《DNA損傷反應(yīng)》課件

第十一章DNA損傷反應(yīng)《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!自發(fā)突變誘發(fā)突變化學(xué)物質(zhì)和射線。損傷的DNA在其復(fù)制或分離前得到修復(fù)，因此基因序列上的改變極少會傳遞到子細(xì)胞中。細(xì)胞內(nèi)存在感應(yīng)蛋白，能夠?qū)蚪M進(jìn)行掃描，探測DNA的損傷，招募特定的酶來進(jìn)行修復(fù)。——不影響細(xì)胞功能《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!如果DNA的大面積損傷并且不容易修復(fù)，損傷感應(yīng)器能觸發(fā)更為廣泛的反應(yīng)，稱為DNA損傷反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)信號通路被激活，傳遞損傷信號到各種效應(yīng)蛋白。DNA修復(fù)酶量增加，細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)抑制蛋白。阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程。DNA損傷反應(yīng)的這條支路有時(shí)被稱為DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)。如果損傷得以修復(fù)，細(xì)胞周期阻斷會被去除，細(xì)胞增殖繼續(xù)進(jìn)行?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!DNA損傷反應(yīng)成分的缺失，可導(dǎo)致在人的疾病的發(fā)生。自發(fā)的DNA損傷也可不可避免地會導(dǎo)致?lián)p傷DNA的積累，最終產(chǎn)生能導(dǎo)致不合適細(xì)胞行為的突變。DNA損傷反應(yīng)成分的突變，如ATR,ATM,Chk1,Chk2和p53通常導(dǎo)致對DNA損傷敏感性增加，并增加發(fā)展為癌癥的可能性。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!一、DNA損傷的方式單鏈斷裂水解分裂可產(chǎn)生嘌呤核苷酸上堿基的丟失。代謝副產(chǎn)物和環(huán)境化學(xué)物烷化不同部位的DNA堿基。雙鏈斷裂離子放射如X-射線化學(xué)物如博來霉素等雙鏈斷裂特別有害，因?yàn)镈NA損傷修復(fù)裝置能偶然性地將來自不同染色體暴露的DNA末端融合到一起，導(dǎo)致染色體重排?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!兩大修復(fù)系統(tǒng)：堿基切除修復(fù)能在堿基結(jié)構(gòu)上找到相對微小的變化——如脫氨作用和堿基的甲基化——并進(jìn)行修復(fù)。該系統(tǒng)成分能將每一個(gè)堿基翻轉(zhuǎn)出螺旋以檢查是否異常，從而對DNA進(jìn)行掃描。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有改變的堿基時(shí)，可將其從DNA骨架上去除，然后將無堿基鏈的糖-磷酸骨架去除。DNA聚合酶以未損傷的鏈作為模板，添加新的核苷酸。DNA鏈上的缺刻由DNA連接酶封閉?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!當(dāng)雙鏈斷裂發(fā)生在DNA上時(shí)，暴露的末端通常被核酸酶切除，產(chǎn)生單鏈突出。不精確修復(fù)：有些情況下，這些損傷末端可被處理成平端，由非同源末端連接進(jìn)行重新連接，產(chǎn)生新的DNA分子，它比原始序列缺少好幾個(gè)核苷酸。二、核苷酸損傷的修復(fù)：（二）、雙鏈斷裂：《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!第二節(jié)DNA損傷反應(yīng)：ATR和ATM《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!ATR能特定識別單鏈DNA區(qū)域：突變切除、復(fù)制叉停滯等形成單鏈DNA區(qū)域單鏈DNA與單鏈結(jié)合蛋白RPA：RPA包被單鏈DNA，隨后招募ATR。一、ATR對于DNA損傷反應(yīng)是必需的ATR正常定位于整個(gè)核內(nèi)；放射導(dǎo)致ATR集中于損傷位點(diǎn)處。細(xì)胞用小干擾RNA處理，抑制RPA在細(xì)胞內(nèi)的合成。RPA蛋白的下降阻礙了ATR被招募到DNA損傷位點(diǎn)，從而阻斷損傷反應(yīng)?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!二、ATM與雙鏈斷裂的反應(yīng)對DNA雙鏈斷裂的反應(yīng)通常起始于與MRN復(fù)合物的結(jié)合，其中心成分Rad50與cohesin和condensin的SMC蛋白相關(guān)。MRN的Nbs1亞單位招募蛋白激酶ATM，使ATM從無活性的二聚體轉(zhuǎn)化為有活性的自主磷酸化的單體，從而啟動(dòng)損傷反應(yīng)。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!第三節(jié)DNA損傷反應(yīng)：接頭蛋白和Chk1及Chk2《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!接頭蛋白9-1-1和Rad17-RFC9-1-1復(fù)合物：三個(gè)亞基組成，形成指環(huán)圍繞損傷的DNA，它為ATR介導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)所必需，似乎也能通過修復(fù)蛋白促進(jìn)損傷處理進(jìn)程。

Rad17-RFC：滑鉗裝載體的修飾形式，Rad17-RFC為9-1-1復(fù)合物裝載到損傷DNA上所必需《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!第四節(jié)DNA損傷反應(yīng)：p53的激活《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!p53在DNA損傷和其他的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中具有核心重要的地位，其激活能引起細(xì)胞的死亡。因此p53須經(jīng)歷非同尋常的一系列大的調(diào)節(jié)修飾來確保只有在需要時(shí)才存在并具有活性。當(dāng)DNA損傷時(shí)，大部分的這些修飾增加了其濃度或其內(nèi)在的基因調(diào)節(jié)活性，或兩者兼而有之?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!三、損傷反應(yīng)激酶磷酸化p53和Mdm2DNA未損傷：Mdm2將p53泛素化，從而促進(jìn)其被蛋白酶降解。、少量的p53靠核輸出與靶基因隔離。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!第五節(jié)DNA損傷與起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!DNA損傷對起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程的影響雙鏈的斷裂：降解Cdc25A：Cdc25A正常情況下通過將Cdk2上的抑制性酪氨酸殘基去磷酸化。使cylinE-Cdk2和周期蛋白A-Cdk2在起始點(diǎn)激活。Cdc25A的降解使Cdk2發(fā)生抑制性磷酸化，阻斷起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程。ATM激活也引起p53的穩(wěn)定和激活，使編碼Cdk抑制因子p21的基因表達(dá)增加，p21進(jìn)一步抑制了Cdk活性并幫助維持長期的細(xì)胞周期停滯。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!第六節(jié)DNA損傷與有絲分裂的進(jìn)入《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!人細(xì)胞S期或G2期的DNA損傷也能通過穩(wěn)定并激活p53來促進(jìn)將細(xì)胞周期的長時(shí)間停滯。p53部分通過促進(jìn)Cdk的抑制子p21的表達(dá)起作用。p21能結(jié)合并抑制多種類型的周期蛋白-Cdk復(fù)合物p53也能促進(jìn)另一個(gè)蛋白，14-3-3σ的表達(dá)，該蛋白能通過阻止周期蛋白B-Cdk1的核輸入來抑制有絲分裂的進(jìn)入?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!一、超增殖信號觸發(fā)了p53的激活當(dāng)正常細(xì)胞，如從小鼠胚胎取出的成纖維細(xì)胞，被改造成可過度產(chǎn)生關(guān)鍵的有絲分裂原信號蛋白，如基因調(diào)節(jié)蛋白Myc或小GTP酶Ras時(shí)，顯示？？反應(yīng)？細(xì)胞中這些蛋白的過度產(chǎn)生并不引起細(xì)胞的過度增殖，而引起細(xì)胞周期停滯或凋亡。這種反應(yīng)有時(shí)也叫做超增殖應(yīng)激反應(yīng)或癌基因檢驗(yàn)點(diǎn)。這提供了一個(gè)重要機(jī)制，即當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)不正常增殖行為的時(shí)候能夠?qū)⑺鼈儚娜后w中去除。該機(jī)制對于阻止癌癥是非常重要的，也可認(rèn)為是腫瘤抑制子或腫瘤監(jiān)督系統(tǒng)。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!超增殖應(yīng)激反應(yīng)或癌基因檢驗(yàn)點(diǎn)（a）正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，有絲分裂原通過各種信號蛋白如Ras和Myc促進(jìn)細(xì)胞分裂，它們的活性能最終導(dǎo)致基因調(diào)節(jié)因子E2F1和相關(guān)蛋白的激活。（b）當(dāng)細(xì)胞在體外培養(yǎng)或被改造成含過度激活的Ras，Myc或E2F1時(shí)，過度的有絲分裂信號促發(fā)了ARF表達(dá)的增加，某些情況下，Cdk抑制子p16INK4a表達(dá)也增加。ARF激活了p53，產(chǎn)生細(xì)胞周期的持久停滯（復(fù)制衰老）或在某些條件下，細(xì)胞死亡?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!changedmorphology,

geneexpressionpattern

chromatinstructure

activatedDNAdamageresponseThetwomainformsofcellularsenescence:ReplicativeinducedsenescenceStressinducedsenescence《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!端粒退化與細(xì)胞周期停滯端粒的長度由端粒酶維持。但是人類體細(xì)胞中通常不表達(dá)端粒酶。在這些細(xì)胞中，端粒長度在很多細(xì)胞代數(shù)后的逐步丟失導(dǎo)致了在端粒上加帽蛋白的退化。人類細(xì)胞中端粒功能最終發(fā)生障礙，觸發(fā)了持久的細(xì)胞周期停滯。原因？由端粒退化所引起的細(xì)胞周期停滯部分依賴于DNA損傷反應(yīng)。哺乳動(dòng)物暴露的端?？梢暈殡p鏈斷裂，導(dǎo)致與基因組其他地方雙鏈斷裂反應(yīng)一樣的ATM的招募和p53依賴的細(xì)胞周期停滯的起始。暴露的端粒在有些情況下也含有單鏈DNA，能激活損傷反應(yīng)通路的ATR分支?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!原因：ARF：ARF的增加，隨之的p53水平的升高P16ink4a：抑制Cdk活性。缺乏ARF或p53的小鼠細(xì)胞在遇到非生理培養(yǎng)條件時(shí)，不會發(fā)生衰老。這種細(xì)胞能在培養(yǎng)條件下無限增殖，因此被稱為永生化《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!StressinducedsenescenceItisamonprogramthatisactivatedbynormalcellsinresponsetovarioustypesofstress.《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!ATR和ATM是DNA損傷反應(yīng)核心的蛋白激酶當(dāng)損傷不能被修復(fù)時(shí)，使細(xì)胞周期持久停滯或細(xì)胞死亡。ATR或ATM激活，p53觸發(fā)很多靶基因的表達(dá)增加，使細(xì)胞周期停滯以及凋亡《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!節(jié)DNA損傷的探測和修復(fù)《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!二、核苷酸損傷的修復(fù)（一）、單鏈斷裂：未損傷的鏈。去除DNA損傷部分，并以未損傷的DNA鏈作為模板進(jìn)行正確地重新合成，而很容易地得到修復(fù)。堿基切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù)《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!負(fù)責(zé)探測與修復(fù)那些改變雙螺旋構(gòu)型的大片DNA損傷突變。包括嘧啶二聚體或DNA被苯并芘等大化學(xué)物的烷化。核苷酸切除修復(fù)裝置對DNA進(jìn)行掃描以搜索大的螺旋彎曲，然后利用核酸酶和DNA解旋酶去除伸出的短損傷鏈。再利用未損傷的鏈作為模板合成新鏈，從而修復(fù)原始序列。兩大修復(fù)系統(tǒng)：核苷酸切除修復(fù)《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!精確修復(fù)：同源重組。來自斷裂DNA的單鏈末端伸入到姊妹染色單體或同源染色體的同源序列。入侵的鏈沿著同源模板延伸，以同源染色體作為斷裂鏈模板進(jìn)行修復(fù)。這樣產(chǎn)生的修復(fù)的DNA分子，其上的損傷區(qū)域被來自姊妹染色單體或同源染色體的序列所取代。二、核苷酸損傷的修復(fù)：（二）、雙鏈斷裂：《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!很多DNA損傷形式可以得到快速修復(fù)，不需要觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)，引起細(xì)胞周期停滯。然而有些損傷，范圍特別大或者很難修復(fù)—如當(dāng)姊妹染色單體不能進(jìn)行重組型的雙鏈斷裂修復(fù)時(shí)，或當(dāng)雙鏈斷裂伴隨著大范圍的核苷酸改變時(shí)。這些情況下，需要靠招募蛋白激酶ATR和ATM中的一個(gè)或兩個(gè)到損傷位點(diǎn)來啟動(dòng)特定的損傷反應(yīng)。這些激酶通過磷酸化各種也聚集在損傷位點(diǎn)的蛋白來激活損傷反應(yīng)。DNA-----ATR/ATM（感應(yīng)激酶）----Chk1和Chk2（效應(yīng)激酶）ATR：為核苷酸損傷，復(fù)制叉停滯，雙鏈斷裂等多種形式的DNA損傷反應(yīng)所必需ATM：特定針對雙鏈斷裂的反應(yīng)。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!細(xì)胞在S期比在G1期哪個(gè)對DNA損傷更為敏感？G1期：某些形式的微小的DNA損傷，如甲基化和UV誘導(dǎo)的嘧啶二聚體，觸發(fā)很小的或不觸發(fā)ATR反應(yīng)，可能是因?yàn)椴划a(chǎn)生大的單鏈DNA。S期：這些損傷能夠激活A(yù)TR并啟動(dòng)損傷反應(yīng)，可能是因?yàn)閺?fù)制叉受到延遲或停滯在損傷位點(diǎn)，形成大范圍的單鏈DNA。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!對雙鏈斷裂的反應(yīng)在細(xì)胞周期中差異很大，主要是由于在某種程度上受到Cdk活性的啟動(dòng)。S,G2,M：DNA斷裂不僅可導(dǎo)致ATM反應(yīng)，同時(shí)Cdk活性較高，MRN復(fù)合物催化斷裂雙鏈的切除能力增強(qiáng)，產(chǎn)生單鏈突出，誘發(fā)ATR依賴的損傷反應(yīng)，啟動(dòng)同源重組修復(fù)。G1：Cdk活性較低，雙鏈斷裂切除受到抑制，從而阻礙ATR反應(yīng)并抑制重組修復(fù)。MRN復(fù)合物與其他修復(fù)蛋白一起，指導(dǎo)非同源末端連接對雙鏈斷裂進(jìn)行修復(fù)。二、ATM與雙鏈斷裂的反應(yīng)對雙鏈斷裂的反應(yīng)也存在細(xì)胞周期中的差異《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!ATR與ATM結(jié)合到DNA損傷位點(diǎn)伴隨著很多其他蛋白招募到DNA周圍。這些成分一起形成大的多蛋白復(fù)合物，能幫助招募與協(xié)調(diào)修復(fù)DNA的酶類。這些復(fù)合物也能結(jié)合并激活另外兩類蛋白激酶Chk1和Chk2，它們將損傷信號傳遞給細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)成分，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程延遲。接頭蛋白和Chk1及Chk2《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!芽殖酵母中ATR依賴的切除雙鏈斷裂反應(yīng)過程起始于ATR-ATRIP結(jié)合RPA——招募9-1-1復(fù)合物裝載在或靠近鄰近5’-缺口的DNA結(jié)構(gòu)上。ATR磷酸化9-1-1復(fù)合物成分。接頭蛋白Rad9形成寡聚體與損傷位點(diǎn)結(jié)合，結(jié)合可能通過與ATR、磷酸化的9-1-1復(fù)合物或修飾的組蛋白的相互作用。ATR磷酸化Rad9，因而在Rad9上形成激酶Chk2的結(jié)合位點(diǎn)。隨后Chk2被ATR磷酸化，也能自身磷酸化，導(dǎo)致自身激活并脫離復(fù)合物。接頭蛋白將DNA損傷與Chk1和Chk2的激活相聯(lián)系《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!一、p53與細(xì)胞增殖的長期抑制p53是基因調(diào)節(jié)蛋白，能夠直接結(jié)合到靶基因的啟動(dòng)子區(qū)，改變它們轉(zhuǎn)錄起始的速率。大部分情況下，p53促進(jìn)靶基因的表達(dá)，p53激活的總體結(jié)果是增加了抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，或促進(jìn)凋亡的蛋白產(chǎn)量。同時(shí)，p53抑制了一些靶基因的轉(zhuǎn)錄，尤其是那些編碼抑制凋亡的基因。因此p53作用的結(jié)果是細(xì)胞周期停滯或細(xì)胞死亡，這要視細(xì)胞類型和其他因素而定。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!二、p53的主要調(diào)節(jié)因子Mdm2：E3泛素-蛋白連接酶，能泛素化數(shù)個(gè)靠近p53羧基端的賴氨酸殘基，從而將其在蛋白酶體內(nèi)降解。在沒有DNA損傷的時(shí)候，Mdm2與p53結(jié)合在一起，保持其最低的濃度。當(dāng)DNA損傷發(fā)生時(shí)，很多機(jī)制降低了Mdm2的活性，因而穩(wěn)定了p53。P300：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，在DNA損傷反應(yīng)中p300與p53結(jié)合，通過將組蛋白乙?；a(chǎn)生更開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，幫助促進(jìn)局部基因的表達(dá)。在沒有損傷的情況下，p300也能乙?；痯53上被Mdm2泛素化的相同賴氨酸。這些賴氨酸的乙?；钄嗔怂鼈兊姆核鼗?，因而進(jìn)一步確保損傷反應(yīng)中p53的穩(wěn)定。ARF：它能結(jié)合Mdm2，抑制p53降解?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!三、損傷反應(yīng)激酶磷酸化p53和Mdm2DNA損傷：ATR/ATM和Chk2磷酸化Mdm2和p53，破壞了它們之間的聯(lián)系，使p53穩(wěn)定并被激活。激活的p53四聚體阻斷了自身的核輸出，進(jìn)一步增加了其在核內(nèi)的水平。p53的磷酸化也增強(qiáng)了與轉(zhuǎn)錄蛋白的相互作用，包括組蛋白乙酰化酶p300。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!脊椎動(dòng)物細(xì)胞中DNA損傷觸發(fā)G1期停滯不同物種中，DNA損傷的效應(yīng)在每一個(gè)轉(zhuǎn)換點(diǎn)都存在差異：停滯在G1期是哺乳動(dòng)物中DNA損傷的主要效應(yīng)，而有絲分裂進(jìn)程的延遲在酵母中更為重要。損傷反應(yīng)可以分成兩個(gè)階段1，快速反應(yīng)期：可以在損傷的數(shù)秒鐘之內(nèi)發(fā)生，由關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的磷酸化狀態(tài)的變化來介導(dǎo)。2，延遲或維持期：激活p53監(jiān)控起始點(diǎn)轉(zhuǎn)換進(jìn)程的調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的增加?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!很多細(xì)胞類型中，對DNA損傷和p53激活的長期反應(yīng)是由凋亡引起的細(xì)胞死亡。數(shù)個(gè)p53靶基因編碼的蛋白能促進(jìn)凋亡或抑制存活因子信號。其中主要的是編碼蛋白PUMA的基因，該蛋白是凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2家族的促凋亡BH3-only成員。另外，p53本身也擁有BH3樣活性，能通過直接激活Bcl-2家族的促凋亡成員而啟動(dòng)細(xì)胞死亡?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!當(dāng)DNA損傷發(fā)生在S期或G2期時(shí)，有絲分裂的進(jìn)入會被阻斷，直到損傷被修復(fù)，這樣就確保細(xì)胞不會作出潛在危險(xiǎn)的嘗試來分離損傷的染色體。大部分真核生物中DNA損傷反應(yīng)通過阻斷有絲分裂周期蛋白-Cdk1復(fù)合物來起作用《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!第七節(jié)對有絲分裂原與端粒壓力的反應(yīng)《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!超增殖信號部分通過激活p53來阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，其機(jī)制依賴于稱為ARF的小蛋白。在過度的有絲分裂原刺激反應(yīng)中，ARF的胞內(nèi)濃度增加。ARF結(jié)合并抑制泛素-蛋白連接酶Mdm2，因而減少了p53泛素化和降解的速率。過量表達(dá)能被有絲分裂原信號激活的基因調(diào)節(jié)因子E2F1，E2F1的一個(gè)靶基因是編碼ARF的基因。《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!二、有絲分裂原刺激的失衡啟動(dòng)復(fù)制衰老直接取自小鼠的成纖維細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)，大約能分裂15次，然后就產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞周期的停滯，稱為復(fù)制衰老。這種現(xiàn)象主要源自ARF的增加以及隨之的p53水平的升高。這些細(xì)胞中的衰老被認(rèn)為是非生理?xiàng)l件引起：有絲分裂原過多或過少，缺乏細(xì)胞與細(xì)胞的接觸，不充分的細(xì)胞外基質(zhì)成分以及不合適的氧氣水平。如果將小鼠細(xì)胞培養(yǎng)在更接近生理的環(huán)境，復(fù)制衰老不會出現(xiàn)?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!Althoughtheself-renewalcapacitymightbeincreasedinagedHSCs,thereisdecreasedfunctionalregenerativecapacity,particularlyunderstressconditions.Importantly,agedHSCshaveanaltereddifferentiationprogrammewithreducedoutputofmonlymphoidprogenitors(CLPs),whereasmonmyeloidprogenitors(CMPs)areproducedatthesamerateasbyyoungHSCs《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!Replicativeinducedsenescence細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。端粒長度在很多細(xì)胞代數(shù)后的逐步丟失,導(dǎo)致了在端粒上加帽蛋白的退化。人類細(xì)胞中端粒功能最終發(fā)生障礙，觸發(fā)了持久的細(xì)胞周期停滯.《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!G1:viable,intactchromosomes,minorphysiologicalabnormalities,withadvancedage,theydevelopdegenerativesymptomssoonerthandoage-matchedmicewithwild-typeTerc.G2,G3andsoon:decreasingtelomereslengthchromosomalabnormalitiesandtheydevelopmultipleageingassociateddegenerativedisordersinhighlyproliferativeorgans,aswellasinpost-mitotictissues.《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!人類細(xì)胞中，端粒的功能障礙被認(rèn)為也促進(jìn)了p16INK4a的積累，DNA損傷反應(yīng)導(dǎo)致了p16INK4a的積累，而不是p53的激活。機(jī)制不清楚。對端?？s短的反應(yīng)，如同超增殖應(yīng)激反應(yīng)，是重要的腫瘤抑制機(jī)制，它限制了人類細(xì)胞的增殖潛力?！禗NA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)；各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命；成人早衰癥：平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老,47歲生命結(jié)束.嬰幼兒早衰癥：1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲生命結(jié)束.Caenrhabditiselegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%。衰老基因?qū)W說《DNA損傷反應(yīng)》課件共52頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!p53:Anti-cancerorAnt