常見信號通路課件

重要的幾種信號通路介紹MAPK信號通路JAK-STAT信號通路Wnt信號通路TGF-信號通路NF-B信號通路PI3K-AKT信號通路2022/11/271重要的幾種信號通路介紹MAPK信號通路2022/11/261MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶

2022/11/272MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶

2022/11/262

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponses2022/11/273

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfact絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ser/Thr蛋白激酶

受細(xì)胞外刺激而激活

通路組成—三級激酶模式

在所有真核細(xì)胞中高度保守

調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞生理/病理過程2022/11/274絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ser/Thr蛋MAPK是信號從細(xì)胞表面→核內(nèi)的重要傳遞者。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中:MAPK激酶激酶(MKKK,MAP3K) 20種

MAPK激酶(MKK,MAP2K) 7種MAPK 12種一、MAPK信號通路的成員2022/11/275MAPK是信號從細(xì)胞表面→核內(nèi)的重要傳遞者。一、MAPK信MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%ERK1p44MAPK88ERK2p42MAPK100ERK3αp62ratERK343100ERK3βhumanERK34274JNK1SAPKγ4087JNK2SAPKα41100JNK3SAPKβ4088哺乳動(dòng)物MAPK2022/11/276MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%p38αp38CSBP50100p38βp38-24775p38γERK6SAPK34462p38δSAPK44264ERK5BMK151ERK741哺乳動(dòng)物MAPK2022/11/277MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%MKK(MAP2K):MEK(MAPK/ERKkinase)MEK4MEK6MEK3MEK7MEK5MEK2MEK1MKK2022/11/278MKK(MAP2K):MEK(MAPK/ERKkinasMKKK（MAP3K):Raf亞家族:A-Raf,B-Raf,Raf1MEKK亞家族：MEKK1-4ASK1,Tpl2亞家族MST，SPRK，MUK，TAK1，MOS等2022/11/279MKKK（MAP3K):Raf亞家族:A-Raf,B-RMAPK信號通路作用模式2022/11/2710MAPK信號通路作用模式2022/11/26102022/11/27112022/11/2611ERK：ExtracellularsignalregulatedproteinkinaseERK的MAPK有5種(1~5)，它們分屬于不同的亞族；ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最為透徹，為細(xì)胞內(nèi)主要的MAPK；（一）ERK通路2022/11/2712ERK：ExtracellularsignalregulRaf:是該通路中的重要的MKKK亞型:有3種—A-Raf、B-Raf、Raf1組成: C-末端的激酶域

富含Cys的調(diào)節(jié)域

含Ras結(jié)合位點(diǎn)的調(diào)節(jié)域1、ERK1/2通路中MKKK

表達(dá): Raf1在體內(nèi)廣泛表達(dá)

而A-Raf和B-Raf表達(dá)方式嚴(yán)格

如B-Raf主要在神經(jīng)組織中表達(dá)

2022/11/2713Raf:是該通路中的重要的MKKK1、ERK1/2通路中MERK1/ERK2通路的上游的MKKK還包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK32022/11/2714ERK1/ERK2通路的上游的MKKK還包括2022/11/MEK1和MEK2是該通路主要的MKK為雙特異性蛋白激酶；通過兩個(gè)殘基的磷酸化而被激活(Ser或Thr)；突變可引起其活性增加(不同于MAPK)；特異性較高，僅磷酸化少數(shù)底物。2、ERK1/2通路中MKK(MEK)2022/11/2715MEK1和MEK2是該通路主要的MKK2、ERK1/2通路中MEK1和MEK2含3個(gè)非酶活性結(jié)構(gòu)域—ERK1/2結(jié)合位點(diǎn)(D域)

富含Pro結(jié)構(gòu)域

核輸出序列(NES)MEK1富含Pro域NESD域激酶域2022/11/2716MEK1和MEK2含3個(gè)非酶活性結(jié)構(gòu)域MEK1富含Pro域NMEK1和MEK2的上游調(diào)節(jié)因子—Raf、RTK、非RTK、GPCR在具有致瘤性的Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞：Ras→Raf1→MEK1→ERK1/2在心肌細(xì)胞：A-Raf→MEK1→ERK1/2在PC12細(xì)胞：B-Raf→MEK1→ERK1/22022/11/2717MEK1和MEK2的上游調(diào)節(jié)因子2022/11/2617底物的保守性磷酸化位點(diǎn)模體為Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白—超過150種

轉(zhuǎn)錄因子:Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等

胞質(zhì)蛋白:p90S6K、cPLA2

、EGF受體

細(xì)胞骨架:MAP1、2、4、Tau3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物2022/11/2718底物的保守性磷酸化位點(diǎn)模體為3、ERK1/2蛋白激酶的作用底刺激細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞生長、分化細(xì)胞周期調(diào)控調(diào)控微管組織中心（MTOC）紡錘體的組裝促進(jìn)細(xì)胞存活4、ERK1/2通路的生物學(xué)功能2022/11/2719刺激細(xì)胞增殖4、ERK1/2通路的生物學(xué)功能2022/11/2022/11/27202022/11/26202022/11/27212022/11/26211991年鑒定出的新的MAPKJNK:c-JunN-terminalkinase鼠的同源物則被命名為Stressactivatedproteinkinase(SAPK)。多種應(yīng)激刺激，包括:細(xì)胞因子與生長因子撤離、干擾DNA和蛋白合成的試劑、UV輻射、熱休克、反應(yīng)活性氧(ROS)、高滲透壓等都可以促進(jìn)其活性增加。（二）JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/27221991年鑒定出的新的MAPK（二）JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路202是已知的應(yīng)答最多樣刺激的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一JNK通過Thr-Pro-Tyr模體的磷酸化被激活（二）JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2723是已知的應(yīng)答最多樣刺激的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一（二）JNK信號人的JNK由3個(gè)基因(jnk1,jnk2和

jnk3)編碼；JNK1和JNK2廣泛地在多種組織表達(dá)，而JNK3主要在腦、心臟與睪丸組織中表達(dá)

JNK家族成員間的同源性超過80%；

3個(gè)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的選擇性剪接產(chǎn)生10個(gè)JNK亞型(46kDa,55kDa)；同一基因編碼的46kDa和55kDa亞型無明顯的功能差異

。JNK:2022/11/2724人的JNK由3個(gè)基因(jnk1,jnk2和jnk3MKK(MAP2Ks)MKK4(SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1)主要激活JNK，但對p38也有活化作用可能是個(gè)抑癌基因胚胎發(fā)育所必需使細(xì)胞免于凋亡JNK信號通路MKK和MKKK2022/11/2725MKK(MAP2Ks)JNK信號通路MKK和MKKK202MKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)主要激活JNK，但對p38也有活化作用與MKK4相關(guān)，屬于哺乳動(dòng)物細(xì)胞MAPKK超家族MKK7基因編碼6個(gè)蛋白亞型不同亞型應(yīng)答不同的細(xì)胞外刺激和上游激酶2022/11/2726MKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)2022/11MKK4與MKK7在人和鼠組織中廣泛表達(dá)，但在不同的組織中表達(dá)的豐度不同MKK4與MKK7介導(dǎo)來自同一細(xì)胞外刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但它們被不同MAP3Ks所激活。與MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置換磷酸化位點(diǎn)的氨基酸，可增加其激酶活性。2022/11/2727MKK4與MKK7在人和鼠組織中廣泛表達(dá)，但在不同的組織中表包括： MEKK1~4、ASK1/MAPKKK5 MAPKKK6、TAK1 Tpl-2、MLK2/MSK MLK3/SPRK/PTK1 MUK/DLK/ZPK LZKMEKK(MAP3Ks)2022/11/2728包括： MEKK1~4、ASK1/MAPKKK5MEKKJNK底物包括：轉(zhuǎn)錄因子 c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATFα,Elk-1 Sap-1a,GABPα,GABPβ腫瘤抑制蛋白p53線粒體蛋白:Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax細(xì)胞骨架蛋白:Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解:c-Jun,JunB,cFLIPL2022/11/2729JNK底物包括：2022/11/2629

參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控

細(xì)胞存活

腫瘤的形成

機(jī)體的發(fā)育與分化JNK生理功能2022/11/2730參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控JNK生理功能2022/11/26302022/11/27312022/11/2631（三）p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路p38α：白細(xì)胞、肝、脾、骨髓中等高表達(dá)p38β：腦和心臟中高表達(dá)p38γ：主要在骨骼肌中表達(dá)p38δ：肺、腎、腸及內(nèi)分泌器官中高表達(dá)注：p38α和p38β具有不同的剪接體2022/11/2732（三）p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路p38α：白細(xì)胞、肝、脾、骨髓中等高M(jìn)EKs:MEK3和MEK6是細(xì)胞中p38激活的主要激酶。不同的MEK選擇性地激活不同的亞型MEK6—共同的激活劑MEK3—激活p38α,γ,δp38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的MKK和MKKK2022/11/2733MEKs:p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的MKK和MKKK2022/1MEKKs:MEKK1~3參與p38激活MEKK1→MEK4→p38(3T3細(xì)胞)MEKK3→MEK3→p38(轉(zhuǎn)化細(xì)胞)其他激酶：Tp12、ASK、TAK2022/11/2734MEKKs:2022/11/2634氧化應(yīng)激(巨噬細(xì)胞)低滲壓(HEK293細(xì)胞)紫外線輻射(PC12細(xì)胞)低氧(牛肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞)循環(huán)擴(kuò)張(腎小球膜細(xì)胞)激活p38途徑的物理、化學(xué)應(yīng)激：2022/11/2735氧化應(yīng)激(巨噬細(xì)胞)激活p38途徑的物理、化學(xué)應(yīng)激：20作用底物:細(xì)胞骨架

細(xì)胞應(yīng)激—微管相關(guān)蛋白(tau)stathmin(癌蛋白18）細(xì)胞質(zhì)蛋白

刺激血小板—cPLA2

血管緊張素Ⅱ—Na+/H+交換體2、p38蛋白激酶的作用底物2022/11/2736作用底物:2、p38蛋白激酶的作用底物2022/11/263轉(zhuǎn)錄因子

ATF1/2(activationtranscriptionfactor1/2) CHOP10(C/EBP-homologusprotein10) MEF2C(myocyteenhancerfactor2C) Max(mycassociatedfactorX)下游的蛋白激酶 (MAPKAPK)MAPKAPK2/3 MNK1/2(MAPK-interactingkinase1/2) PRAK(p38-regulated/activatedkinase)2022/11/2737轉(zhuǎn)錄因子2022/11/2637主要參與應(yīng)激反應(yīng)血細(xì)胞細(xì)胞因子的生成(單核細(xì)胞：IL-1，TNF-α)細(xì)胞凋亡免疫反應(yīng)調(diào)控3、p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能2022/11/2738主要參與應(yīng)激反應(yīng)3、p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能2022/112022/11/27392022/11/2639ERK5(BMK,bigmitogen-activatedkinase)： ?MAPK家族中分子量最大的成員

故有BMK之稱 ?與ERK2有52%的同源性?MEK：MEK5(α,β兩種亞型)（四）MKK5/ERK5通路2022/11/2740ERK5(BMK,bigmitogen-activat生長因子應(yīng)激(如氧化應(yīng)激、高滲透壓)血清MKKK—MEKK3、Tpl-2Src和Ras是ERK5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)因子GPCR(Gq和G12/13)也調(diào)節(jié)ERK5活性活化和上游調(diào)節(jié)因子2022/11/2741生長因子活化和上游調(diào)節(jié)因子2022/11/2641MEF2家族(A,C,D)Ets樣轉(zhuǎn)錄因子Sap1a(serumresponsefactoracessoryprotein1a)ERK5的作用底物：2022/11/2742MEF2家族(A,C,D)ERK5的作用底物：2022

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponses2022/11/2743

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactMAPK激酶的滅活Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2CTyr磷酸酶:PTP-SL雙特異性的磷酸酶DUSP(dualspefificityphosphatase)或稱為MKP(MAPKphosphatase)ERK1/2特異性的磷酸酶:DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5p38α與p38β:MKP1,MKP4,MKP5p38γ與p38δ:抵抗所有的MKP磷酸酶2022/11/2744MAPK激酶的滅活Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2

JAK-STAT信號通路2022/11/2745JAK-STAT信號通路2022/11/26451.JAK-STAT信號通路中的組分

JAK-STAT信號通路是近年發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。此信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。2022/11/27461.JAK-STAT信號通路中的組分

JAK-STAT信號酪氨酸激酶相關(guān)受體

（tyrosinekinaseassociatedreceptor）許多細(xì)胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導(dǎo)信號，這包括白介素27（IL-27）、生長激素（GH）、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干擾素(IFN)等等。這些細(xì)胞因子和生長因子在細(xì)胞膜上有相應(yīng)的受體。這些受體從屬于細(xì)胞因子受體超家族，該家族可以分為兩類：Ⅰ型胞外部分含有4個(gè)保守的半胱氨酸和一個(gè)位于C端的WSXWS單元。

Ⅱ型胞外部分N端、C端各有數(shù)對半胱氨酸。2022/11/2747酪氨酸激酶相關(guān)受體

（tyrosinekinaseass這些受體的共同特點(diǎn)是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)，受體與配體結(jié)合后，通過與之結(jié)合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實(shí)現(xiàn)信號從胞外到胞內(nèi)的傳遞。細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能研究結(jié)果表明受體之間無明顯的同源性，只在胞漿近膜區(qū)有一段同源區(qū)，該區(qū)域是其與JAK激酶結(jié)合的功能區(qū)段。2022/11/2748這些受體的共同特點(diǎn)是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨受體的二聚化可以是同源的也可以是異源的。在發(fā)生同源受體二聚化時(shí)，只有JAK2被激活；相反，由不同亞基組成的異源受體二聚化，卻可以激活多種JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受體的亞基以及其他底物。2022/11/2749受體的二聚化可以是同源的也可以是異源的。在發(fā)生同源受體二聚化

酪氨酸激酶JAK(Januskinase）JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它們在結(jié)構(gòu)上有7個(gè)同源結(jié)構(gòu)域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域

。

2022/11/2750酪氨酸激酶JAK(Januskinase）JAK蛋白家族2022/11/27512022/11/2651轉(zhuǎn)錄因子STAT

(signaltransducerandactivatoroftranscription)

STAT被稱為“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子”，它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。STAT:Stat1,Stat2,Stat3,Stat4,Stat5a,Stat5b和Stat62022/11/2752轉(zhuǎn)錄因子STAT

(signaltransducera2、JAK-STAT信號通路二聚化受體激活JAK；JAK將STAT磷酸化；STAT形成二聚體，暴露出入核信號；STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；2022/11/27532、JAK-STAT信號通路二聚化受體激活JAK；JAK將3、JAK-STAT信號通路與疾病到目前為止，只在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)了STAT信號的異?；罨?，還沒有發(fā)現(xiàn)人類的其他疾病和STAT有直接聯(lián)系。但是通過對基因敲除小鼠表型的研究，可以判斷出STAT在某些疾病的發(fā)生過程中可能存在關(guān)鍵的調(diào)控作用。2022/11/27543、JAK-STAT信號通路與疾病到目前為止，只在人類腫瘤中NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2755NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2655NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，與免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因增強(qiáng)子序列特異結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2756NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，與免疫球蛋白重NF-κB家族NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五個(gè)成員組成。它們分別由NFKB1,NFKB2,RELA,REL和RELB基因進(jìn)行編碼。它們都具有一個(gè)N端Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD），負(fù)責(zé)其與DNA結(jié)合以及二聚化。另外,在P65、c-Rel和RelB中，存在著轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域——TAD，對基因表達(dá)起正向調(diào)節(jié)的作用。P50和P52不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，它們的同型二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄。2022/11/2757NF-κB家族NF-κB家族由P50、P52、P65、c-RNF-κB二聚體的存在方式

NF-κB二聚體與IκB蛋白結(jié)合

NF-κB二聚體與DNA結(jié)合

一般，NF-κB是以二聚體的形式存在的，而它的二聚體又有兩種存在方式。2022/11/2758NF-κB二聚體的存在方式NF-κB二聚體與IκBIκB蛋白家族IκB蛋白家族包括七個(gè)成員：IκBα、IκBβ、IκBζ、IκBε、Bcl-3、p100和p105。作用：在細(xì)胞質(zhì)中與NF-κB二聚體結(jié)合，并對信號應(yīng)答具有重要作用。IκB蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：存在錨蛋白重復(fù)區(qū)域（即多個(gè)緊密相連的鉤狀重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列含有33個(gè)氨基酸）。2022/11/2759IκB蛋白家族IκB蛋白家族包括七個(gè)成員：IκBα、IκB激酶復(fù)合物

IKKα/IKK1(CHUK)IKKβ/IKK2(IKBKB)

調(diào)節(jié)亞基NEMO2022/11/2760IκB激酶復(fù)合物IKKα/IKK1(CHUK

很多胞外刺激信號都可以引起NF-κB信號通路的激活,如：促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、白介素IL-1,細(xì)菌脂多糖(LPS),T細(xì)胞及B細(xì)胞有絲分裂原,病毒雙鏈RNA以及各種物理和化學(xué)壓力等。雖然這些胞外刺激所產(chǎn)生的胞內(nèi)早期信號途徑各不相同，但一般認(rèn)為,大多數(shù)此類胞外刺激起始的信號傳遞反應(yīng)將最終激活I(lǐng)KK復(fù)合物。2022/11/2761很多胞外刺激信號都可以引起NF-κBNF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典通路NF-κB的經(jīng)典信號通路和非經(jīng)典信號通路的主要區(qū)別就在于：☆在NF-κB的經(jīng)典信號通路中，IκB蛋白的降解使NF-κB二聚體得到釋放?！疃贜F-κB非經(jīng)典信號通路中，則是通過P100到P52的加工處理，使信號通路激活。2022/11/2762NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典通路NF-κB的經(jīng)典信號通路和非經(jīng)典PI3K－Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

（磷脂酰肌醇3激酶）2022/11/2763PI3K－Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

（磷脂酰肌醇3激酶一、PI－3K家族

PI-3K作用：三種同工酶，其中PI-3K-1結(jié)構(gòu)：P110催化亞基和P85調(diào)節(jié)亞基：催化磷脂酰肌醇的D3羥基的磷酸化產(chǎn)物：

PtdIns-3，4-P2（磷脂酰肌醇3，4二磷酸）

PtdIns-3，5-P2（磷脂酰肌醇3，5二磷酸）PtdIns-3，4，5-P3（磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸）PIP32022/11/2764一、PI－3K家族2022/11/2664二、激活過程：2022/11/2765二、激活過程：2022/11/2665胰島素磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途徑

insulin－RIRS－1（-P）PI3-KPDKAkt/PKB

胰島素與其受體結(jié)合，PI3－K與磷酸化IRS－1結(jié)合，刺激催化亞基活性，當(dāng)P85亞基2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域被磷酸化模體YMXM占領(lǐng)，PI3－K活性達(dá)到最大。

PKB靶蛋白：磷酸果糖激酶－2、糖原合成激酶3、Bad(細(xì)胞凋亡有關(guān)）、核糖體S6激酶，與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)2022/11/2766胰島素磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途徑insulinTGF

受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2767TGF受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2667TGF-β超家族TGF-β家族抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphoeneticprotein,BMPs）家族苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerianhormone）膠質(zhì)細(xì)胞系來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（glialcelline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)等。2022/11/2768TGF-β超家族TGF-β家族2022/11/2668TGF-β受體二、受體的分類依據(jù)電泳遷移率分別命名為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。1、Ⅰ型和Ⅱ型受體都屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。2、Ⅲ型受體有兩個(gè)亞型：betaglycan和endoglin。Ⅲ型受體無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，其作用為與TGF-β結(jié)合并呈遞到其他受體2022/11/2769TGF-β受體二、受體的分類2022/11/2669TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性依據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的不同分為三類：①受體激活型Smad（receptor-activatedSMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8結(jié)構(gòu)相似，是BMP受體的底物，轉(zhuǎn)導(dǎo)脊椎動(dòng)物BMP信號；

Smad-2和Smad-3是脊椎動(dòng)物TGF-β和活化素受體的底物。2022/11/2770TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性2022/1TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路②輔助型Smad蛋白（Co-SMADs），其成員有smad-4，它不是受體的直接底物，而是輔助第一類smad蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。③抑制型Smad蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成員在脊椎動(dòng)物中由smad-6、smad-7。2022/11/2771TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路②輔助型Smad蛋白（Co-SMADTGF

受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2772TGF受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2672Wnt/β-catenin信號

轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2022/11/2773Wnt/β-catenin信號

轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2022/11/2Wg(Wingless)Int-1Wnt2022/11/2774Wg(Wingless)Int-1Wnt2022/11/2Wnt信號通路

人類Wnt基因家族由19個(gè)成員組成，編碼具有22或24個(gè)半胱氨酸殘基的保守糖蛋白。

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以分為決定細(xì)胞命運(yùn)的經(jīng)典途徑和控制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及組織極性的非經(jīng)典途徑。2022/11/2775Wnt信號通路人類Wnt基因家族由19個(gè)成員組成Wnt信號通路經(jīng)典Wnt信號通路

通過β-Catenin激活基因轉(zhuǎn)錄

Wnt/PCP通路通過小G蛋白激活JNK來調(diào)控細(xì)胞骨架重排Wnt/Ca2+通路通過釋放胞內(nèi)Ca2+來影響細(xì)胞粘連和相關(guān)基因表達(dá)2022/11/2776Wnt信號通路經(jīng)典Wnt信號通路通過β-Catenin激活Wnt蛋白Frizzled（Fzd或Frz）/LRP-5／6Dishevelled（Dsh或Dvl）GSK3CK1AxinAPCβ-CateninTCF/LEFWnt經(jīng)典信號通路中的重要蛋白2022/11/2777Wnt蛋白Wnt經(jīng)典信號通路中的重要蛋白2022/11/26胞內(nèi)信號傳遞

Wnt信號進(jìn)入胞內(nèi)后，將信號傳遞給Dishevelled(Dsh)，活化的Dsh抑制由Axin、APC(adenomatouspolyposiscoli)和GSK-3β(serin/threonineglycogensynthasekinase3β)組成的復(fù)合物的活性,使β-catenin不能被GSK-3β磷酸化。磷酸化的β-catenin才可通過遍在蛋白化(ubiquitination)而被胞漿內(nèi)的蛋白酶體所降解，由于非磷酸化的β-catenin不能被蛋白酶體降解，從而導(dǎo)致β-catenin在胞漿內(nèi)積聚，并移向核內(nèi)。當(dāng)游離的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，即可與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF(T-cellfactor/Lymphoidenhancerfactor)結(jié)合，激活TCF轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。因此,β-catenin是否磷酸化是該信號傳遞的關(guān)鍵因素。2022/11/2778胞內(nèi)信號傳遞Wnt信號進(jìn)入胞內(nèi)后，將信號傳遞給Di機(jī)理Wnt→Fzd→Dsh→β-Catenin降解復(fù)合體解聚→β-Catenin入核→TCF/LEF→下游基因轉(zhuǎn)錄

Wnt信號通路概括2022/11/2779機(jī)理Wnt→Fzd→Dsh→Wnt信號通路概括2022/11Wnt信號通路2022/11/2780Wnt信號通路2022/11/2680β-連環(huán)蛋白（β-catenin)是Wnt信號通路中有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵成員，能在細(xì)胞核內(nèi)與Wnt通路另一成員TCF結(jié)合從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。糖原合成激酶3β(GSK3β)是一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，起到破壞APC復(fù)合體的關(guān)鍵作用。在無Wnt信號時(shí)有活性，將磷酸根加到β-catenin的四個(gè)N端位點(diǎn)使這些磷酸氨基酸作為β-catenin上的一種標(biāo)志。在wnt信號存在時(shí)，磷酸化β-catenin促使β-catenin降解。APC是一種與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)的抑癌基因，能結(jié)合wnt途徑中的多種成分，如AxinGSK3、β-catenin。APC能刺激β-catenin被GSK3β磷酸化。2022/11/2781β-連環(huán)蛋白（β-catenin)是WnWnt信號通路功能1、參與胚胎發(fā)育促進(jìn)體節(jié)形成促進(jìn)體軸形成胚胎形成組織器官發(fā)生腦、心臟、肺……生殖系統(tǒng)發(fā)生Wnt-4抑制雄激素合成

抑制頭形成2022/11/2782Wnt信號通路功能1、參與胚胎發(fā)育促進(jìn)體節(jié)形成促進(jìn)體軸形成功能2、參與干細(xì)胞的更新和分化

08May2008

Ⅰ.變異的神經(jīng)上皮干細(xì)胞的自我更新在FGF存在的情況下將得到增強(qiáng)，并且這一增強(qiáng)需要Wnt信號。Ⅱ.Wnt信號通過調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化影響神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育，神經(jīng)干細(xì)胞的更新和擴(kuò)張受到TGF-β和Wnt的共同調(diào)控。

BrainArea-SpecificEffectofTGF-βSignalingonWnt-DependentNeuralStemCellExpansionSvenFalk,LukasSommer2022/11/2783功能2、參與干細(xì)胞的更新和分化功能2、參與干細(xì)胞的更新和分化Coordinated

Activation

of

Wnt

in

Epithelial

and

Melanocyte

Stem

Cells

InitiatesPiulRabbani,MayumiIto10June2011Ⅰ.Wnt信號通路在毛囊干細(xì)胞和黑素干細(xì)胞系協(xié)調(diào)和頭發(fā)色素的產(chǎn)生過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。Ⅱ.黑素干細(xì)胞Wnt信號通路的失活可導(dǎo)致脫色素，頭發(fā)即呈現(xiàn)出灰色。Ⅲ.頭發(fā)毛囊干細(xì)胞中的異常Wnt信號會(huì)阻止頭發(fā)的再生。

2022/11/2784功能2、參與干細(xì)胞的更新和分化Coordinated

ActWnt信號通路與人類疾病1.癌癥

β-catenin降解障礙胞漿內(nèi)游離的β-catenin聚集激活下游靶細(xì)胞CyclinD1、C-myc等基因轉(zhuǎn)錄

腫瘤發(fā)生APC基因突變?chǔ)?catenin降解復(fù)合物合成障礙β-catenin基因突變?chǔ)?catenin無法被磷酸化和泛素化降解2022/11/2785Wnt信號通路與人類疾病1.癌癥β-catenin降解障Wnt信號通路與人類疾病2.糖尿病胰島素與其受體結(jié)合GSK-3失活（glycogensynthasekinase3

）激活葡萄糖合酶合成糖原及相應(yīng)蛋白質(zhì)降低血糖2022/11/2786Wnt信號通路與人類疾病2.糖尿病胰島素與其受體結(jié)合Wnt信號通路與人類疾病3.心腦血管疾病LRP（lowdensitylipo-proteinreceptorrelatedprotein）CysArgWnt信號受損冠心病2022/11/2787Wnt信號通路與人類疾病3.心腦血管疾病LRPCysAWnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是目前已知的胚胎發(fā)育所必須的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時(shí)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中該途徑也占據(jù)著重要的位．現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，該通路的過度激活與多種人類腫瘤的發(fā)生有密切的聯(lián)系，尤其在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展上，目前研究表明，約90％的大腸癌發(fā)生與該通路過度激活有關(guān)。2022/11/2788Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是目前已知的胚胎發(fā)育所必須的……..信號通路Crosstalking

2022/11/2789……..信號通路Crosstalking

2022/11/2022/11/27不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。信息傳遞途徑的交聯(lián)對話表現(xiàn)為：（1）一條信息途徑的成員，可參與激活或抑制另一條信息途徑。如促甲狀腺素釋放激素與膜受體結(jié)合后，通過Ca2+磷脂依賴性蛋白激酶系統(tǒng)激活PKC，同時(shí)Ca2+濃度增高會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶，生成cAMP，進(jìn)而激活PKACrosstalking

902022/11/26不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（cr2022/11/27（2）兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用。如糖原磷酸化酶，其α，β亞基可被PKA磷酸化而使酶活化，σ亞基可與Ca2+磷脂依賴性蛋白激酶系統(tǒng)通路產(chǎn)生的Ca2+結(jié)合而使酶活化。上述兩條途徑在核內(nèi)可使轉(zhuǎn)錄因子CREB的Ser133激酶磷酸化而活化，進(jìn)而調(diào)控多種基因表達(dá)912022/11/26（2）兩種不同的信息途徑可共同作用于同一2022/11/27(3）一種信息分子可作用幾條信息傳遞途徑。如胰島素與膜受體結(jié)合后，可通過受體底物激活，PLC產(chǎn)生IP3和PAG，激活PKC；另外也可激活Ras途徑。922022/11/26(3）一種信息分子可作用幾條信息傳遞途徑Y(jié)-PY-PRasRaf-1MEKMAPKPI-3KPDKsPKB基因表達(dá)細(xì)胞生長增殖及分化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞凋亡胰島素受體Y－PP-YIRSShc磷脂酰肌醇依賴性PK2022/11/2793Y-PY-PRasPI-3K基因表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素受體Y－重要的幾種信號通路介紹MAPK信號通路JAK-STAT信號通路Wnt信號通路TGF-信號通路NF-B信號通路PI3K-AKT信號通路2022/11/2794重要的幾種信號通路介紹MAPK信號通路2022/11/261MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶

2022/11/2795MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶

2022/11/262

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponses2022/11/2796

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfact絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ser/Thr蛋白激酶

受細(xì)胞外刺激而激活

通路組成—三級激酶模式

在所有真核細(xì)胞中高度保守

調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞生理/病理過程2022/11/2797絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ser/Thr蛋MAPK是信號從細(xì)胞表面→核內(nèi)的重要傳遞者。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中:MAPK激酶激酶(MKKK,MAP3K) 20種

MAPK激酶(MKK,MAP2K) 7種MAPK 12種一、MAPK信號通路的成員2022/11/2798MAPK是信號從細(xì)胞表面→核內(nèi)的重要傳遞者。一、MAPK信MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%ERK1p44MAPK88ERK2p42MAPK100ERK3αp62ratERK343100ERK3βhumanERK34274JNK1SAPKγ4087JNK2SAPKα41100JNK3SAPKβ4088哺乳動(dòng)物MAPK2022/11/2799MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%p38αp38CSBP50100p38βp38-24775p38γERK6SAPK34462p38δSAPK44264ERK5BMK151ERK741哺乳動(dòng)物MAPK2022/11/27100MAPK其他名稱與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%MKK(MAP2K):MEK(MAPK/ERKkinase)MEK4MEK6MEK3MEK7MEK5MEK2MEK1MKK2022/11/27101MKK(MAP2K):MEK(MAPK/ERKkinasMKKK（MAP3K):Raf亞家族:A-Raf,B-Raf,Raf1MEKK亞家族：MEKK1-4ASK1,Tpl2亞家族MST，SPRK，MUK，TAK1，MOS等2022/11/27102MKKK（MAP3K):Raf亞家族:A-Raf,B-RMAPK信號通路作用模式2022/11/27103MAPK信號通路作用模式2022/11/26102022/11/271042022/11/2611ERK：ExtracellularsignalregulatedproteinkinaseERK的MAPK有5種(1~5)，它們分屬于不同的亞族；ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最為透徹，為細(xì)胞內(nèi)主要的MAPK；（一）ERK通路2022/11/27105ERK：ExtracellularsignalregulRaf:是該通路中的重要的MKKK亞型:有3種—A-Raf、B-Raf、Raf1組成: C-末端的激酶域

富含Cys的調(diào)節(jié)域

含Ras結(jié)合位點(diǎn)的調(diào)節(jié)域1、ERK1/2通路中MKKK

表達(dá): Raf1在體內(nèi)廣泛表達(dá)

而A-Raf和B-Raf表達(dá)方式嚴(yán)格

如B-Raf主要在神經(jīng)組織中表達(dá)

2022/11/27106Raf:是該通路中的重要的MKKK1、ERK1/2通路中MERK1/ERK2通路的上游的MKKK還包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK32022/11/27107ERK1/ERK2通路的上游的MKKK還包括2022/11/MEK1和MEK2是該通路主要的MKK為雙特異性蛋白激酶；通過兩個(gè)殘基的磷酸化而被激活(Ser或Thr)；突變可引起其活性增加(不同于MAPK)；特異性較高，僅磷酸化少數(shù)底物。2、ERK1/2通路中MKK(MEK)2022/11/27108MEK1和MEK2是該通路主要的MKK2、ERK1/2通路中MEK1和MEK2含3個(gè)非酶活性結(jié)構(gòu)域—ERK1/2結(jié)合位點(diǎn)(D域)

富含Pro結(jié)構(gòu)域

核輸出序列(NES)MEK1富含Pro域NESD域激酶域2022/11/27109MEK1和MEK2含3個(gè)非酶活性結(jié)構(gòu)域MEK1富含Pro域NMEK1和MEK2的上游調(diào)節(jié)因子—Raf、RTK、非RTK、GPCR在具有致瘤性的Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞：Ras→Raf1→MEK1→ERK1/2在心肌細(xì)胞：A-Raf→MEK1→ERK1/2在PC12細(xì)胞：B-Raf→MEK1→ERK1/22022/11/27110MEK1和MEK2的上游調(diào)節(jié)因子2022/11/2617底物的保守性磷酸化位點(diǎn)模體為Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白—超過150種

轉(zhuǎn)錄因子:Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等

胞質(zhì)蛋白:p90S6K、cPLA2

、EGF受體

細(xì)胞骨架:MAP1、2、4、Tau3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物2022/11/27111底物的保守性磷酸化位點(diǎn)模體為3、ERK1/2蛋白激酶的作用底刺激細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞生長、分化細(xì)胞周期調(diào)控調(diào)控微管組織中心（MTOC）紡錘體的組裝促進(jìn)細(xì)胞存活4、ERK1/2通路的生物學(xué)功能2022/11/27112刺激細(xì)胞增殖4、ERK1/2通路的生物學(xué)功能2022/11/2022/11/271132022/11/26202022/11/271142022/11/26211991年鑒定出的新的MAPKJNK:c-JunN-terminalkinase鼠的同源物則被命名為Stressactivatedproteinkinase(SAPK)。多種應(yīng)激刺激，包括:細(xì)胞因子與生長因子撤離、干擾DNA和蛋白合成的試劑、UV輻射、熱休克、反應(yīng)活性氧(ROS)、高滲透壓等都可以促進(jìn)其活性增加。（二）JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/271151991年鑒定出的新的MAPK（二）JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路202是已知的應(yīng)答最多樣刺激的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一JNK通過Thr-Pro-Tyr模體的磷酸化被激活（二）JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/27116是已知的應(yīng)答最多樣刺激的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一（二）JNK信號人的JNK由3個(gè)基因(jnk1,jnk2和

jnk3)編碼；JNK1和JNK2廣泛地在多種組織表達(dá)，而JNK3主要在腦、心臟與睪丸組織中表達(dá)

JNK家族成員間的同源性超過80%；

3個(gè)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的選擇性剪接產(chǎn)生10個(gè)JNK亞型(46kDa,55kDa)；同一基因編碼的46kDa和55kDa亞型無明顯的功能差異

。JNK:2022/11/27117人的JNK由3個(gè)基因(jnk1,jnk2和jnk3MKK(MAP2Ks)MKK4(SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1)主要激活JNK，但對p38也有活化作用可能是個(gè)抑癌基因胚胎發(fā)育所必需使細(xì)胞免于凋亡JNK信號通路MKK和MKKK2022/11/27118MKK(MAP2Ks)JNK信號通路MKK和MKKK202MKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)主要激活JNK，但對p38也有活化作用與MKK4相關(guān)，屬于哺乳動(dòng)物細(xì)胞MAPKK超家族MKK7基因編碼6個(gè)蛋白亞型不同亞型應(yīng)答不同的細(xì)胞外刺激和上游激酶2022/11/27119MKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)2022/11MKK4與MKK7在人和鼠組織中廣泛表達(dá)，但在不同的組織中表達(dá)的豐度不同MKK4與MKK7介導(dǎo)來自同一細(xì)胞外刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但它們被不同MAP3Ks所激活。與MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置換磷酸化位點(diǎn)的氨基酸，可增加其激酶活性。2022/11/27120MKK4與MKK7在人和鼠組織中廣泛表達(dá)，但在不同的組織中表包括： MEKK1~4、ASK1/MAPKKK5 MAPKKK6、TAK1 Tpl-2、MLK2/MSK MLK3/SPRK/PTK1 MUK/DLK/ZPK LZKMEKK(MAP3Ks)2022/11/27121包括： MEKK1~4、ASK1/MAPKKK5MEKKJNK底物包括：轉(zhuǎn)錄因子 c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATFα,Elk-1 Sap-1a,GABPα,GABPβ腫瘤抑制蛋白p53線粒體蛋白:Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax細(xì)胞骨架蛋白:Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解:c-Jun,JunB,cFLIPL2022/11/27122JNK底物包括：2022/11/2629

參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控

細(xì)胞存活

腫瘤的形成

機(jī)體的發(fā)育與分化JNK生理功能2022/11/27123參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控JNK生理功能2022/11/26302022/11/271242022/11/2631（三）p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路p38α：白細(xì)胞、肝、脾、骨髓中等高表達(dá)p38β：腦和心臟中高表達(dá)p38γ：主要在骨骼肌中表達(dá)p38δ：肺、腎、腸及內(nèi)分泌器官中高表達(dá)注：p38α和p38β具有不同的剪接體2022/11/27125（三）p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路p38α：白細(xì)胞、肝、脾、骨髓中等高M(jìn)EKs:MEK3和MEK6是細(xì)胞中p38激活的主要激酶。不同的MEK選擇性地激活不同的亞型MEK6—共同的激活劑MEK3—激活p38α,γ,δp38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的MKK和MKKK2022/11/27126MEKs:p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的MKK和MKKK2022/1MEKKs:MEKK1~3參與p38激活MEKK1→MEK4→p38(3T3細(xì)胞)MEKK3→MEK3→p38(轉(zhuǎn)化細(xì)胞)其他激酶：Tp12、ASK、TAK2022/11/27127MEKKs:2022/11/2634氧化應(yīng)激(巨噬細(xì)胞)低滲壓(HEK293細(xì)胞)紫外線輻射(PC12細(xì)胞)低氧(牛肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞)循環(huán)擴(kuò)張(腎小球膜細(xì)胞)激活p38途徑的物理、化學(xué)應(yīng)激：2022/11/27128氧化應(yīng)激(巨噬細(xì)胞)激活p38途徑的物理、化學(xué)應(yīng)激：20作用底物:細(xì)胞骨架

細(xì)胞應(yīng)激—微管相關(guān)蛋白(tau)stathmin(癌蛋白18）細(xì)胞質(zhì)蛋白

刺激血小板—cPLA2

血管緊張素Ⅱ—Na+/H+交換體2、p38蛋白激酶的作用底物2022/11/27129作用底物:2、p38蛋白激酶的作用底物2022/11/263轉(zhuǎn)錄因子

ATF1/2(activationtranscriptionfactor1/2) CHOP10(C/EBP-homologusprotein10) MEF2C(myocyteenhancerfactor2C) Max(mycassociatedfactorX)下游的蛋白激酶 (MAPKAPK)MAPKAPK2/3 MNK1/2(MAPK-interactingkinase1/2) PRAK(p38-regulated/activatedkinase)2022/11/27130轉(zhuǎn)錄因子2022/11/2637主要參與應(yīng)激反應(yīng)血細(xì)胞細(xì)胞因子的生成(單核細(xì)胞：IL-1，TNF-α)細(xì)胞凋亡免疫反應(yīng)調(diào)控3、p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能2022/11/27131主要參與應(yīng)激反應(yīng)3、p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能2022/112022/11/271322022/11/2639ERK5(BMK,bigmitogen-activatedkinase)： ?MAPK家族中分子量最大的成員

故有BMK之稱 ?與ERK2有52%的同源性?MEK：MEK5(α,β兩種亞型)（四）MKK5/ERK5通路2022/11/27133ERK5(BMK,bigmitogen-activat生長因子應(yīng)激(如氧化應(yīng)激、高滲透壓)血清MKKK—MEKK3、Tpl-2Src和Ras是ERK5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)因子GPCR(Gq和G12/13)也調(diào)節(jié)ERK5活性活化和上游調(diào)節(jié)因子2022/11/27134生長因子活化和上游調(diào)節(jié)因子2022/11/2641MEF2家族(A,C,D)Ets樣轉(zhuǎn)錄因子Sap1a(serumresponsefactoracessoryprotein1a)ERK5的作用底物：2022/11/27135MEF2家族(A,C,D)ERK5的作用底物：2022

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponses2022/11/27136

MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactMAPK激酶的滅活Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2CTyr磷酸酶:PTP-SL雙特異性的磷酸酶DUSP(dualspefificityphosphatase)或稱為MKP(MAPKphosphatase)ERK1/2特異性的磷酸酶:DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5p38α與p38β:MKP1,MKP4,MKP5p38γ與p38δ:抵抗所有的MKP磷酸酶2022/11/27137MAPK激酶的滅活Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2

JAK-STAT信號通路2022/11/27138JAK-STAT信號通路2022/11/26451.JAK-STAT信號通路中的組分

JAK-STAT信號通路是近年發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。此信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。2022/11/271391.JAK-STAT信號通路中的組分

JAK-STAT信號酪氨酸激酶相關(guān)受體

（tyrosinekinaseassociatedreceptor）許多細(xì)胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導(dǎo)信號，這包括白介素27（IL-27）、生長激素（GH）、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干擾素(IFN)等等。這些細(xì)胞因子和生長因子在細(xì)胞膜上有相應(yīng)的受體。這些受體從屬于細(xì)胞因子受體超家族，該家族可以分為兩類：Ⅰ型胞外部分含有4個(gè)保守的半胱氨酸和一個(gè)位于C端的WSXWS單元。

Ⅱ型胞外部分N端、C端各有數(shù)對半胱氨酸。2022/11/27140酪氨酸激酶相關(guān)受體

（tyrosinekinaseass這些受體的共同特點(diǎn)是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)，受體與配體結(jié)合后，通過與之結(jié)合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實(shí)現(xiàn)信號從胞外到胞內(nèi)的傳遞。細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能研究結(jié)果表明受體之間無明顯的同源性，只在胞漿近膜區(qū)有一段同源區(qū)，該區(qū)域是其與JAK激酶結(jié)合的功能區(qū)段。2022/11/27141這些受體的共同特點(diǎn)是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨受體的二聚化可以是同源的也可以是異源的。在發(fā)生同源受體二聚化時(shí)，只有JAK2被激活；相反，由不同亞基組成的異源受體二聚化，卻可以激活多種JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受體的亞基以及其他底物。2022/11/27142受體的二聚化可以是同源的也可以是異源的。在發(fā)生同源受體二聚化

酪氨酸激酶JAK(Januskinase）JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它們在結(jié)構(gòu)上有7個(gè)同源結(jié)構(gòu)域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域

。

2022/11/27143酪氨酸激酶JAK(Januskinase）JAK蛋白家族2022/11/271442022/11/2651轉(zhuǎn)錄因子STAT

(signaltransducerandactivatoroftranscription)

STAT被稱為“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子”，它在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。STAT:Stat1,Stat2,Stat3,Stat4,Stat5a,Stat5b和Stat62022/11/27145轉(zhuǎn)錄因子STAT

(signaltransducera2、JAK-STAT信號通路二聚化受體激活JAK；JAK將STAT磷酸化；STAT形成二聚體，暴露出入核信號；STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；2022/11/271462、JAK-STAT信號通路二聚化受體激活JAK；JAK將3、JAK-STAT信號通路與疾病到目前為止，只在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)了STAT信號的異?；罨?，還沒有發(fā)現(xiàn)人類的其他疾病和STAT有直接聯(lián)系。但是通過對基因敲除小鼠表型的研究，可以判斷出STAT在某些疾病的發(fā)生過程中可能存在關(guān)鍵的調(diào)控作用。2022/11/271473、JAK-STAT信號通路與疾病到目前為止，只在人類腫瘤中NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/27148NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/2655NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，與免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因增強(qiáng)子序列特異結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。NF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2022/11/27149NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，與免疫球蛋白重NF-κB家族NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五個(gè)成員組成。它們分別由NFKB1,NFKB2,RELA,REL和RELB基因進(jìn)行編碼。它們都具有一個(gè)N端Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD），負(fù)責(zé)其與DNA結(jié)合以及二聚化。另外,