解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體消炎藥

關(guān)于解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體消炎藥第1頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六概述解熱作用：降低了下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞興奮性，使發(fā)熱病人體溫下降。鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)，對(duì)慢性鈍痛有效，牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛，無麻醉性、成癮性?？寡鬃饔茫簾o菌性炎癥。本章藥物大多數(shù)具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎三種作用。第2頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六作用機(jī)制抑制花生四烯酸的代謝途徑，即抑制脂氧酶（LOX）、環(huán)氧酶（COX），從而阻斷前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。

前列腺素：擴(kuò)張毛細(xì)血管，組織液滲出，紅腫；刺激痛覺感受器—疼痛；致熱白三烯：使白細(xì)胞聚集，產(chǎn)生膿液。

第3頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六花生四烯酸的代謝途徑第4頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六解熱鎮(zhèn)痛藥

按結(jié)構(gòu)分為三大類

水楊酸類：阿司匹林（解熱、鎮(zhèn)痛、消炎）苯胺類：撲熱息痛（解熱、鎮(zhèn)痛、無消炎作用）吡唑酮類：安乃近（解熱、鎮(zhèn)痛、消炎）第5頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六一、水楊酸類

水楊酸：1838年從植物柳樹中提取，1860年Kolbe首次合成。有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用，毒副作用大

，現(xiàn)僅作為外用藥，治療一些皮膚病。

第6頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造

成酯修飾貝諾酯（撲炎痛）

雙水楊酸酯

乙酰水楊酸

第7頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造成酰胺修飾水楊酰胺乙水楊胺

第8頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造成鹽修飾

阿司匹林鋁賴氨匹林

水楊酸膽堿第9頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造結(jié)構(gòu)改造氟苯柳（優(yōu)司匹林）

氟苯柳（優(yōu)司匹林）

氟苯柳（優(yōu)司匹林）

二氟尼柳

二氟尼柳

第10頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六代表藥物:乙酰水楊酸

阿司匹林(Aspirin)

化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸!本品長期服用會(huì)引起胃腸道出血。第11頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六理化性質(zhì)水解性

貯存時(shí)應(yīng)干燥、密閉、低溫

第12頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六理化性質(zhì)氧化反應(yīng)（還原性）

第13頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成路線水楊酸的合成第14頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六雜質(zhì)及檢查主要雜質(zhì)水楊酸乙酰水楊酸酐[藥典規(guī)定含量不超過0.003%（w/w）]檢查水楊酸：FeCl3顯色（酚—OH→紫堇色）乙酰水楊酸酐：碳酸鈉溶液中不溶第15頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六乙酰水楊酸酐第16頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六代謝第17頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六二、苯胺類

發(fā)展

乙酰苯胺（退熱冰）

非那西汀

對(duì)乙酰胺基酚第18頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六代表藥物：對(duì)乙酰胺基酚撲熱息痛

(Paracetamol)化學(xué)名：N–(4-羥基苯基）-乙酰胺有解熱鎮(zhèn)痛作用

，無抗炎作用。

第19頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六理化性質(zhì)在酸、堿性條件下，或潮濕的空氣中易水解，水解產(chǎn)物可氧化。

第20頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六理化性質(zhì)鑒別反應(yīng):水解后，重氮化-偶合反應(yīng)

FeCl3顯色：酚—OH→蘭紫色

第21頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六鑒別反應(yīng)與亞硝基鐵氰化鈉在堿性條件下生成藍(lán)色配位化合物第22頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成路線第23頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六代謝第24頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六三、吡唑酮類

有磺酸鈉結(jié)構(gòu)，具水溶性，常制成注射劑

解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，長期使用會(huì)引起粒細(xì)胞減少，對(duì)造血系統(tǒng)毒性大。

安乃近

第25頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六第26頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六第27頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六非甾體抗炎藥

主要結(jié)構(gòu)類型：

Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮類

Ⅱ.吲哚乙酸類

Ⅲ.鄰氨基苯甲酸類（滅酸類）

Ⅳ.芳基烷酸類

Ⅴ.1，2-苯并噻嗪類（昔康類）

Ⅵ.其他類

第28頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六3，5-吡唑烷二酮類

在研究吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)保泰松。第29頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六3，5-吡唑烷二酮類化合物3，5位的二碳基增強(qiáng)了4位氫的酸性，而酸性與抗炎作用相關(guān)。第30頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六保泰松

解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，抗炎作用↑；另有較強(qiáng)的排尿酸的作用，治療關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)。第31頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六羥基保泰松（羥布宗）

是在研究保泰松的代謝物時(shí)發(fā)現(xiàn)的。第32頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六苯磺保泰松（磺比酮）

γ-酮基保泰松

第33頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六第34頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六構(gòu)效關(guān)系（SAR）本類藥物的抗炎作用與其酸性有關(guān)；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑。

C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般認(rèn)為吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。苯環(huán)對(duì)位引入OH，活性↑。而4位烴基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作用↑。

第35頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六羥基保泰松（羥布宗）具有抗炎抗風(fēng)濕作用，毒副作用小。第36頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六性質(zhì)1.水解：在酸性條件下，發(fā)生水解反應(yīng)。2.重排產(chǎn)物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化→偶合→橙色↓。第37頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六鄰氨基苯甲酸（滅酸類）

第38頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六發(fā)展

本類藥物是在對(duì)水楊酸結(jié)構(gòu)改造時(shí)得到的衍生物。水楊酸的OH用-NH-取代，主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。甲滅酸第39頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六氯滅酸（氯芬那酸）

氟滅酸（氟芬那酸）

甲氯滅酸（甲氯芬滅酸）

第40頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六構(gòu)效關(guān)系

1.氨基鄰位有取代基作用較強(qiáng)。如甲氯滅酸的作用強(qiáng)于氯滅酸，因?yàn)猷徫挥腥〈?，兩個(gè)苯環(huán)不能共平面，更適合與受體結(jié)合。2.兩個(gè)苯環(huán)之間的N原子若以其他電子等排體置換（eg:-O-、-S-、-CH2-），活性↓。第41頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六吲哚乙酸類

（1）發(fā)展概況第42頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六齊多美辛

吲哚美辛

第43頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六第44頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六（2）代表藥物①化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。③副作用：較多，常見的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙*吲哚美辛第45頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六性質(zhì)

水解性：pH2~8時(shí)穩(wěn)定貯存：干燥、避光、陰暗處保存。第46頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。

第47頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六芳基烷酸類

R=H：芳基乙酸類（如雙氯芬酸鈉）R=CH3：芳基丙酸類（布洛芬）

R=CH2CH3：芳基丁酸類（布替洛芬）第48頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六（一）芳基乙酸類雙氯芬酸鈉

芬氯酸

萘丁美酮（萘普酮）

托美丁

第49頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）抑制環(huán)氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。作用：鎮(zhèn)痛、消炎、解熱作用比Aspirin和吲哚美辛強(qiáng)。第50頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成第51頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六（二）芳基丙酸類

布洛芬酮基布洛芬第52頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六萘普生

萘普酮（萘丁美酮）

舒樂芬

第53頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六構(gòu)效關(guān)系1.S（+）構(gòu)型，消炎作用強(qiáng)。2.芳環(huán)上取代基X以間位（F、Cl等吸電子基）取代，抗炎作用↑。3.疏水性取代基對(duì)抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的對(duì)位，它可以是：烷基、芳環(huán)、脂環(huán)、雜環(huán)。第54頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六布洛芬

用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。*第55頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六性質(zhì)酸性鑒別反應(yīng)：異羥肟酸鐵反應(yīng)第56頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成第57頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六代謝第58頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六萘普生

1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體第59頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成第60頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六1，2-苯并噻嗪類

又稱昔康類。結(jié)構(gòu)特征：分子中有磺酰胺基結(jié)構(gòu)，烯醇羥基顯酸性，R為芳雜環(huán)（eg：Py）取代時(shí)，由于吸電子效應(yīng)，H易解離，酸性↑。第61頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六第62頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六吡羅昔康

作用特點(diǎn)：為環(huán)氧酶抑制劑，作用比Aspirin、萘普生強(qiáng)，長效，副作用小。第63頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六性質(zhì)具有酸性（分子互變異構(gòu)）第64頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六合成第65頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六噻吩昔康

抑制脂氧酶、環(huán)氧酶。第66頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六美洛昔康

作用特點(diǎn)：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑，幾乎無胃腸道反應(yīng)。第67頁，共73頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)7分，星期六選擇性COX-2抑制劑COX-1：廣泛分布各種組織中，正常情況下保持著穩(wěn)定的水平，各組織產(chǎn)生的PG也保持著相對(duì)恒定的濃度，以保證細(xì)胞的正?；钚浴OX1組成性酶。COX-2：在機(jī)體組織內(nèi)分布很少，但在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑液中可測到，其基因可因細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、致炎物質(zhì)刺激而突然表達(dá)。COX2為誘導(dǎo)性酶。第6