藥物化學(xué)chap3a-DMPK課件

Chapter3.藥代動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK)40%的受試化合物因?yàn)椴贿m宜的藥代性質(zhì)（吸收不完全、代謝太快或廣泛、分布不合理等）而終止藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出產(chǎn)生藥理藥性的作用部位藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相吸收可供吸收藥物生物利用度與蛋白結(jié)合藥物游離藥物代謝失活代謝活化失活產(chǎn)物失活產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)形式組織結(jié)合排泄治療效果刺激引起不良反應(yīng)的作用部位毒副反應(yīng)刺激常用參數(shù)生物利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評(píng)價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。與脂溶性和pKa相關(guān)3.1結(jié)構(gòu)與吸收(Absorption)

被動(dòng)擴(kuò)散：大多數(shù)藥物，logP

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高度化學(xué)特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化擴(kuò)散：葡萄糖、B12,methotrexate

內(nèi)吞作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)。核酸、多糖、蛋白質(zhì)可作藥物特異性載體模孔擴(kuò)散：<100Da

離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：磺酸鹽，季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成中性離子對(duì)復(fù)合物，后被動(dòng)擴(kuò)散消化道的吸收：口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸小腸：大多數(shù)藥物大腸和直腸門靜脈肝臟小腸體循環(huán)肝腸循環(huán)（長(zhǎng)效vs蓄積中毒）Digoxin(進(jìn)入肝腸循環(huán)）促進(jìn)膽汁分泌，解毒口服可吸收的Lipinski類藥5原則(RO5)口服藥物：MW<=500clogP<=5Hdonors<=5Hacceptors<=1090%的藥最多違背一項(xiàng)Extension:5.RotableBonds<=106.PSA<=140Eg.PSA<=120(被動(dòng)擴(kuò)散）；PSA=60~70forCNS(tocrossBBB解離度的影響B(tài)ronsted-Lowry理論：產(chǎn)生H+酸，接受H+為堿 藥物大多為弱酸或弱堿性，在人體pH7.4環(huán)境中可部分解離，解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定非離子型的有機(jī)弱酸和有機(jī)堿易吸收，解離度小的藥物易透過細(xì)胞膜被吸收@生理pH3.2結(jié)構(gòu)與分布(Distribution)Ecothiopateiodide抑制膽堿酯酶，作用于中樞外硫磷脂抑制中樞與外圍的膽堿酯酶季銨化合物難以穿過BBB離子型化合物腸內(nèi)吸收慢，腎臟較快Butteryellow,強(qiáng)致癌偶氮？Methylorange:無致癌作用hardtopenetratecellmembrane藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液，通過血液和各組織間的屏障，轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織。應(yīng)使藥物分布至靶器官，并停留必要的時(shí)間。影響因素：靶位的親脂性和藥物的親脂性；藥物解離度；與血清和組織成分的結(jié)合程度，肝臟的首過作用親脂性大和解離度小的易在CNS分布3.4結(jié)構(gòu)與代謝(Metabolism)藥物在體內(nèi)酶作用下，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的過程：藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）PhaseI:functionalizationreaction，在酶催化下，對(duì)藥物分子通過氧化、還原、水 解而引入或暴露出極性基團(tuán)，生成羥基、羧基、氨基、巰基等PhaseII:Conjugationreaction，在酶催化下，phaseI產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經(jīng)共價(jià)結(jié)合，形成極性大， 易溶于水和易排出體外的軛合物。相關(guān)的酶氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細(xì)胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他：芳構(gòu)化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶致突變diethylstilbestrol親電試劑AflatoxinB1黃曲霉毒素致肝癌3.4.2飽和烴的羥基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同時(shí)發(fā)生ibuprofen與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰的C地西泮diazepam替馬西泮temazepam安眠，抗焦慮等+噴他左辛pentazocine阿片類鎮(zhèn)痛藥鼠代謝產(chǎn)物人代謝產(chǎn)物動(dòng)物種屬有立體選擇性差異3.4.3胺的氧化N脫烴、脫胺Propranolol普萘洛爾non-selectivebblockerTreathypertension,anxietyandpanicBannedinOlympicsGuanethidine胍乙啶3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParacetamol解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)已完全代替phenacetinCodeine鎮(zhèn)痛藥嗎啡morphine，成癮性的原因醇和醛的氧化生成相應(yīng)的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醛大量積聚和體內(nèi)大分子生成加成物，引起細(xì)胞毒性、肝臟毒性CH3OHHCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，毒性大于乙醇3.4.6還原反應(yīng)C=O的還原C-OHmethadoneMethadol活性代謝物，t1/2=19h立體專一性還原成手性烴基，S-構(gòu)型醛氧化成酸比還原成醇反應(yīng)更容易R(shí)-NO2的還原R-NH2羥胺，毒性大（致癌，細(xì)胞毒）胺開環(huán)失活Nitrofuanzone抗菌藥偶氮還原N=NNH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylicacid協(xié)同作用3.4.7水解反應(yīng)酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物的前藥水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶aspirin水楊酸地芬諾酯Diphenoxylate止瀉藥Diphenoxylicacid止瀉5X2.硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應(yīng)<葡醛酸；單酯化RN-OH,RCONOH軛合物硫酸酯離去C+毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生兒O-硫酸化貓II相代謝主要硫酸化與甘氨酸、谷氨酰胺軛合底物為酸性藥物或代謝物，芳香酸主要與甘氨酸軛合與谷胱甘肽Glutathione,GSH軛合強(qiáng)親核試劑（SH），與體內(nèi)有