輔助生殖用穿刺取卵針的研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與主要風(fēng)險(xiǎn)

10/10輔助生殖用穿刺取卵針的研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與主要風(fēng)險(xiǎn)輔助生殖用穿刺取卵針，是指在體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)操作過(guò)程中，用于穿刺卵巢中卵泡以獲取卵母細(xì)胞的專用器械，按第二類醫(yī)療器械管理。

一、輔助生殖用穿刺取卵針的研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求

1.產(chǎn)品性能研究

穿刺取卵針的構(gòu)造、尺寸、表面及針管內(nèi)部處理方式以及真空吸引裝置等對(duì)術(shù)中疼痛和出血、卵細(xì)胞質(zhì)量和隨后的胚胎發(fā)育皆有影響。為達(dá)到預(yù)期性能的要求，設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)要考慮到產(chǎn)品使用時(shí)穿刺過(guò)程中對(duì)患者的損害，以及真空吸引時(shí)對(duì)卵細(xì)胞潛在的損害可能。

產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)當(dāng)包括但不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)性能指標(biāo)，應(yīng)涵蓋有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)/方法以及采用的理由等。

（1）詳述所有性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，給出采用的原因及理論基礎(chǔ)，出具涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

（2）若申報(bào)產(chǎn)品組成結(jié)構(gòu)與已在國(guó)內(nèi)上市同類產(chǎn)品差別較大，則需出具產(chǎn)品對(duì)獲卵成功率、卵細(xì)胞形態(tài)影響的研究資料。

（3）應(yīng)說(shuō)明細(xì)菌內(nèi)毒素限量及其設(shè)定依據(jù)，說(shuō)明環(huán)氧乙烷及其他雜質(zhì)的限量及其設(shè)定依據(jù)。

（4）特殊性能研究

對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有涂層或聲稱的更安全/操作更簡(jiǎn)單等其他特殊性能，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來(lái)源或出具方法學(xué)確認(rèn)資料。

（5）說(shuō)明與該產(chǎn)品配合使用的產(chǎn)品如負(fù)壓吸引裝置，明確負(fù)壓值的范圍并給出驗(yàn)證依據(jù)。說(shuō)明產(chǎn)品是否需在超聲引導(dǎo)下使用。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

需對(duì)成品中與患者、卵細(xì)胞直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

生物相容性評(píng)價(jià)研究資料需包括：

（1）生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。（4）對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

參考GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、鼠胚試驗(yàn)及熱原；囊胚細(xì)胞數(shù)是一項(xiàng)評(píng)價(jià)胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標(biāo)，鼠胚試驗(yàn)宜兼用囊胚細(xì)胞計(jì)數(shù)法對(duì)發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析（試驗(yàn)品處理組與陰性對(duì)照組相比囊胚細(xì)胞數(shù)應(yīng)無(wú)明顯差異）。由于人精子存活試驗(yàn)是用于判斷受試物對(duì)生殖細(xì)胞及胚胎潛在毒性廣為接受的指標(biāo)，建議參考YY/T1535-2017《人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)人精子存活試驗(yàn)》，進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)。

以上項(xiàng)目若不適用，應(yīng)給出充分的理由和論證。

應(yīng)避免選擇具有致癌、致畸及致突變性風(fēng)險(xiǎn)的原材料或成分。若申報(bào)產(chǎn)品的材料或成分具有上述風(fēng)險(xiǎn)或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)不明，應(yīng)對(duì)其應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)的分析說(shuō)明，并出具產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評(píng)價(jià)資料。

3.生物安全性研究

產(chǎn)品若含動(dòng)物源性材料，應(yīng)按照動(dòng)物源產(chǎn)品出具相關(guān)材料的生物安全性研究資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無(wú)菌保證水平（SAL），并給出滅菌確認(rèn)報(bào)告。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10-6。（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確采取的處理方法及限量要求?？紤]到環(huán)氧乙烷具有致癌、致畸性，產(chǎn)品接觸卵母細(xì)胞，因此應(yīng)盡可能降低環(huán)氧乙烷殘留。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過(guò)載試驗(yàn)原則。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T0681系列標(biāo)準(zhǔn)（ASTMF1980）。

對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議給出在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的真實(shí)運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，應(yīng)以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。包裝設(shè)計(jì)及驗(yàn)證應(yīng)考慮導(dǎo)管彎折對(duì)管道通暢性及對(duì)卵細(xì)胞的影響。

6.產(chǎn)品技術(shù)要求

6.1.理化性能：外觀、尺寸、微粒污染、耐腐蝕性、顯影回聲標(biāo)志、還原物質(zhì)、酸堿度、紫外吸光度、重金屬限值、蒸發(fā)殘?jiān)h(huán)氧乙烷殘留限值（若適用）。

6.2.產(chǎn)品使用性能相關(guān)指標(biāo)：取卵針（剛性、韌性、刺穿力、針孔通暢）、管路（耐液壓、耐吸引、水流量、管路暢通性、內(nèi)圓錐接頭、密封性）、拉伸性能（各連接部分）。

6.3.表面處理：如硅化處理、涂層成份及相關(guān)性能。

6.4.由于該產(chǎn)品直接接觸卵細(xì)胞，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)包括鼠胚試驗(yàn)性能指標(biāo)。

6.5.無(wú)菌。

6.6.細(xì)菌內(nèi)毒素限值。

二、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)GB/T14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法》GB/T14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》GB15811《一次性使用無(wú)菌注射針》GB18671《一次性使用靜脈輸液針》GB/T15812.1《非血管內(nèi)導(dǎo)管第1部分：一般性能試驗(yàn)方法》YY/T0313《醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的要求》YY/T0995《人類輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械術(shù)語(yǔ)和定義》YY/T1434《人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗(yàn)》YY/T1535《人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)人精子存活試驗(yàn)》《中華人民共和國(guó)藥典》

三、主要風(fēng)險(xiǎn)

按照YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

應(yīng)參考YY/T0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、試驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并給出有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：材料或材料來(lái)源變化；材料的生物相容性和對(duì)卵細(xì)胞及胚胎的影響。

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：污染；微粒殘留；添加劑、助劑、輔劑的殘留；工藝用水；生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；熱原；細(xì)菌內(nèi)