創(chuàng)傷后胰島素抵抗課件

創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

1概述將創(chuàng)傷和手術后出現(xiàn)高血糖視為預后不良預警指標,在危重病治療中日益受到認同。Dunham等〔1〕回顧3611例住院超過3d的鈍性創(chuàng)傷患者,高血糖被列為5項死亡危險因素之一。Krinsley〔2〕根據(jù)急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分將1826例重癥監(jiān)護室(ICU)患者分為3組(0～14分,15～24分,≥25分),發(fā)現(xiàn)每組中高血糖都與病死率相關。源自腦外傷和心臟術后患者的幾項大樣本臨床研究為證明外科高血糖對預后的不良影響提供了更多循證醫(yī)學支持,并為針對創(chuàng)傷后的高血糖實施干預提供了理論依據(jù)〔3,4〕。概述將創(chuàng)傷和手術后出現(xiàn)高血糖視為預后不良預警指標,21創(chuàng)傷后胰島素抵抗機體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活而進入高分解代謝狀態(tài),提供底物以滿足組織修復和炎癥細胞代謝使用為初衷。此時,由于糖原分解和糖異生作用的加強而出現(xiàn)應激性高糖血癥,即使是非糖尿病患者,血糖也常常超過10.0mmol/L。近年來研究發(fā)現(xiàn),除葡萄糖產(chǎn)量增加外,胰島素抵抗也是發(fā)生創(chuàng)傷后高血糖的重要原因〔5〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗機體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活31創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏反應或敏感度下降,而胰島素分泌量并不減少,甚至增加。臨床通過血糖胰島素鉗夾技術和檢測血糖/胰島素比值可判斷其存在。胰島素抵抗狀態(tài)在創(chuàng)傷、燒傷、手術和嚴重感染后均可發(fā)生,可能與應激激素和炎癥介質的作用有關〔6〕,主要體現(xiàn)在骨骼肌細胞,稱為外周胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏41創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IRS)

水平,但一項對骨骼肌細胞表面受體和胞內(nèi)轉運信號通路的研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后IRS磷酸化水平并無下降,與IRS相結合的胞內(nèi)三磷酸肌醇(IP3)活性反而增強〔7〕,認為胰島素抵抗產(chǎn)生于受體后水平,與傳統(tǒng)認識有悖。Krook等〔8〕觀察到位于磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt

胰島素依賴活性在創(chuàng)傷后下降影響了肌肉組織葡萄糖轉運,而高血糖能部分恢復Akt活性。作為葡萄糖細胞內(nèi)轉運信號通路的一部分,Akt失活可能是導致外周胰島素抵抗的信號轉導機制。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IR51創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對IRS的作用進行了體外試驗,發(fā)現(xiàn)TNF-α可促使IRS-1絲氨酸位點(Ser307)磷酸化,并通過反饋拮抗該通路對胰島素的活性依賴,但是否與體內(nèi)炎癥反應發(fā)生后的變化一致有待證實。骨骼肌細胞與脂肪細胞攝取葡萄糖分子通過胰島素調節(jié)的葡萄糖轉運體4(GLUT4)自細胞內(nèi)膜向外膜移位來實現(xiàn)〔10〕。動物實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后GLUT4數(shù)量減少與移位障礙,并認為是產(chǎn)生外周胰島素抵抗的主要原因。GLUT4亦位于PI-3K作用的下游靶位,以GLUT4失活解釋外周胰島素抵抗進一步支持抵抗是發(fā)生于受體后水平。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(T61創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-1)與該因子結合蛋白(IGFBP-1)水平在創(chuàng)傷后改變被認為對胰島素抵抗狀態(tài)的呈現(xiàn)發(fā)揮了作用。IGFBP-1拮抗IGF-1胰島素代謝樣活性,與糖尿病患者的胰島素抵抗發(fā)生有關。臨床中觀察到,在燒傷、手術后及危重病患者體內(nèi)IGF-1含量顯著下降和IGFBP-1水平上升〔11〕。IGF-1與IRS結合形式類同于胰島素,IGF–1/IGFBP-1失衡在IRS前發(fā)生屬于受體前胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-171創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸(GH-IGF-1)調控,而IGFBP-1是在肝臟內(nèi)合成的,受血漿胰島素濃度影響。創(chuàng)傷后體內(nèi)應激激素與胰島素含量變化是IGF-1/IGFBP-1改變的根本原因。新近發(fā)現(xiàn),肝臟組織在創(chuàng)傷后同樣存在對胰島素低反應狀態(tài),即細胞表面IRS和胞內(nèi)IP3通路活性下降〔12,13〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸81創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術后患者脂肪分解代謝增強,循環(huán)血中游離脂肪酸增多。過高游離脂肪酸可干擾糖-脂循環(huán),通過受體競爭對抗外周葡萄糖利用并增加內(nèi)生糖產(chǎn)量,直接造成胰島素對糖代謝失敏和血糖上升,這在禁食和能量支持不足時更為顯著,也是創(chuàng)傷后出現(xiàn)胰島素抵抗的重要原因〔14〕。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術后患者脂肪分解代謝增強,91創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于機體的應激與炎癥反應,但抵抗發(fā)生的具體部位、途徑與分子機制并未弄清。此外,胰島素抵抗狀態(tài)在急危重癥中特別是在休克和嚴重感染發(fā)生后廣泛存在,與單純由創(chuàng)傷應激誘發(fā)的胰島素抵抗在出現(xiàn)時間、程度和抵抗部位與機制上有無區(qū)別亦值得進一步探討。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于102應激性高血糖的控制應激性高血糖與危重患者預后不良直接關聯(lián)〔1-4〕。高血糖的發(fā)生提示機體處于代謝紊亂狀態(tài),其持續(xù)存在則增加了感染的風險。實驗發(fā)現(xiàn),接受葡萄糖注射的大鼠肉芽組織生長不良,阻礙創(chuàng)傷愈合〔15〕。有人研究腦缺血后大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)功能,認為給予葡萄糖后中樞損傷加劇〔16〕。臨床中觀察到,高血糖通過增加細胞內(nèi)乳酸濃度以及氫離子的直接損害等途徑導致缺血后中樞內(nèi)環(huán)境失衡惡化和恢復延遲〔16〕。血糖控制在外科領域已得到重視,并成為創(chuàng)傷與危重病治療策略的重要組成成分〔2,17,18〕。2應激性高血糖的控制應激性高血糖與危重患者預后不良直接關聯(lián)112應激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機體應激水平的調控:創(chuàng)傷應激導致高分解狀態(tài)直接增加葡萄糖產(chǎn)量,并能誘發(fā)組織胰島素抵抗而減少糖的利用,是應激性高血糖的直接成因〔6〕。創(chuàng)傷后機體應激反應需通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)分泌應激激素激活,而拮抗應激激素分泌或阻斷激素對受體的作用則能降低應激水平,實現(xiàn)血糖控制目標。有人觀察到腎上腺切除的大鼠在燒傷后未發(fā)生高血糖,而傷后給予酚妥拉明與心得安也具有同樣效果,認為抑制腎上腺皮質功能可阻止高血糖發(fā)生〔19〕。

2應激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機體應激水平的調控122應激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉由手術造成的外周胰島素抵抗和組織葡萄糖堆積。但因為應激激素在創(chuàng)傷后參與了機體的多種生理反應,并被認為是一種自我保護機制,又出于控制血糖的目的而拮抗應激激素是否有益尚需權衡。2應激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉由手術造成132應激性高血糖的控制2.2手術后胰島素抵抗與術前禁食:外科手術可誘發(fā)胰島素抵抗狀態(tài),程度與手術創(chuàng)傷的大小一致。對術后胰島素抵抗行有效的預防措施挑戰(zhàn)了延續(xù)150年的術前禁食觀念,主張給予一定量的碳水化合物。臨床采用術前口服葡萄糖或給予葡萄糖/胰島素注射治療,觀察到術后胰島素敏感性上升30%,且對手術安全性未造成影響〔11,20,21〕。由于效果確切,一些國家已經(jīng)將術前給糖作為圍手術期推薦治療。

2應激性高血糖的控制2.2手術后胰島素抵抗與術前禁食:142應激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術患者中,檢測腎上腺素、兒茶酚胺、胰高血糖素等應激激素均未發(fā)現(xiàn)明顯上升,而游離脂肪酸在禁食后顯著高于葡萄糖治療組,提示機體在饑餓后出現(xiàn)糖脂循環(huán)紊亂是造成術后胰島素抵抗狀態(tài)的重要原因〔11,21〕?；诖隧椩?對游離脂肪酸明顯升高的創(chuàng)傷患者及早給予營養(yǎng)支持對控制胰島素抵抗應當有效。2應激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術患者中,檢152應激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:創(chuàng)傷及嚴重感染早期與高血糖同步出現(xiàn)分解代謝加強和靜息能耗增多,這一階段能量補充不可或缺,一般通過完全胃腸外營養(yǎng)(TPN)或胃腸營養(yǎng)(TEN)給予;但由于外周胰島素抵抗存在,高濃度的外源性葡萄糖不被組織利用,將導致血糖持續(xù)增高和創(chuàng)傷應激反應加劇〔22〕,病情惡化。在危重患者營養(yǎng)支持中,尤其在TPN治療中,伴血糖增高極為多見。采用低熱量營養(yǎng)方案有望解決創(chuàng)傷后患者能量補給與防止高血糖發(fā)生之間的矛盾。

2應激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:162應激性高血糖的控制Patino等〔22〕設計了葡萄糖∶蛋白為？100～200g/kg∶1.5～2.0g

低熱量營養(yǎng)配方,經(jīng)107例外科ICU患者使用證實與傳統(tǒng)TPN治療相比較高血糖發(fā)生率明顯降低,患者的高分解代謝亦得到顯著緩解。而采用低糖低脂高蛋白的營養(yǎng)支持方案可在控制高血糖的同時減少胰島素用量〔23〕。

2應激性高血糖的控制Patino等〔22〕設計了葡萄糖∶172應激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量TEN2周,未發(fā)現(xiàn)血漿白蛋白、視蛋白減少,淋巴細胞計數(shù)下降等營養(yǎng)缺乏表現(xiàn),表明低熱量營養(yǎng)支持可滿足創(chuàng)傷后機體能量需求。低熱量營養(yǎng)為阻止由于營養(yǎng)支持而導致創(chuàng)傷后高血糖加重提供了有效地干預手段,但遺憾的是缺乏對該方案有利于病死率降低、預后改善的臨床證據(jù)。2應激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量T183創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,胰島素強化治療不只是將血糖維持在“可接受水平”,而是不再限制胰島素用量直至血糖降至正常值(4.4～6.1mmol/L)。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,193創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島素治療存在顧慮,原因包括:①認為應激性高血糖是機體在遭遇創(chuàng)傷、感染后代謝系統(tǒng)有益的自身調節(jié)。②胰島素抵抗狀態(tài)下內(nèi)源性胰島素并不缺乏。③畏懼強化治療帶來的低血糖和其他并發(fā)癥。雖然在燒傷治療中有使用大劑量胰島素的報道,但其目的更注重于逆轉負氮平衡和促進組織愈合而不針對高血糖。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島203創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerghe等〔24〕在新英格蘭雜志報道了1年內(nèi)1548例外科ICU患者隨機分組實施胰島素強化治療的結果:強化治療組765例患者病死率比對照組(血糖10.0～11.1mmol/L)降低了3.4%,其中在外科ICU監(jiān)護超過5d的患者病死率由20.2%降至10.6%;強化治療可縮短機械通氣時間,減少ICU住院時間,并對感染控制與多器官功能障礙綜合征(MODS)預防有益。該研究的治療目標直指外科高血糖,預后改善證據(jù)令人信服,既是確立胰島素強化治療在外科血糖控制中地位的里程碑,也是近年來在危重病治療領域取得的重大臨床成就。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerg213創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術、感染等并發(fā)的高血糖時廣泛采用,安全性亦得到證實。在vandenBerghe等〔24〕的研究中,分析認為病死率降低、主要預后指標改善與血糖控制水平相一致,而與使用的胰島素總劑量無關。另一項對531例心臟術后患者開展的胰島素強化治療亦得出同樣結論〔3〕。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術、223創(chuàng)傷后胰島素強化治療雖然外科高血糖的存在與預后不良緊密相關,但血糖的直接損害作用畢竟有限,可能更主要的是作為創(chuàng)傷應激強度的一種反應。另一方面,胰島素強化治療對改善預后的效果十分顯著,因此有理由推測血糖控制是否只是胰島素用量適度的衡量標準,而胰島素強化治療在降低血糖之外能發(fā)揮更多有利于創(chuàng)傷后機體恢復的作用。3創(chuàng)傷后胰島素強化治療雖然外科高血糖的存在與預后不良緊密相234胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響作為體內(nèi)最重要的合成代謝激素,胰島素能逆轉由于創(chuàng)傷后高分解代謝而造成的負氮平衡狀態(tài),從而促進了傷后組織愈合。燒傷大鼠模型皮下注射胰島素后觀察到尿氨基酸排出量減少,肌肉重量增加等蛋白合成代謝增強的表現(xiàn)〔25〕,而給予胰島素/葡萄糖液后可糾正燒傷患者急性期出現(xiàn)的負氮平衡。對燒傷總體表面積超過40%的重度燒傷患者胰島素持續(xù)給藥7d后行組織活檢發(fā)現(xiàn),膠原合成增加、創(chuàng)面愈合加快。

4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響作為體內(nèi)最重244胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響胰島素治療還被證實有縮短骨折愈合時間的作用。糾正負氮平衡和促進創(chuàng)傷組織愈合對燒傷患者的預后具有重要意義,也有利于其他創(chuàng)傷與感染患者的恢復；但尚不足以詮釋外科危重病患者應用胰島素強化治療的全部價值,尤其在感染控制和MODS預防方面的作用。

4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響胰島素治療還254胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響代謝平衡恢復與組織愈合是一個漸進的過程,而感染與器官功能不全在創(chuàng)傷早期即可發(fā)生,由于時間滯后,前者對后者的影響有限。創(chuàng)傷與感染后出現(xiàn)的炎癥介質“瀑布效應”已被認為是導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、MODS等嚴重并發(fā)癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。胰島素能拮抗TNF-α、巨噬細胞抑制因子等細胞因子的活性,是體內(nèi)重要的抗炎物質〔26〕。

4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響代謝平衡恢復264胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響新近對燒傷動物胰島素治療的研究發(fā)現(xiàn),在創(chuàng)面組織內(nèi)炎性細胞數(shù)量明顯減少,白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、TNF-α、巨噬細胞抑制因子等炎癥介質水平下降,進一步明確了胰島素的抗炎作用〔27〕。筆者目前正在進行的一項創(chuàng)傷后胰島素強化治療的臨床觀察也證實,治療組患者創(chuàng)傷后第1日血漿TNF-α與IL-6水平低于對照組患者〔28〕。抗炎作用是否為胰島素治療改善危重患者預后的關鍵所在值得深入探討。4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響新近對燒傷動274胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響綜上所述,發(fā)生在創(chuàng)傷、感染、手術后和其他危重病患者的高血糖已得到越來越多地關注,危害性被充分認識。急性期胰島素抵抗導致了創(chuàng)傷后高血糖的發(fā)生和加劇,針對抵抗機制與途徑的研究正在逐步深入;而胰島素強化治療的推廣則為征服外科高血糖帶來曙光。4胰島素強化治療對創(chuàng)傷后代謝

和炎癥反應的影響綜上所述,28謝謝謝謝29創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

創(chuàng)傷后胰島素抵抗

與血糖控制治療

30概述將創(chuàng)傷和手術后出現(xiàn)高血糖視為預后不良預警指標,在危重病治療中日益受到認同。Dunham等〔1〕回顧3611例住院超過3d的鈍性創(chuàng)傷患者,高血糖被列為5項死亡危險因素之一。Krinsley〔2〕根據(jù)急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分將1826例重癥監(jiān)護室(ICU)患者分為3組(0～14分,15～24分,≥25分),發(fā)現(xiàn)每組中高血糖都與病死率相關。源自腦外傷和心臟術后患者的幾項大樣本臨床研究為證明外科高血糖對預后的不良影響提供了更多循證醫(yī)學支持,并為針對創(chuàng)傷后的高血糖實施干預提供了理論依據(jù)〔3,4〕。概述將創(chuàng)傷和手術后出現(xiàn)高血糖視為預后不良預警指標,311創(chuàng)傷后胰島素抵抗機體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活而進入高分解代謝狀態(tài),提供底物以滿足組織修復和炎癥細胞代謝使用為初衷。此時,由于糖原分解和糖異生作用的加強而出現(xiàn)應激性高糖血癥,即使是非糖尿病患者,血糖也常常超過10.0mmol/L。近年來研究發(fā)現(xiàn),除葡萄糖產(chǎn)量增加外,胰島素抵抗也是發(fā)生創(chuàng)傷后高血糖的重要原因〔5〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗機體遭遇創(chuàng)傷后,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)迅速激活321創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏反應或敏感度下降,而胰島素分泌量并不減少,甚至增加。臨床通過血糖胰島素鉗夾技術和檢測血糖/胰島素比值可判斷其存在。胰島素抵抗狀態(tài)在創(chuàng)傷、燒傷、手術和嚴重感染后均可發(fā)生,可能與應激激素和炎癥介質的作用有關〔6〕,主要體現(xiàn)在骨骼肌細胞,稱為外周胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素抵抗發(fā)生后,組織對體內(nèi)胰島素缺乏331創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IRS)

水平,但一項對骨骼肌細胞表面受體和胞內(nèi)轉運信號通路的研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后IRS磷酸化水平并無下降,與IRS相結合的胞內(nèi)三磷酸肌醇(IP3)活性反而增強〔7〕,認為胰島素抵抗產(chǎn)生于受體后水平,與傳統(tǒng)認識有悖。Krook等〔8〕觀察到位于磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt

胰島素依賴活性在創(chuàng)傷后下降影響了肌肉組織葡萄糖轉運,而高血糖能部分恢復Akt活性。作為葡萄糖細胞內(nèi)轉運信號通路的一部分,Akt失活可能是導致外周胰島素抵抗的信號轉導機制。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗以往將胰島素抵抗定位在胰島素受體(IR341創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(TNF-α)對IRS的作用進行了體外試驗,發(fā)現(xiàn)TNF-α可促使IRS-1絲氨酸位點(Ser307)磷酸化,并通過反饋拮抗該通路對胰島素的活性依賴,但是否與體內(nèi)炎癥反應發(fā)生后的變化一致有待證實。骨骼肌細胞與脂肪細胞攝取葡萄糖分子通過胰島素調節(jié)的葡萄糖轉運體4(GLUT4)自細胞內(nèi)膜向外膜移位來實現(xiàn)〔10〕。動物實驗與臨床研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后GLUT4數(shù)量減少與移位障礙,并認為是產(chǎn)生外周胰島素抵抗的主要原因。GLUT4亦位于PI-3K作用的下游靶位,以GLUT4失活解釋外周胰島素抵抗進一步支持抵抗是發(fā)生于受體后水平。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗Rui等〔9〕就腫瘤壞死因子-α(T351創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-1)與該因子結合蛋白(IGFBP-1)水平在創(chuàng)傷后改變被認為對胰島素抵抗狀態(tài)的呈現(xiàn)發(fā)揮了作用。IGFBP-1拮抗IGF-1胰島素代謝樣活性,與糖尿病患者的胰島素抵抗發(fā)生有關。臨床中觀察到,在燒傷、手術后及危重病患者體內(nèi)IGF-1含量顯著下降和IGFBP-1水平上升〔11〕。IGF-1與IRS結合形式類同于胰島素,IGF–1/IGFBP-1失衡在IRS前發(fā)生屬于受體前胰島素抵抗。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗胰島素樣生長因子-1(IGF-1361創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸(GH-IGF-1)調控,而IGFBP-1是在肝臟內(nèi)合成的,受血漿胰島素濃度影響。創(chuàng)傷后體內(nèi)應激激素與胰島素含量變化是IGF-1/IGFBP-1改變的根本原因。新近發(fā)現(xiàn),肝臟組織在創(chuàng)傷后同樣存在對胰島素低反應狀態(tài),即細胞表面IRS和胞內(nèi)IP3通路活性下降〔12,13〕。

1創(chuàng)傷后胰島素抵抗IGF受生長激素-胰島素樣生長因子軸371創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術后患者脂肪分解代謝增強,循環(huán)血中游離脂肪酸增多。過高游離脂肪酸可干擾糖-脂循環(huán),通過受體競爭對抗外周葡萄糖利用并增加內(nèi)生糖產(chǎn)量,直接造成胰島素對糖代謝失敏和血糖上升,這在禁食和能量支持不足時更為顯著,也是創(chuàng)傷后出現(xiàn)胰島素抵抗的重要原因〔14〕。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗創(chuàng)傷、感染與手術后患者脂肪分解代謝增強,381創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于機體的應激與炎癥反應,但抵抗發(fā)生的具體部位、途徑與分子機制并未弄清。此外,胰島素抵抗狀態(tài)在急危重癥中特別是在休克和嚴重感染發(fā)生后廣泛存在,與單純由創(chuàng)傷應激誘發(fā)的胰島素抵抗在出現(xiàn)時間、程度和抵抗部位與機制上有無區(qū)別亦值得進一步探討。1創(chuàng)傷后胰島素抵抗綜上所述,雖然創(chuàng)傷后胰島素抵抗已歸因于392應激性高血糖的控制應激性高血糖與危重患者預后不良直接關聯(lián)〔1-4〕。高血糖的發(fā)生提示機體處于代謝紊亂狀態(tài),其持續(xù)存在則增加了感染的風險。實驗發(fā)現(xiàn),接受葡萄糖注射的大鼠肉芽組織生長不良,阻礙創(chuàng)傷愈合〔15〕。有人研究腦缺血后大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)功能,認為給予葡萄糖后中樞損傷加劇〔16〕。臨床中觀察到,高血糖通過增加細胞內(nèi)乳酸濃度以及氫離子的直接損害等途徑導致缺血后中樞內(nèi)環(huán)境失衡惡化和恢復延遲〔16〕。血糖控制在外科領域已得到重視,并成為創(chuàng)傷與危重病治療策略的重要組成成分〔2,17,18〕。2應激性高血糖的控制應激性高血糖與危重患者預后不良直接關聯(lián)402應激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機體應激水平的調控:創(chuàng)傷應激導致高分解狀態(tài)直接增加葡萄糖產(chǎn)量,并能誘發(fā)組織胰島素抵抗而減少糖的利用,是應激性高血糖的直接成因〔6〕。創(chuàng)傷后機體應激反應需通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)分泌應激激素激活,而拮抗應激激素分泌或阻斷激素對受體的作用則能降低應激水平,實現(xiàn)血糖控制目標。有人觀察到腎上腺切除的大鼠在燒傷后未發(fā)生高血糖,而傷后給予酚妥拉明與心得安也具有同樣效果,認為抑制腎上腺皮質功能可阻止高血糖發(fā)生〔19〕。

2應激性高血糖的控制2.1針對創(chuàng)傷后機體應激水平的調控412應激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉由手術造成的外周胰島素抵抗和組織葡萄糖堆積。但因為應激激素在創(chuàng)傷后參與了機體的多種生理反應,并被認為是一種自我保護機制,又出于控制血糖的目的而拮抗應激激素是否有益尚需權衡。2應激性高血糖的控制動物實驗證實,心得安可逆轉由手術造成422應激性高血糖的控制2.2手術后胰島素抵抗與術前禁食:外科手術可誘發(fā)胰島素抵抗狀態(tài),程度與手術創(chuàng)傷的大小一致。對術后胰島素抵抗行有效的預防措施挑戰(zhàn)了延續(xù)150年的術前禁食觀念,主張給予一定量的碳水化合物。臨床采用術前口服葡萄糖或給予葡萄糖/胰島素注射治療,觀察到術后胰島素敏感性上升30%,且對手術安全性未造成影響〔11,20,21〕。由于效果確切,一些國家已經(jīng)將術前給糖作為圍手術期推薦治療。

2應激性高血糖的控制2.2手術后胰島素抵抗與術前禁食:432應激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術患者中,檢測腎上腺素、兒茶酚胺、胰高血糖素等應激激素均未發(fā)現(xiàn)明顯上升,而游離脂肪酸在禁食后顯著高于葡萄糖治療組,提示機體在饑餓后出現(xiàn)糖脂循環(huán)紊亂是造成術后胰島素抵抗狀態(tài)的重要原因〔11,21〕。基于此項原因,對游離脂肪酸明顯升高的創(chuàng)傷患者及早給予營養(yǎng)支持對控制胰島素抵抗應當有效。2應激性高血糖的控制在發(fā)生胰島素抵抗的擇期手術患者中,檢442應激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:創(chuàng)傷及嚴重感染早期與高血糖同步出現(xiàn)分解代謝加強和靜息能耗增多,這一階段能量補充不可或缺,一般通過完全胃腸外營養(yǎng)(TPN)或胃腸營養(yǎng)(TEN)給予;但由于外周胰島素抵抗存在,高濃度的外源性葡萄糖不被組織利用,將導致血糖持續(xù)增高和創(chuàng)傷應激反應加劇〔22〕,病情惡化。在危重患者營養(yǎng)支持中,尤其在TPN治療中,伴血糖增高極為多見。采用低熱量營養(yǎng)方案有望解決創(chuàng)傷后患者能量補給與防止高血糖發(fā)生之間的矛盾。

2應激性高血糖的控制2.3低熱量營養(yǎng)支持:452應激性高血糖的控制Patino等〔22〕設計了葡萄糖∶蛋白為？100～200g/kg∶1.5～2.0g

低熱量營養(yǎng)配方,經(jīng)107例外科ICU患者使用證實與傳統(tǒng)TPN治療相比較高血糖發(fā)生率明顯降低,患者的高分解代謝亦得到顯著緩解。而采用低糖低脂高蛋白的營養(yǎng)支持方案可在控制高血糖的同時減少胰島素用量〔23〕。

2應激性高血糖的控制Patino等〔22〕設計了葡萄糖∶462應激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量TEN2周,未發(fā)現(xiàn)血漿白蛋白、視蛋白減少,淋巴細胞計數(shù)下降等營養(yǎng)缺乏表現(xiàn),表明低熱量營養(yǎng)支持可滿足創(chuàng)傷后機體能量需求。低熱量營養(yǎng)為阻止由于營養(yǎng)支持而導致創(chuàng)傷后高血糖加重提供了有效地干預手段,但遺憾的是缺乏對該方案有利于病死率降低、預后改善的臨床證據(jù)。2應激性高血糖的控制另據(jù)報道,對腦外傷后患者施行低熱量T473創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,胰島素強化治療不只是將血糖維持在“可接受水平”,而是不再限制胰島素用量直至血糖降至正常值(4.4～6.1mmol/L)。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療采取胰島素注射控制高血糖簡單、有效,483創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島素治療存在顧慮,原因包括:①認為應激性高血糖是機體在遭遇創(chuàng)傷、感染后代謝系統(tǒng)有益的自身調節(jié)。②胰島素抵抗狀態(tài)下內(nèi)源性胰島素并不缺乏。③畏懼強化治療帶來的低血糖和其他并發(fā)癥。雖然在燒傷治療中有使用大劑量胰島素的報道,但其目的更注重于逆轉負氮平衡和促進組織愈合而不針對高血糖。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療長期以來,醫(yī)生對外科高血糖患者胰島493創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerghe等〔24〕在新英格蘭雜志報道了1年內(nèi)1548例外科ICU患者隨機分組實施胰島素強化治療的結果:強化治療組765例患者病死率比對照組(血糖10.0～11.1mmol/L)降低了3.4%,其中在外科ICU監(jiān)護超過5d的患者病死率由20.2%降至10.6%;強化治療可縮短機械通氣時間,減少ICU住院時間,并對感染控制與多器官功能障礙綜合征(MODS)預防有益。該研究的治療目標直指外科高血糖,預后改善證據(jù)令人信服,既是確立胰島素強化治療在外科血糖控制中地位的里程碑,也是近年來在危重病治療領域取得的重大臨床成就。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療2001年vandenBerg503創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術、感染等并發(fā)的高血糖時廣泛采用,安全性亦得到證實。在vandenBerghe等〔24〕的研究中,分析認為病死率降低、主要預后指標改善與血糖控制水平相一致,而與使用的胰島素總劑量無關。另一項對531例心臟術后患者開展的胰島素強化治療亦得出同樣結論〔3〕。

3創(chuàng)傷后胰島素強化治療目前胰島素強化治療在控制創(chuàng)傷、手術、513創(chuàng)傷后胰島素強化治療雖然外科高血糖的存在與預后不良緊密相關,但血糖的直接損害作用畢竟有限,可能更主要的是作為創(chuàng)傷應激強度的