穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制探源詳解演示文稿

穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制探源詳解演示文稿第一頁(yè)，共二十頁(yè)。（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制探源第二頁(yè)，共二十頁(yè)。CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)漫長(zhǎng)漸進(jìn)發(fā)展的過(guò)程第三頁(yè)，共二十頁(yè)。不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊立普妥?治療立普妥?治療穩(wěn)定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細(xì)胞形成逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：降低LDL-C立普妥?：能穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431第四頁(yè)，共二十頁(yè)。NissenSEetalfortheREVERSALInvestigators.JAMA.2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP與基線相比變化(%)P<0.001普伐他汀立普妥?立普妥?為何更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊？

REVERSAL:立普妥?更大幅度降低CRP第五頁(yè)，共二十頁(yè)。MIRACL研究者認(rèn)為：“氧化的LDL-C作為一個(gè)標(biāo)志物顯示了立普妥?臨床益處的潛在機(jī)制，可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機(jī)制.”立普妥?TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.

Circulation.2004;110:1406-1412.SchwartzGGetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL：

立普妥?顯著降低血漿氧化的LDL-C氧化LDL-C變化(%)安慰劑立普妥?使血漿氧化的LDL-C降低了30%與安慰劑相比P<0.0001-29.7%-0.2%第六頁(yè)，共二十頁(yè)。2022/11/24CONFIDENTIALACSDRAFTBusinessPlan:Donotcopy.Donotdistribute.7立普妥?

提供無(wú)法超越的降LDL-C療效,減少脂質(zhì)核心藥物10mg20mg40mg80mg立普妥?37%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%辛伐他汀27%32%37%42%XAtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，中國(guó)最大劑量為40mgBMJ2003:326;1－743%164個(gè)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對(duì)比

(治療前LDL-C標(biāo)準(zhǔn)化為4.8mmol/L后的絕對(duì)降低和百分比降低)第七頁(yè)，共二十頁(yè)。斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)“立普妥?組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn).”立普妥?組常規(guī)治療組0102030405042%10%GAIN：立普妥?平均32.5mg/天穩(wěn)定冠心病患者斑塊，減少斑塊破裂P=0.021SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.n=46n=50第八頁(yè)，共二十頁(yè)。強(qiáng)化治療組：立普妥?20mgACS患者PCI后，n=70常規(guī)治療組：

降脂飲食為主（如LDL-C>150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6個(gè)月IVUS主要終點(diǎn):通過(guò)IVUS測(cè)定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH：ACS患者早期他汀治療第九頁(yè)，共二十頁(yè)。ESTABLISH：立普妥?20mg/日

6個(gè)月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001立普妥?20mg常規(guī)治療組斑塊體積變化百分比(%)n=24n=24與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P<0.0001與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0276第十頁(yè)，共二十頁(yè)。REVERSAL試驗(yàn)設(shè)計(jì)立普妥?

80mg入選患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個(gè)月IVUS主要終點(diǎn):通過(guò)IVUS測(cè)定的斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080第十一頁(yè)，共二十頁(yè)。REVERSAL：和普伐他汀比，

立普妥?阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥?80mg*與基線相比有顯著進(jìn)展P=0.001#與基線相比無(wú)顯著差異P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024第十二頁(yè)，共二十頁(yè)。20斑塊體積變化,mm3151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)立普妥?組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治療患者LDL-C降低>50%斑塊仍在進(jìn)展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥?組斑塊進(jìn)展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值95%可信區(qū)間的上限和下限阻斷斑塊進(jìn)展，立普妥?只需LDL-C降低45％，普伐他汀需要降低60％LDL-C變化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080第十三頁(yè)，共二十頁(yè)。是冠心病從控制危險(xiǎn)因素治療邁向管理動(dòng)脈粥樣硬化的重要進(jìn)步！最近立普妥獲批直接降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制第十四頁(yè)，共二十頁(yè)。立普妥?——更安全第十五頁(yè)，共二十頁(yè)。他汀中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥?嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方140Circulation.2005;111:3051-3057嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?003-2004年他汀安全性報(bào)告：美國(guó)FDA收到的臨床常用他汀不良事件報(bào)告分析顯示：臨床實(shí)踐中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見第十六頁(yè)，共二十頁(yè)。2010年FDA和SFDA

相繼對(duì)辛伐他汀肌肉安全性提出警告國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)……對(duì)于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無(wú)力及時(shí)就診。

在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過(guò)20mg，當(dāng)日劑量超過(guò)20mg時(shí)會(huì)增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。第十七頁(yè)，共二十頁(yè)。管理他汀肌肉安全性：

美國(guó)FDA給出的辛伐他汀使用限制服用下列藥物時(shí)不要使用辛伐他汀:服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過(guò)10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過(guò)20mg吉非羅齊環(huán)孢菌??素達(dá)那唑

服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過(guò)40mg

胺碘酮維拉帕米

地爾硫卓第十八頁(yè)，共二十頁(yè)。立普妥?產(chǎn)品說(shuō)明書及腎臟指南SPARCL腦出血亞組、2008薈萃分析兩項(xiàng)回顧性分析，分別對(duì)44項(xiàng)和49項(xiàng)立普妥?相關(guān)研究進(jìn)行分析GoldsteinLB,etal.Neurology.2008(70):2364-70.NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676O'ReganC,etal.AmJMed.2008Jan;121(1):24-33.NewmanCB,etal.AmJCardiol2006;97:61–67立普妥產(chǎn)品說(shuō)明書2007年9月版眾多高質(zhì)量研究的回顧性分析證實(shí)：

立普妥?安全性良好肝臟肝臟肝臟持續(xù)肝酶升高發(fā)生率低持續(xù)肝酶升高發(fā)生率低持續(xù)肝酶升高發(fā)生率低骨骼肌骨骼肌骨骼肌肌肉癥狀無(wú)劑量相關(guān)性肌肉癥狀無(wú)劑量相關(guān)性肌肉癥狀無(wú)劑量相關(guān)性腎臟腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量腦出血腦出血未增加第十九頁(yè)，共二十頁(yè)。只有立普妥?積累了萬(wàn)例

80mg安全性證據(jù)MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVEITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥?80mgvs安慰劑立普妥?80mgvs普伐他汀40mg立普妥?80mgvs普伐他汀40mg立普妥?80mgvs立普妥10mg立普妥?80mgvs辛伐他汀20-40mg沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解肝酶升高大于3倍正常上限的比率<1％SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352PedersenTR,etal.JAMA;29