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5/5無菌工藝的概述及工藝驗(yàn)證無菌工藝
無菌生產(chǎn)(AsepticProcessing)是指以防止污染為目的,在無菌系統(tǒng)環(huán)境下,通過除菌過濾法或無菌生產(chǎn)工藝,消除導(dǎo)致污染的各種可能性來保證無菌水平。按照去除微生物的時(shí)機(jī)和方法不同,無菌生產(chǎn)工藝可以分為最終滅菌工藝和非最終滅菌。采用最終滅菌生產(chǎn)工藝一般為大容量注射劑,其灌裝和配制過程可在非無菌環(huán)境中生產(chǎn),在產(chǎn)品灌裝完成后,最終需通過滅菌措施來達(dá)到無菌的要求。而無菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑,亦可適宜于臨床需要,但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。一般是不耐熱且不能成品滅菌的藥品。所以必須強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程的無菌操作。
無菌生產(chǎn)工藝和最終滅菌工藝具有不同的系統(tǒng)要求,不同的除菌方法會(huì)有不同的無菌保證結(jié)果,這是由于無菌生產(chǎn)工藝對(duì)環(huán)境系統(tǒng)的要求高,且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌工藝就是在潔凈環(huán)境下將各種無菌組分、產(chǎn)品進(jìn)行配制組合。
目前評(píng)價(jià)無菌生產(chǎn)工藝是否有效,更多注重?zé)o菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)是否合理,所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的驗(yàn)證,在此基礎(chǔ)上,切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn),以保證滅菌(無菌)工藝的可靠性。無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量要求和保證藥品效力的前提下,在生產(chǎn)過程中要最大限度的防止微生物、各種微粒和熱原污染。對(duì)于注射劑來說,由于它可以快速進(jìn)入血液,更快的發(fā)揮作用,如果產(chǎn)品本身不是菌的,病人的生命就會(huì)受到威脅,因此必須要保證無菌。
如何達(dá)到無菌的要求呢?
非最終滅菌工藝是在無菌系統(tǒng)環(huán)境下,通過無菌操作法或除菌過濾法,以防止污染為目的,消除導(dǎo)致污染的所有可能來保證無菌水平。其關(guān)鍵的操作步驟灌裝和密封在極高質(zhì)量的環(huán)境(B級(jí)背景中的A級(jí))中進(jìn)行。
對(duì)于最終滅菌工藝來說,最終滅菌工藝是在控制各工序生物負(fù)荷的基礎(chǔ)上,在藥品灌封后,通過濕熱滅菌等方式除菌。其關(guān)鍵的操作步驟灌裝和密封在高質(zhì)量的環(huán)境(如C級(jí)背影下的A級(jí))中進(jìn)行;常用加熱法或輻射法對(duì)裝在最終容器中的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌。這些方法成本低,無菌保證水平高,適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。
常用“無菌保證水平”(SAL)來評(píng)價(jià)無菌工藝效果,SAL是指產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該數(shù)值越小,表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。
無菌制劑工藝設(shè)計(jì),無菌制劑產(chǎn)品釆用何種工藝生產(chǎn),是由產(chǎn)品特質(zhì)決定的?;凇百|(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念,在產(chǎn)品研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)過程中積累的對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解,最終體現(xiàn)在商品化生產(chǎn)的工藝設(shè)計(jì)之中。
最終滅菌工藝
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品耐熱特性,確定產(chǎn)品能否采用最終滅菌工藝。鑒于最終滅菌工藝的無菌保障水平遠(yuǎn)高于無菌生產(chǎn)工藝,法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求注射劑盡可能采用最終滅菌工藝。上圖是EMA推薦的溶液劑型產(chǎn)品除菌工藝決策樹
從圖中可以看出,過度殺滅法是首選的滅菌方法,其無菌保證水平最高。除了產(chǎn)品的耐熱性以外,產(chǎn)品的其他特性,如是否具有毒性、致敏性、能否促進(jìn)微生物的生長(zhǎng)等,也應(yīng)該充分考慮。每種特性都對(duì)無菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)有著重大影響。此外產(chǎn)品的劑型和包裝形式也會(huì)對(duì)工藝設(shè)計(jì)產(chǎn)生較大的影響。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用,隨著現(xiàn)代制藥行業(yè)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的發(fā)展,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估被廣泛應(yīng)用在制藥行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域和各個(gè)階段。從工藝設(shè)計(jì)到性能確認(rèn)、持續(xù)的維護(hù)改進(jìn),從原料藥生產(chǎn)到無菌制劑,到處都可以看到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用,我們依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具,通過風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別找到產(chǎn)生污染的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和最差條件,依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析得出風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的嚴(yán)重性、可能性和可檢測(cè)性,通過,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)定義出優(yōu)先級(jí)別。并制定控制措施以使風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的程度。例如關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域的操作人數(shù),這是一個(gè)較大的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),如果人數(shù)過多,會(huì)影響到區(qū)域的粒子數(shù)和潔凈度水平,因此我們?cè)跓o菌工藝模擬的時(shí)候應(yīng)進(jìn)行最大操作人數(shù)的一個(gè)模擬,通過驗(yàn)證我們可以得出一個(gè)很安全的操作人數(shù)限值。并在大生產(chǎn)中對(duì)最多的進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域人數(shù)更行一個(gè)規(guī)定。
無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證不是一個(gè)簡(jiǎn)單的檢驗(yàn)過程,而是根據(jù)GMP原則進(jìn)行的一系列活動(dòng),用以證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。要保證藥品質(zhì)量,預(yù)防與控制遠(yuǎn)比事后處理更加重要。在藥品生產(chǎn)前,對(duì)藥品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的驗(yàn)證,可以從根本上保證藥品的穩(wěn)定性及有效性等。
“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”(QbD)是一種系統(tǒng)的研究方法,即產(chǎn)品研發(fā)以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始,根據(jù)合理的科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的認(rèn)識(shí)。質(zhì)量保證是建立在設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上,而不是通過對(duì)產(chǎn)品的檢驗(yàn)得出來的,這個(gè)認(rèn)識(shí)已經(jīng)越來越被國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)所接受。
無菌制劑工藝驗(yàn)證是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。全面的工藝驗(yàn)證既包括廠房設(shè)施、公用工程和工藝設(shè)備等“硬件”的確認(rèn),又包括人員培訓(xùn)、時(shí)限控制、無菌檢測(cè)等“軟件”的確認(rèn)。其內(nèi)部各系統(tǒng)之間有著科學(xué)、合理的邏輯聯(lián)系。
要進(jìn)行驗(yàn)證工作,就必須按照驗(yàn)證生命周期設(shè)計(jì)出一套完整的驗(yàn)證計(jì)劃。驗(yàn)證活動(dòng)
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