解進而影響這些藥物在小腸的吸收相互作用對藥物吸收的影響

多數(shù)藥物在胃腸道以被動轉(zhuǎn)運方式吸收，遵循跨膜簡單擴散規(guī)律，非解離型藥物易吸收，解離型藥物則不易吸收酸堿度通過干擾藥物的溶解也可影響藥物的吸收改變胃排空或腸蠕動速度阿片類可減慢乙酰氨基酚的吸收抗膽堿藥可減慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促進環(huán)孢素、地西泮的吸收嗎丁啉加速胃排空，使某些藥物的吸收減少抗酸藥、鎮(zhèn)靜催眠藥可減慢胃排空，延遲藥物的吸收胃排空的速度決定藥物抵達小腸的速度、影響腸道的藥物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快胃腸蠕動減慢，內(nèi)容物停留時間延長，就會增加藥物的吸收；反之，則能減少藥物的吸收藥物互相結(jié)合后妨礙吸收鈣鹽與四環(huán)素類形成難吸收的絡合物抗酸藥可減少阿奇霉素、喹諾酮類、利福平的吸收硫糖鋁減少苯妥英鈉、喹諾酮類、甲狀腺素的吸收藥物與吸收部位的接觸吸附與絡合：四環(huán)素、藥用炭腸壁生理特性的改變：細胞毒藥物(環(huán)磷酰胺)破壞腸黏膜腸道內(nèi)菌群的改變：腸道內(nèi)菌群(可分解代謝某些藥物)被抗生素(紅霉素)抑制藥物分布的相互影響

競爭蛋白結(jié)合部位改變肝組織血流量影響藥物分布的相互作用藥物吸收后隨血液循環(huán)被轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程稱為分布藥物的分布受血漿蛋白結(jié)合的影響

靶位受體游離藥物AB白蛋白藥物競爭蛋白結(jié)合部位A單獨給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物病例分析一糖尿病患者服用格列吡嗪治療6個月,病情穩(wěn)定,后因心肌梗死入院治療,靜脈輸注肝素鈉,2日后患者發(fā)生低血糖昏迷。

分析：兩藥合用時,肝素可激活脂蛋白脂酶,增加脂肪的水解,使游離脂肪酸濃度升高,從而置換與血漿蛋白結(jié)合的格列吡嗪,使后者游離血藥濃度升高,降糖作用增強,引起低血糖。血漿蛋白結(jié)合率大于85%的不良反應后果嚴重血漿蛋白結(jié)合率小于50%的不良反應后果相對較輕分布容積小，引起嚴重不良反應的幾率高，如華法林分布容積大，引起嚴重不良反應的幾率相對較小，如苯妥英鈉

若兩種藥物同時進人體內(nèi)，由于它們結(jié)合血漿蛋白的能力不同，一個藥物可從血漿白蛋白結(jié)合部位取代或置換另一藥物，使后一藥物游離量增加注意香豆素類抗凝劑(97-99%)：凝血酶原降低和出血降血糖藥(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低治療劑量接近中毒劑量的藥物(抗代謝藥甲氨喋呤，50%)：極易發(fā)生中毒藥物代謝的相互作用

首過作用酶促作用酶抑作用影響藥物代謝的相互作用

藥物代謝(生物轉(zhuǎn)化)——機體對藥物的化學處理過程，主要在肝臟進行藥物在肝細胞微粒體藥物代謝酶影響下，通過一系列代謝途徑，常轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物，排泄至尿或膽汁中一些藥物即通過改變酶活性而增加或降低另一些藥物的藥效和毒性誘導肝微粒體酶的活性增加誘導的程度取決于：誘導劑的劑量、t1/2

誘導的結(jié)果：酶底物濃度降低，代謝產(chǎn)物濃度增高相互作用對藥物代謝的影響他汀類藥物與華法林聯(lián)合應用

口服抗凝劑華法林為混旋體，抗凝作用相對較弱的R－華法林主要由CYP1A2酶代謝，抗凝作用較強的S－華法林由CYP2C9酶代謝。氟伐他汀經(jīng)由CYP2C9酶代謝，因此與華法林同時應用時，需減少華法林用量。美國FDA證實，所有他汀類藥物與華法林聯(lián)合應用時均有發(fā)生橫紋肌溶解的報道。抑制肝微粒體酶的活性基本規(guī)律藥物代謝可逆性抑制準不可逆性抑制不可逆性抑制酶抑藥物(A藥)聯(lián)用藥物(B藥)相互作用及后果氯霉素西咪替丁華法林等D860B藥代謝受阻，可引起出血B藥血藥濃度↑低血糖休克環(huán)丙沙星紅霉素茶堿環(huán)孢素AB藥血藥濃度升高,節(jié)省用藥劑量，也可出現(xiàn)不良反應。呋喃唑酮麻黃堿,間羥胺B藥血藥濃度升高,血壓異常升高別嘌醇巰嘌呤,硫唑嘌呤A藥抑制黃嘌呤氧化酶,使B的代謝受阻,效應增強,有危險性肝藥酶抑制劑與效應改變抑制藥酶活性的藥物誘導藥酶活性的藥物抗生素加嘌呤醇

大環(huán)內(nèi)酯類胺碘醇

三乙酰竹桃霉素

氯霉素

紅霉素氯丙嗪

氟喹諾酮類丙戊酸鈉

異煙肼右丙氧芬

砒咯類抗真菌藥丙咪嗪

酮康唑美托洛爾

伊曲康唑甲硝唑

咪康唑普萘洛爾

鈣通道阻斷劑口服避孕藥

硫氮卓酮

去甲替林

維拉帕米呋喃唑酮

三環(huán)類抗抑郁藥異丙酚

奧美拉唑葡萄柚汁

西咪替丁達那唑巴比妥類

抗癲癇藥

卡馬西平

苯妥英

撲米酮

利福平

水合氯醛

乙醇

甲丙氨酯

安體舒通

灰霉素

保泰松

吸煙

肝藥酶抑制劑與肝藥酶誘導劑氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性

氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,使其他藥物代謝減慢——“酶抑作用”，從而提高血藥濃度，增強藥物的療效，甚至引起中毒。氯丙嗪與普萘洛爾合用時，由于前者抑制了后者藥物代謝酶的活性，使普萘洛爾血藥濃度上升，引起心率緩慢，血壓降低。病例分析

長期服用格列本脲的糖尿病患者因社區(qū)細菌感染而服用羅紅霉素，結(jié)果導致低血糖發(fā)生。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物藥物通過肝臟代謝，競爭性地抑制了CYP2C9、CYP3A4活性，導致磺脲類藥物代謝減弱，作用增強，產(chǎn)生低血糖

1例75歲女性患者服用地高辛(250g/d）長達4年之久，在加服甲基紅霉素(250mg,2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(4.2nmol/L)

地高辛劑量減半并停用甲基紅霉素，8天后出院地高辛生物利用度大約為70%，腸壁中P-糖蛋白可使地高辛返回腸腔，從而減少藥物的吸收量,大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加排泄過程中的藥物相互作用

尿液pH值的改變腎小管主動分泌的改變以及腎血流改變

影響藥物排泄的相互作用腎小管分泌為主動轉(zhuǎn)運過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體當兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時，可相互競爭載體——競爭性抑制，使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄腎小管的重吸收作用被動吸收過程，受藥物解離度的影響弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少堿性尿液時，解離度增大，再吸收減少，排出增多(弱酸性藥物苯巴比妥中毒，堿化尿液可加速排泄)

弱堿性藥物相反

磺胺類藥物與碳酸氫鈉合用磺胺類藥物口服后，在肝臟內(nèi)乙?；栽突蛘叽x物形式經(jīng)腎臟排出體外。經(jīng)腎臟排出時由于腎小管重吸收等因素影響，藥物濃度高，同時自身在酸性尿液中溶解度降低，有析出結(jié)晶的可能，刺激腎臟，損傷腎小管以及上皮細胞，造成血尿蛋白尿等。因此與碳酸氫鈉合用后可提高溶解度。一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。藥效學的相互作用基本形式競爭受體敏感化現(xiàn)象神經(jīng)遞質(zhì)的影響藥理效應的協(xié)同、拮抗與受體結(jié)合的競爭阿托品拮抗M膽堿受體激動劑普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動劑酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動劑納絡酮拮抗嗎啡敏感化現(xiàn)象

一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強，即為敏感化現(xiàn)象排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常

髓袢利尿劑+氨基糖苷類合用時聽神經(jīng)損害毒性相加耳毒性：依他尼酸＞呋塞米＞布美他尼卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素機制：利尿劑可能引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變而損傷耳蝸管基底膜毛細胞；氨基糖苷類損害了內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細胞的糖代謝和能量利用，導致細胞膜上K+-Na+泵發(fā)生障礙，而使毛細胞功能受損 藥理效應的協(xié)同藥物的相加或協(xié)同作用A藥B藥相互作用結(jié)果氨基酸苷類阿司匹林、紅霉素、奎尼丁、呋塞米耳毒性增強氨基酸苷類頭孢菌素類注射劑、右旋糖酐腎毒性增強肌松藥氨基酸苷類、鎂鹽神經(jīng)肌肉抑制加深，呼吸恢復延遲甲氨蝶呤甲氨芐啶骨髓抑制加重鉀鹽氨苯蝶呤可致高鉀血癥拮抗作用

療效拮抗可導致治療作用降低。副作用（毒性）拮抗有利于藥物的安全應用。受影響藥物影響藥物相互作用結(jié)果抗凝藥維生素K抗凝作用下降甘珀酸(生胃酮)螺內(nèi)酯妨礙潰瘍愈合降糖藥糖皮質(zhì)激素降糖作用下降催眠藥咖啡因阻礙催眠左旋多巴抗精神病藥抗震顫麻痹作用減弱青霉素等抑菌劑殺菌作用減弱加強：療效提高毒性也可加大減弱：毒性減輕療效也可降低理想：療效增加同時毒性減低避免：毒性加大而療效降低

藥物相互作用的二種結(jié)果

療效提高和/或毒性減輕

“β-受體阻滯劑+二氫吡啶類鈣拮抗劑”：聯(lián)合用于抗心絞痛、抗高血壓，前者可有效抑制后者因血管擴張所致的反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，作用協(xié)同

“β-受體阻滯劑+硝酸酯類”，聯(lián)合治療心絞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯類則可縮小普萘洛爾等的心室容積擴大

“利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

/鈣通道阻滯劑(CCB)”，對抗舒張血管產(chǎn)生的水鈉潴留、平衡K+水平，加強療效、相互減少藥物用量臨床復方制品基于聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同作用左旋多巴+外周多巴胺脫羧酶抑制劑

美多巴：左旋多巴+芐絲肼(1:4)

息寧：左旋多巴+卡比多巴(1:10)β內(nèi)酰胺類+β內(nèi)酰胺酶抑制劑

舒普深、特治星、特美汀、強力阿莫仙等亞胺培南+西拉司丁

泰能磺胺甲惡唑+甲氧芐胺嘧啶

(TMP)復方新諾明氯沙坦鉀+氫氯噻嗪

海捷亞

毒性加大和/或療效降低

藥物治療作用的減弱，可導致治療失敗如抗生素+微生態(tài)制劑聯(lián)合

毒副作用，可引起嚴重ADR

如慶大霉素+阿斯匹林致耳毒性

治療作用的過度增強，超出機體耐受能力，可引起不良反應，對病人產(chǎn)生危害,如雙異丙吡胺+β-受體阻斷劑，可協(xié)同致停博

加劇或掩蓋不良反應的相互作用

如降糖藥引起的低血糖反應如心悸、出汗可為β-受體阻斷劑所掩蓋，而后者可阻抑肝糖原分解，加劇低血糖，二者聯(lián)合可發(fā)生虛脫危險體外發(fā)生物理或化學作用多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)外觀表現(xiàn)：混濁、沉淀、變色或產(chǎn)氣微觀變化：分解、取代、聚合等現(xiàn)象藥劑學方面藥物相互作用藥劑學的相互作用（一）沉淀

注射液溶媒組成改變：某些注射劑內(nèi)含非水溶劑，目的是使藥物溶解或制劑穩(wěn)定，若把這類藥物加入水溶液中，由于溶媒性質(zhì)的改變而析出藥物產(chǎn)生沉淀。

安定、復方丹參、西地蘭、氫化可的松等被稀釋時容易出現(xiàn)沉淀、析出結(jié)晶。電解質(zhì)的鹽析作用：

主要是對親水膠體或蛋白質(zhì)藥物自液體中被脫水或因電解質(zhì)的影響而凝集析出。

兩性霉素B在水中不溶，因此該藥物溶于注射用水后形成膠體分散溶液，只能加在5%葡萄糖注射液中靜滴。如果在輸液中與電解質(zhì)溶液合用，則能被電解質(zhì)鹽析出來，以致膠體粒子凝集而產(chǎn)生沉淀。pH改變：

注射液pH值是一個重要因素，在不適當?shù)膒H下，有些藥物會產(chǎn)生沉淀或加速分解：

葡萄糖注射液的pH為3.2~5.5，如與酸不穩(wěn)定的抗生素配伍時會引起分解效價降低。青霉素G在pH值為4.5的溶液中在4小時內(nèi)損失10%，而在pH3.6時，1小時損失10%。直接反應：

某些藥物可直接與輸液中一種成分反應。

2007年SFDA緊急要求對頭孢曲松鈉的說明書進行修訂，要求頭孢曲松給藥時不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。因為頭孢曲松與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下，可形成螯合物而產(chǎn)生沉淀。

（二）變色

變色是由于化學作用產(chǎn)生新的有色產(chǎn)物所致。酚類化合物或含酚基的藥物，受空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)。

如腎上腺素與鐵鹽發(fā)生絡合作用；

異煙肼或維生素C與氨茶堿、多巴胺與苯妥英鈉等合用可導致顏色改變；

葛根素與碳酸鈉配伍顏色變黃。

（三）效價下降

配伍制劑之間產(chǎn)生離子作用或者由于配伍后PH值改變，導致藥物效價下降。

乳酸根離子加速氨芐青霉素的水解：混合4小時后可損失20%。

乳糖酸紅霉素：在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時分解3%，在糖鹽液中（pH約5.5）24小時則分解32.5%。

物理配伍變化硝酸甘油+塑料容器——失活。紫杉醇+塑料容器——降效。胰島素＋聚氯乙?。≒VC）——吸附降效。高風險人群患慢性疾病的老年人長期用藥人群多臟器功能障礙者接受多名醫(yī)生治療的人藥物相互作用的流行病學高風險藥物抗癲癇藥物(苯妥應鈉)心血管系統(tǒng)的藥物(普萘洛爾)口服降糖藥(格列本脲)抗生素和抗病毒藥(紅霉素)消化系統(tǒng)用藥(西咪替丁)詳細記錄用藥史了解藥物相互作用的機制，科學設計多藥治療給藥方案利用藥物相互作用警示系統(tǒng)對給藥方案進行預測對策盡量減少聯(lián)合用藥的數(shù)量；盡量選用相互作用可能性小的藥物；注意觀察高風險人群和高風險藥物使用的臨床表現(xiàn)；通過檢測血藥濃度，調(diào)整給藥方案，減少相互作用。對策不合理處方/醫(yī)囑不合理用藥案例不良藥物相互作用臨床不合理用藥克拉霉素為CYP3A4強抑制劑，可抑制辛伐他汀的代謝，增加其血藥濃度，有可能增加橫紋肌溶解風險?？死顾?辛伐他汀茶堿+羅紅霉素羅紅霉素是CYP3A4強效抑制劑，可降低茶堿在肝臟的代謝，使其血藥濃度升高，茶堿治療窗窄，易出現(xiàn)毒性反應。多潘立酮+羅紅霉素多潘立酮主要經(jīng)CYP3A4代謝，不宜與顯著抑制CYP3A4酶的藥物如唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物及奈法唑酮等合用。多烯磷脂酰膽堿配制靜脈輸液，只能用不含電解質(zhì)的葡萄糖注射液稀釋（如：5%、10%葡萄糖溶液）。嚴禁用電解質(zhì)溶液（生理氯化鈉溶液，林格液等）稀釋；而該醫(yī)囑中注射用復合輔酶輔料中含葡萄糖酸鈣，注射用多種維生素（12）含有強電解質(zhì)。多烯磷脂酰膽堿+電解質(zhì)藥物相互作用致INR值異常升高

患者，女，87歲，主因反復咳嗽、咳痰、發(fā)熱2月余于2012年10月收入院?；颊咦?012年8月出現(xiàn)咳嗽，咳痰、發(fā)熱，胸部CT可見右肺中葉片狀高密度影，右側(cè)少量胸腔積液，以“肺部感染”收入院，給予哌拉西林他唑巴坦、氟康唑、利奈唑胺等抗感染，治療過程中患者先后出現(xiàn)急性前壁心肌梗死、心功能不全、不完全性腸梗阻、急性胰腺炎、電解質(zhì)紊亂酸堿失衡等，給予控制飲食、擴冠、強心利尿、輸血、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡、靜脈營養(yǎng)及霧化吸痰等積極對癥支持治療，后感染基本控制，病情逐漸平穩(wěn)?，F(xiàn)患者仍有咳嗽、咳黃白色粘痰，無發(fā)熱，為進一步診療再次入院?；颊吣壳熬駹顟B(tài)良好，體力差，鼻飼純素半流食，睡眠差，體重無明顯變化，大便正常，排尿正常。既往高血壓病史20年，冠心病、心律失常、慢性持續(xù)性房顫、高脂血癥、陳舊性腦梗死10余年。入院診斷：

①肺部感染；②胸腔積液；③冠心病心律失常心房纖顫；④高血壓病（1級極高危）；⑤陳舊性腦梗死。

患者入院后給予替考拉寧、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑聯(lián)合抗感染治療，以及祛痰、營養(yǎng)支持等治療?；颊呒韧猿掷m(xù)性房顫10余年，長期口服華法林鈉抗凝治療，國際標準化比值（INR）維持在2.0～3.0。此次入院后自10月29日給予華法林鈉片0.625mgqd，2天后監(jiān)測INR為1.33，8天后INR為2.43，15天后INR上升為5.1，服藥期間未調(diào)整華法林鈉片的給藥劑量，遂于當日（11月13日）停用華法林鈉片，并分別于11月15日、11月16日、11月19日、11月20日臨時給予維生素K1注射液10mg肌肉注射，繼續(xù)監(jiān)測INR值逐漸降低，11月20日為3.68，11月22日為1.88，12月2日為1.22，患者病情穩(wěn)定，無血尿、黑便、皮下淤血等出血事件發(fā)生。

華法林與氟康唑的藥物相互作用：

華法林主要通過肝臟細胞色素P450酶系（CYP2C9）代謝，氟康唑是肝藥酶CYP2C9的抑制劑，二者合用，可導致華法林代謝減低，體內(nèi)華法林血藥濃度升高，抗凝作用增強。美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）發(fā)布的抗栓和溶栓指南（2008版）將氟康唑?qū)θA法林抗凝作用的影響級別定義為：較強增強抗凝作用。

華法林與頭孢哌酮舒巴坦的藥物相互作用：

華法林為口服維生素K拮抗藥，通過抑制維生素K環(huán)氧化還原酶的活性阻止維生素K被循環(huán)利用，并使維生素K依賴性凝血因子無法激活，從而發(fā)揮抗凝作用。頭孢哌酮影響維生素K的合成，使維生素K依賴的凝血因子合成減少，因此聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦鈉和華法林，可增強華法林抗凝作用。

患者院外長期口服華法林，INR值穩(wěn)定并維持在2.0～3.0。本次入院后給予替考拉寧、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑抗感染治療，自10月29日開始加用口服華法林鈉片，給藥劑量與其院外長期口服劑量相同，治療期間飲食規(guī)律，用藥15天后INR升高至5.1，顯著高于其抗凝治療的INR靶目標范圍（2.0-3.0），結(jié)合上述分析，考慮與氟康唑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉及華法林的潛在藥物相互作用相關(guān)。碳青霉烯類與丙戊酸鈉

患者，女，55歲，2011年由