風險管理與驗證(20120403)課件

2022/11/20李宏業(yè)136011192401風險管理與驗證

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學院培訓講師

重點議題什么是驗證及確認法規(guī)要求驗證目的驗證的組織與一般程序常見的驗證項目風險管理變更和變更控制驗證工作成功的關(guān)鍵2022/11/20李宏業(yè)136011192402什么是驗證及確認？驗證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結(jié)果的一系列活動。確認：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。2022/11/20李宏業(yè)136011192403新版GMP的法規(guī)要求第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設(shè)計確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2022/11/20李宏業(yè)136011192405新版GMP的法規(guī)要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2022/11/20李宏業(yè)136011192406新版GMP的法規(guī)要求第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。2022/11/20李宏業(yè)136011192407新版GMP的法規(guī)要求第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。2022/11/20李宏業(yè)136011192408新版GMP的法規(guī)要求第一百四十六條驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應當作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。第一百四十七條應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。2022/11/20李宏業(yè)1360111924010驗證的目的驗證＝質(zhì)量質(zhì)量、安全性以及有效性必須予以設(shè)計并貫穿于產(chǎn)品當中；產(chǎn)品質(zhì)量不能夠依靠產(chǎn)成品檢驗確定；工藝過程的每一個步驟均須進行控制，以使得產(chǎn)品能夠有效符合其一切品質(zhì)特性及設(shè)計規(guī)范要求。理解設(shè)備、系統(tǒng)和工藝過程容易：故障查詢、工藝過程改進、產(chǎn)品轉(zhuǎn)移、后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品的投入生產(chǎn)2022/11/20李宏業(yè)1360111924012驗證組織及一般程序

提出驗證要求：驗證要求可以由各有關(guān)部門或項目小組以書面的方式提出

建立驗證組織：完整健全的驗證組織有以下兩種形式：一種是常設(shè)機構(gòu)，一種是兼職機構(gòu)。也可以根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組

2022/11/20李宏業(yè)1360111924014驗證組織及一般程序常設(shè)機構(gòu)有以下幾個特點負責驗證管理的日常工作規(guī)程的制定與修訂年度計劃的制訂及監(jiān)督驗證方案的起草與協(xié)調(diào)驗證文檔管理兼職機構(gòu)主要針對管理基礎(chǔ)好，生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的制藥企業(yè)2022/11/20李宏業(yè)1360111924015驗證組織及一般程序驗證小組的職責

負責驗證方案的起草或?qū)徍?/p>

負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施

負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核

負責對驗證中出現(xiàn)的異常情況進行處理，并報請驗證管理常設(shè)機構(gòu)批準

負責對驗證工作作出評價和建議

負責提出再驗證周期

負責做出驗證結(jié)論

企業(yè)進行驗證前，應該先建立驗證組織機構(gòu)圖，以便明確分工與流程

2022/11/20李宏業(yè)1360111924016驗證組織及一般程序提出驗證項目

驗證前必須有一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象（驗證項目）、驗證范圍及時間進度表2022/11/20李宏業(yè)1360111924017驗證組織及一般程序驗證主計劃介紹驗證總體情況，為整個驗證工作實施提供政策和導向，制定驗證實施所需的人力、物力、資源及各階段時間安排。可針對所有驗證活動制定，亦可針對某一重點項目制定。2022/11/20李宏業(yè)1360111924018驗證組織及一般程序?qū)徟炞C方案

書面的驗證方案在正式實施以前必須經(jīng)過夠格的人員審查、分析和批準

證實驗證方案所有書面文件的內(nèi)容完整和清晰

要審查書面的檢驗規(guī)程；證實其與質(zhì)量標準吻合

驗證試驗對GMP的遵循情況，對每一份有關(guān)的SOP、質(zhì)量標準和有關(guān)參考資料都要進行審查

審查人員還要全面審查整個方案，以消除方案中可能為操作人員、技術(shù)人員或藥品監(jiān)督員誤解的可能性

審查認可的驗證方案要由批準人簽名并署以日期

2022/11/20李宏業(yè)1360111924020驗證組織及一般程序組織實施

驗證實施須由幾個職能部門共同參與，驗證方法及步驟按驗證方案進行

驗證報告

驗證工作完成后，各成員單位將結(jié)果整理匯總，驗證負責人收到全部報告后，要與總負責人審查各份報告，此時可以以一個簡單的技術(shù)報告的形式匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果作出結(jié)論。在準備驗證報告時，應當按照驗證方案的內(nèi)容認真加以核對和審查。2022/11/20李宏業(yè)1360111924021驗證組織及一般程序發(fā)放驗證證書

根據(jù)GMP要求進行驗證和審批驗證報告，確信已達到GMP要求，由企業(yè)領(lǐng)導人發(fā)放驗證證書

驗證文件管理

驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應以文件形式保存，驗證結(jié)束后，有關(guān)資料由主管驗證的常設(shè)機構(gòu)或兼職機構(gòu)歸檔

2022/11/20李宏業(yè)1360111924023常見的驗證項目確認主要針對廠房，設(shè)施，公用工程系統(tǒng)，設(shè)備，檢驗儀器等；如：廠房設(shè)施確認，空調(diào)系統(tǒng)確認，水系統(tǒng)確認，壓縮空氣系統(tǒng)確認，各種生產(chǎn)設(shè)備確認，各種檢驗儀器的確認；2022/11/20李宏業(yè)1360111924024風險管理第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應2022/11/20李宏業(yè)1360111924026風險管理確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。通常，風險被定義為危害出現(xiàn)的可能性和危害嚴重性的結(jié)合。使用質(zhì)量風險管理（QRM）方法能夠促使我們主動的確認并控制研發(fā)和生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題，進一步保證和加強產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量，進而避免產(chǎn)品的報廢或影響患者的用藥安全。2022/11/20李宏業(yè)1360111924027為什么要進行風險管理？GMP理念發(fā)展進程質(zhì)量控制質(zhì)量保證過程控制設(shè)計質(zhì)量被動性控制風險管理系統(tǒng)主動控制風險管理的流程風險審閱Risk

Communication風險評估

風險評價風險不接受風險控制風險分析

風險下降風險確認審閱風險接受質(zhì)量風險管理過程風險管理結(jié)果Risk

Management

tools風險管理的流程風險評估風險評價風險分析風險確認風險確認：關(guān)注于將會出現(xiàn)的問題是什么？風險分析：關(guān)注于問題發(fā)生的可能性有多大？問題發(fā)生的后果是什么？風險評價：是指根據(jù)預先確定的風險標準對已經(jīng)確認并分析的風險進行評價，即確定風險的高低。風險的計算時間概率可檢測性嚴重性xx過去今天未來數(shù)據(jù)參照影響你是否發(fā)現(xiàn)？=風險優(yōu)先數(shù)風險的評價－嚴重性首先對問題的嚴重性進行評估，例如：可以對所有的問題進行分類，對每類問題制定1-5分的打分標準，分數(shù)越高問題越嚴重。通常問題類別包括：審計缺陷類、產(chǎn)品質(zhì)量類、產(chǎn)品供應類、客戶滿意度類、項目管理類和車間與公用設(shè)施類等類別。以下舉例說明幾類可以參考的打分標準：風險的評價－嚴重性產(chǎn)品質(zhì)量類：風險的評價－嚴重性審計缺陷類：風險的評價－嚴重性客戶滿意度類：風險的評價－可能性其次對發(fā)生的可能性進行評估，例如：可以將發(fā)生的概率分成五個級別，對應1-5分，分數(shù)越高說明發(fā)生的可能性越大?？梢詤⒖嫉拇蚍謽藴蕿椋猴L險的評價－可識別/預測性

再次對發(fā)生的可識別/預測性進行評估，例如：可以將發(fā)生的可識別/預測性分成五個級別，對應1-5分，分數(shù)越高說明越難識別?？梢詤⒖嫉拇蚍謽藴蕿椋猴L險管理的流程風險降低主要是回答：可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？在控制已經(jīng)確認的風險時是否會產(chǎn)生新的風險？風險控制風險降低風險接受風險控制－風險降低的措施風險降低主要致力于：消除風險發(fā)生的根本原因；風險結(jié)果最小化；

減少發(fā)生的可能性；風險管理的流程風險接受主要是回答：在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？風險是否在可以被接受的水平上？風險控制風險降低風險接受風險管理的流程風險管理的接受標準：正確的識別了企業(yè)所有的風險；對于高風險分析出了根本原因；有具體的消減風險解決方案；已確定補救、糾正和預防行動計劃；行動計劃有效;行動有負責人和目標完成日期；按計劃進行/完成預定的行動。風險管理工具之一

FailureModeEffectAnalysis

失敗模式分析它是一個用來確認和評估某一過程（生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)過程）潛在失敗的分析工具。2022/11/20李宏業(yè)1360111924044該工具適用于：

保證順利進行的重大變更；

新方法/工藝的實施。例如：工廠某車間的整體技術(shù)、布局改造、環(huán)境改造等。它使你確定某一過程或系統(tǒng)的變化過程中：

哪里會出錯；

這些錯會有哪些影響；

這些影響是否重要；

采取哪些行動來保證不會出錯。FMEA適用范圍和目的2022/11/20李宏業(yè)1360111924045FMEA用來加速改進/變更或加強過程可靠性的行動。FMEA從顧客的角度將現(xiàn)狀中的弱點顯現(xiàn)出來，并將變更行動按優(yōu)先次序排列。使用該工具需要問兩個基本的問題：

工藝/系統(tǒng)或變化過程中哪些步驟會失??？

如果某些步驟失敗，其失敗的原因？何時使用FMEA？FMEA表格FMEA的分析過程1.確定研究對象，例如：變更相關(guān)的過程/產(chǎn)品/問題區(qū)域/系統(tǒng)。2.采用腦力激蕩/經(jīng)驗/數(shù)據(jù)/魚骨圖等方法列出可能的失敗步驟或原因。3.評估(打分)：失敗的嚴重性，失敗發(fā)生的可能性，失敗的可識別性。FMEA的分析過程4.算出風險指數(shù)：RPN=嚴重性X發(fā)生的可能性X可識別性5.按照乘積得分排序。6.制定行動計劃來降低風險。7.確定每項行動的責任人并且追蹤效果。失敗的嚴重性打分標準差 5違法或傷害顧客或員工。

4客戶不能使用該產(chǎn)品或服務(wù)。

3顧客不滿意可能導致投訴。

2績效略降。

好 1不被注意；不影響或輕微影響績效。失敗發(fā)生可能性打分標準

打分時間段可能性差 >30%

5 每天一次/或大于一次

<30%4 每周一次

<1%3 每月一次

<6/1000002 每年一次或幾次 好<6/百萬1 幾年一次 發(fā)現(xiàn)可能性打分標準

差 5 不能發(fā)現(xiàn)或偶然能發(fā)現(xiàn)

4 使用系統(tǒng)方法進行取樣檢測。

3 手工檢驗并有防錯修正。

2 使用SPC或其他系統(tǒng)監(jiān)控整個過程。

好 1 自動全檢或缺陷明顯且不會影響顧客。

風險分析實例變更和變更控制目的設(shè)施/系統(tǒng)/方法最初的確認或驗證為變更控制奠定了基礎(chǔ)，為了保證設(shè)施/系統(tǒng)/方法始終處于已驗證狀態(tài)，應對