免疫治療相關(guān)副反應(yīng)及處理策略

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)副反應(yīng)

及處理策略T細(xì)胞預(yù)激活殺傷效應(yīng)CancerJ,2017.23(1):p.10-22.免疫檢查點(diǎn)：免疫系統(tǒng)中存在的抑制性信號(hào)通路，腫瘤可借其來(lái)逃逸機(jī)體的抗腫瘤免疫。CTLA-4：抑制T細(xì)胞活化（APC將抗原提呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞）PD-1/PD-L1：抑制T細(xì)胞效應(yīng)（

活化的T細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞）免疫檢查點(diǎn)

（CTLA-4,PD-1/PD-L1）抑制劑原理免疫檢查點(diǎn)抑制劑：通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)，來(lái)恢復(fù)抗腫瘤免疫PD-1/PD-L1結(jié)合：抑制T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞PD-1/PD-L1單抗：分別與PD-1/PD-L1結(jié)合，阻斷兩者作用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1單抗）作用機(jī)理Tissue

cellTissue

cellPD-1/PD-L1抑制劑：獨(dú)特的作用機(jī)制產(chǎn)生獨(dú)特的毒副作用化療PD-1抑制劑治療靶向治療非靶向靶向靶向作用部位快速分裂腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞免疫系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的特異性分子副反應(yīng)特點(diǎn)由于治療的非特異性導(dǎo)致AE多樣性免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致獨(dú)特的AE反應(yīng)靶向治療的特性療效特征不同，不同的AEs譜PD-1抑制劑治療呈現(xiàn)出來(lái)的某些AEs或許類似與其它治療模式但是相似的AEs或許有著不同機(jī)制例如：腹瀉/腸炎，疲勞，皮疹/瘙癢,內(nèi)分泌PD-1抑制劑治療需要不同的管理辦法PD-1/PD-L1抑制劑的使用會(huì)打破免疫系統(tǒng)原有的平衡，從而引起一系列免疫相關(guān)的不良反應(yīng)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（irAEs）與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（TRAEs）概念有所不同，是免疫影響引起的不良反應(yīng)，對(duì)于少部分比較嚴(yán)重的irAEs，可能會(huì)造成患者死亡，因此需要停止免疫治療。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑引起的irARs的發(fā)生，與腫瘤和器官類型，還有劑量都有一定的相關(guān)性。另外，還有在治療結(jié)束后遲發(fā)的irAEs。因此，了解PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生的irAEs的機(jī)制和特點(diǎn)，對(duì)于管理irAEs非常有必要。2017CSCOTheOncologist2016;21:1230–1240HashemO.Alsaab.FrontiersinPharmacology.October2017.Volume8.Article730irAEs的發(fā)生機(jī)制：免疫系統(tǒng)的激活活化的T細(xì)胞攻擊正常組織自身抗體的增加CTLA-4異位表達(dá)引起的ADCCPostowMAetal,NEnglJMed.2018Jan11;378(2);158-168炎癥性細(xì)胞因子的增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的器官和人群眼睛：葡萄膜炎、結(jié)膜炎、鞏膜炎鞏膜外層炎、瞼炎、視網(wǎng)膜炎呼吸系統(tǒng)：肺炎、胸膜炎、結(jié)節(jié)樣肉芽腫心血管系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、血管炎胃腸系統(tǒng)：結(jié)腸炎、回腸炎、胰腺炎、胃腸、心血管、呼吸、眼、胃炎神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)病變、格林巴利、脊髓病、腦膜炎、腦炎、重癥肌無(wú)力肌肉關(guān)節(jié)系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、皮肌炎血液系統(tǒng)：溶血性貧血、血小板下降、中性粒細(xì)胞減少、血友病、皮膚：皮疹、瘙癢癥、銀屑病、白癜風(fēng)、DRESS、史蒂文斯-約翰遜、腎臟：腎炎肝臟：肝炎內(nèi)分泌：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、Hypohysitis、

腎上腺皮質(zhì)功能不全、糖尿病、最常見(jiàn)：皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在免疫相關(guān)的機(jī)制方面FrontiersinPharmacology.October2017.Volume8.Article730罕見(jiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)不同疾病，不同產(chǎn)品亦不同主要包括皮膚，胃腸道，肝，內(nèi)分泌系統(tǒng)等2017CSCOirAEs的特征：（一）irAEs整體發(fā)生率低于化療，耐受性良好在二線治療過(guò)程中：PD-1/PD-L1抑制劑治療組G3/4AEs發(fā)生率在7%-13%irAEs的特征：（二）irAEs與傳統(tǒng)化療比較，延遲出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，毒性譜不同1.與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關(guān)不良事件可能存在延遲發(fā)作，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，通常情況下，大多數(shù)在給藥后數(shù)周到3個(gè)月之間發(fā)生，也有的irAEs在終止治療后才開(kāi)始發(fā)生。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的延遲效應(yīng)可能發(fā)生在啟動(dòng)抗PD-1治療后的1年內(nèi)，醫(yī)生在患者隨訪時(shí)不能忽略了這一點(diǎn)。免疫毒性＜2個(gè)月屬早期毒性；＞2個(gè)月屬晚期毒性。2.化療與免疫治療毒副反應(yīng)譜不同PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:1837–46.

不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，致死性irAE發(fā)生時(shí)間提前DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析，對(duì)WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)以及所有發(fā)表的ICI治療試驗(yàn)進(jìn)行回顧，包括了7個(gè)學(xué)術(shù)中心超過(guò)1600萬(wàn)例藥物不良反應(yīng)記錄，對(duì)已發(fā)表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑治療的試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，以評(píng)估irAE的發(fā)生時(shí)間、頻率、結(jié)果以及ICI相關(guān)毒性效應(yīng)的發(fā)生率。治療起始后時(shí)間/天無(wú)癥狀比例（%）CTLA-4050100150200250300自首次給藥起時(shí)間，天012345678患者大致比例(%)1.RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。2.WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.01424681012ToxicityGradeIpilimumab2皮膚毒性

胃腸道(腹瀉，腸炎)肝臟內(nèi)分泌(垂體炎)甲狀腺功能減退甲狀腺功能亢進(jìn)腸炎嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)肝臟毒性肺炎Pembrolizumab1自首次給藥起時(shí)間，周盡管irAE的發(fā)生時(shí)間不同，大體在1-6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，但是大部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）是可逆的。皮膚毒性通常用藥后2-3周開(kāi)始出現(xiàn)胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)肝臟和內(nèi)分泌毒性通常用藥后6-7周出現(xiàn)毒性出現(xiàn)時(shí)間：肝臟>肺炎>腸炎>甲減>甲亢>嚴(yán)重皮膚毒性時(shí)間跨度不一致：內(nèi)分泌毒性恢復(fù)時(shí)間最長(zhǎng)。irAEs的特征：（三）大部分irAEs是可逆的周（發(fā)生后）表示為終檢值*范圍：由12%（甲狀腺功能減退）至79%（甲狀腺功能亢進(jìn)）關(guān)于緩解時(shí)間的數(shù)據(jù)僅來(lái)源于Nivolumab在鱗狀非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵研究免疫相關(guān)不良反應(yīng)的緩解率差別很大，與預(yù)防和及時(shí)治療有很大的相關(guān)性。一項(xiàng)對(duì)Nivolumab的研究顯示：免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）胃腸和肝臟毒性緩解時(shí)間較快，內(nèi)分泌事件需要的緩解時(shí)間較長(zhǎng)。CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)在不同系統(tǒng)的緩解時(shí)間不同irAEs的特征：（四）不同檢查點(diǎn)抑制劑毒性譜及發(fā)生率不同CTLA-4抑制劑在多個(gè)瘤種中不良反應(yīng)高于PD-1/PD-L1抑制劑Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95CTLA-4抑制劑:腸炎、垂體炎、皮疹和皮膚瘙癢更常見(jiàn)PD-1抑制劑:

肺炎、肌痛、甲減、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)更常見(jiàn)Champiat,etal.AnnalsofOncology,2015,27(4):559-574；MichotJM,etal.EurJCancer.2016;54:139–48.不同檢查點(diǎn)抑制劑的致死性irAEs毒性譜不同以結(jié)腸炎最為常見(jiàn)以肺炎、肝炎最為常見(jiàn)以結(jié)腸炎、心肌炎最為常見(jiàn)一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧，包括了7個(gè)學(xué)術(shù)中心超過(guò)1600萬(wàn)例藥物不良反應(yīng)記錄，評(píng)估已發(fā)表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑或聯(lián)合治療中致死性irAE的發(fā)生率及毒性譜。DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.irAEs的特征：（五）irAEs與預(yù)后的相關(guān)性15irAE與療效之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議：僅基于回顧性研究比較明確的：白癜風(fēng)與療效密切相關(guān)，發(fā)生白癜風(fēng)的生存預(yù)后更好PostowMAetal,NEnglJMed.2018Jan11;378(2);158-168TeulingsHEetal,JClinOncol.2015Mar1;33(7);773-81.15個(gè)黑色素瘤研究中253例接受免疫治療患者的OS結(jié)果meta分析22個(gè)黑色素瘤研究中322例接受免疫治療患者的PFS結(jié)果meta分析P<0.031發(fā)生白癜風(fēng)不發(fā)生白癜風(fēng)P<0.024發(fā)生白癜風(fēng)不發(fā)生白癜風(fēng)監(jiān)測(cè)預(yù)防評(píng)估和檢查治療了解免疫不良反應(yīng)譜能夠識(shí)別免疫相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素告知患者及其治療醫(yī)生對(duì)癥處理患者基本情況考慮：是否停止免疫治療？是否僅累積某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制藥物？對(duì)新出現(xiàn)的癥狀及時(shí)評(píng)估不良反應(yīng)緩解曲線復(fù)發(fā)免疫抑制并發(fā)癥第1年每3個(gè)月評(píng)估，以后每6個(gè)月評(píng)估治療中發(fā)生不良事件，應(yīng)考慮三種可能：疾病進(jìn)展、偶然事件或irAEs最常見(jiàn)的不良事件都與疾病進(jìn)展相關(guān)疾病穩(wěn)定時(shí)，仍要考慮irAEs評(píng)估基線檢查治療中隨訪治療后隨訪檢查基線值=參考值控制進(jìn)展通常認(rèn)為是免疫異常的毒性反應(yīng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的整體處理原則2017CSCOAnnOncol.2016Apr;27(4):559-74irAEs早期診斷及適當(dāng)管理對(duì)I-O治療至關(guān)重要特定狀況下，某些檢查可能無(wú)法進(jìn)行。除非檢查有明確證據(jù)需要進(jìn)行，否則遵循醫(yī)囑。a、如果患者發(fā)生了irAEs并需要免疫抑制劑干預(yù)，包括激素和抗TNF-α抗體。b、心臟毒性非常罕見(jiàn)，這些檢查的成本-效應(yīng)不高，并不是常規(guī)的檢查項(xiàng)目。肌鈣蛋白只需要檢測(cè)基線水平，隨訪期間不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。如果懷疑有心肺癥狀，推薦重復(fù)檢查腦鈉肽和肌鈣蛋白。c、肺部毒性也比較罕見(jiàn)，推薦在治療前對(duì)既往有肺部疾病的患者進(jìn)行PFTs和6MWTs檢查，例如COPD、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病和肺纖維化，沒(méi)有必要在所有患者中進(jìn)行這兩項(xiàng)檢查。ACTH,促腎上腺皮質(zhì)激素;CBC,全血細(xì)胞計(jì)數(shù);CMP,全代謝指標(biāo)檢查;CMV,巨細(xì)胞病毒;CK,肌酸激酶;ECG,心電圖;HbA1c,糖化血紅蛋白;HBsAg,乙肝表面抗原;HBsAb,乙肝表面抗體;HBcAb,乙肝核心抗體;HCAb,丙肝抗體;HIV,人類免疫缺陷病毒;PFTs,肺功能檢查;TSH,促甲狀腺激素;T4,甲狀腺素;6MWT,六分鐘步行試驗(yàn)。

啟動(dòng)免疫抑制劑治療前的評(píng)價(jià)、檢查和常規(guī)篩查PuzanovI,etal.Journalforimmunotherapyofcancer,2017,5(1):95治療前常規(guī)篩查病史詳細(xì)詢問(wèn)既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特異性疾病病史腸道功能的基線評(píng)估（如腸蠕動(dòng)能力、便秘情況）血液檢查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；總CK感染性疾病篩查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗體、T-spot檢測(cè)、HIV抗體、HIV抗原（p24）；血脂分析皮膚科查體皮膚、黏膜檢查，記錄病變的類型和程度肺部檢查基礎(chǔ)狀態(tài)下和活動(dòng)性心臟檢查過(guò)程中的血氧飽和度心臟檢查ECG；肌鈣蛋白I或T值：基線水平及連續(xù)6周的測(cè)量值對(duì)有基線存在器質(zhì)性疾病或存在器官特異性毒性風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行的補(bǔ)充篩查項(xiàng)目?jī)?nèi)分泌檢查早上8點(diǎn)皮質(zhì)醇水平；早上8點(diǎn)ACTH水平心臟檢查腦鈉肽（BNP）或氮末端B型腦鈉肽前體（NTpro-BNP）肺部檢查PFTs；6MWTCTCAE分級(jí)護(hù)理級(jí)別激素其他免疫抑制劑免疫治療1非臥床不推薦不推薦繼續(xù)2非臥床局部或全身使用激素，口服0.5-1mg/kg/day不推薦暫停（皮膚反應(yīng)和內(nèi)分泌毒性可以繼續(xù)用藥）3住院治療全身激素治療，口服潑尼松或靜脈使用1-2mg/kg/d甲基強(qiáng)的松龍激素治療3-5天后無(wú)緩解，建議咨詢專科醫(yī)生停藥，能否再次使用需充分考慮獲益／風(fēng)險(xiǎn)比4住院治療考慮ICU全身激素治療，靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍1-2mg/kg/d連續(xù)3天，后逐漸減量至1mg/kg/d激素治療3-5天后無(wú)緩解，建議咨詢?？漆t(yī)生永久停藥2018CSCO大多數(shù)irAE可以通過(guò)暫停給藥±皮質(zhì)類固醇激素得以控制并且可以逆轉(zhuǎn)

免疫抑制劑可以用來(lái)減少過(guò)度的炎癥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素通常是首選的免疫抑制劑。如果糖皮質(zhì)激素初始治療無(wú)效，可以使用其他免疫抑制劑。irAE處理原則：易管理出現(xiàn)中度（2級(jí)）irAEs出現(xiàn)3級(jí)irAEs靜注糖皮質(zhì)激素≥3天癥狀仍持續(xù)4級(jí)毒性反應(yīng)應(yīng)暫停ICIs治療，如癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)降至1級(jí)以下可恢復(fù)治療。如癥狀持續(xù)>1周，應(yīng)開(kāi)始給予糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松0.5~1mg/kg/天或等效藥物）應(yīng)給予替代免疫抑制劑藥物治療，如英夫利昔單抗5mg/kg或嗎替麥考酚酯（MMF，肝炎）。如癥狀仍持續(xù)≥2周，需重復(fù)給予英夫利昔單抗5mg/kg應(yīng)給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療（潑尼松1~2mg/kg/天或等效藥物），癥狀減輕至≤1級(jí)時(shí)逐漸減量。潑尼松20mg或等效劑量治療≥4周的患者需給予適當(dāng)藥物預(yù)防卡式肺囊蟲(chóng)肺炎需立即終止ICIs治療（除非激素替代治療可控制的內(nèi)分泌病變）。部分出現(xiàn)3級(jí)irAEs的患者可恢復(fù)治療下列情況時(shí)ICIs治療也須終止：2級(jí)irAEs持續(xù)≥6周。然而，如PD-1/PD-L1抑制劑患者的內(nèi)分泌病變可用激素替代治療控制，則治療可繼續(xù)；CTLA-4抑制劑治療患者無(wú)法將糖皮質(zhì)激素治療減量至≤7.5mg（潑尼松）；或PD-1/PD-L1抑制劑治療患者無(wú)法在12周內(nèi)減量至≤10mg/天；需要系統(tǒng)治療或局部免疫抑制治療2周后仍無(wú)法改善至1級(jí)以下的2~4級(jí)眼毒性反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)的一般處理原則出現(xiàn)輕度（1級(jí)）irAEs繼續(xù)用藥+嚴(yán)密監(jiān)測(cè)2017CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí).皮膚毒性

神經(jīng)毒性內(nèi)分泌毒性血液毒性肝毒性腎毒性胃腸毒性

心血管系統(tǒng)毒性肺毒性眼毒性類風(fēng)濕性/骨骼肌毒性

輸液反應(yīng)常見(jiàn)的irAEs少見(jiàn)的irAEs分類處理皮膚毒性管理建議1.RobertC,etal.NewEnglandjournalofmedicine2015,372(26):2521-2532.2.HodiFS,etal.NewEnglandjournalofmedicine2010,363(8):711-723.3.BelumVR,etal.Europeanjournalofcancer2016,60:12-25.4.HofmannL,etal.EurJCancer2016,60:190-209.5.SQQin,etal.2018ESMO.6.FangW,etal.LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350.7.HuangJ,etal.ClinCancerRes.2018Mar15;24(6):1296-1304.8.QiL,etal.Zhonghuazhongliuzazhi2018,40(10):772-775.9.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí).CTCAE分級(jí)9臨床表現(xiàn)9管理建議91皮疹，伴或不伴癥狀皮疹覆蓋<10%體表面積(BSA)排除其他原因，如病毒性疾病、感染或藥疹避免皮膚刺激和暴露推薦局部潤(rùn)膚劑局部激素類軟膏(弱效)，隔日一次如有瘙癢，口服抗組胺類藥物2皮疹覆蓋10%~30%BSA排除其他原因考慮皮膚科會(huì)診或皮膚活檢對(duì)癥處理局部激素類軟膏(中效)或激素類軟膏(強(qiáng)效)，每日兩次如有瘙癢，口服或局部使用抗組胺類藥物3皮疹覆蓋>30%BSA或

2級(jí)伴隨大量癥狀排除其他原因考慮皮膚科會(huì)診或皮膚攝影暫停免疫治療局部激素類軟膏(強(qiáng)效)開(kāi)始激素治療，如輕中度，使用潑尼松0.5~1mg/kgqd，使用3天，然后在1~2周內(nèi)減量；如嚴(yán)重，靜滴甲基強(qiáng)的松龍0.5~1mg/kg，癥狀改善后改為口服，2~4周內(nèi)逐漸減量與患者和醫(yī)生討論后，當(dāng)AE恢復(fù)至1級(jí)或輕度2級(jí)時(shí)重啟治療4皮膚脫皮>30%BSA，伴隨相關(guān)癥狀(紅斑、紫癜和表皮脫落)永久停止免疫治療靜滴甲基強(qiáng)的松龍1~2mg/kg，皮膚科急會(huì)診皮膚毒性通常在治療早期出現(xiàn)（幾天／幾周），但延遲數(shù)月亦可能伊匹木單抗皮膚毒性的發(fā)生率約43%~45%1-2，納武單抗和帕博利珠單抗發(fā)生率約為34%~40%3-4；國(guó)產(chǎn)PD-1單抗SHR-1210單藥治療引起RCCEP的發(fā)生率為67%~88%5-7，大多在末次用藥后1~2月消退8除了常見(jiàn)皮膚毒性，

NCCN指南對(duì)少數(shù)危及生命的皮膚毒性管理作出推薦NCCNGuidelinesinpartnershipwithASCO.ManagementofImmunotherapy-RelatedToxicities.Version1.2019大皰性皮炎皮膚不良事件輕度(1級(jí))a中度(2級(jí))b重度(3級(jí))c或危及生命(4級(jí))d暫停免疫治療使用強(qiáng)效的局部類固醇治療暫停免疫治療，直至毒性＜1級(jí)潑尼松/甲基強(qiáng)的松龍0.5-1mg/kg/天e永久停用免疫治療潑尼松/甲基強(qiáng)的松龍1-2mg/kg/天e需要住院治療請(qǐng)皮膚科、眼科和泌尿科醫(yī)生緊急會(huì)診請(qǐng)皮膚科醫(yī)生緊急會(huì)診，行皮膚活檢Stevens-Johnson綜合征(SJS)中毒性表皮壞死松解癥(TEN)請(qǐng)皮膚科醫(yī)生緊急會(huì)診，行皮膚活檢管理評(píng)估/等級(jí)a.無(wú)癥狀，水皰覆蓋體表面積<10%b.水皰覆蓋體表面積占10%–30%；疼痛性水皰；限制工具性ADLsc.水皰覆蓋體表面積>30%；限制自我照顧性ADLsd.水皰覆蓋體表面積>30%；與體液或電解質(zhì)異常相關(guān)；有指征入住ICU監(jiān)護(hù)或燒傷病房e.治療直至癥狀改善至毒性等級(jí)≤1級(jí)，4-6周后開(kāi)始遞減劑量皮膚毒性RCCEP即反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（Reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation）,常見(jiàn)于卡瑞利珠單抗單藥治療的患者，是一種免疫相關(guān)性不良反應(yīng)RCCEP程度輕且具有自限性，任意級(jí)別發(fā)生率74.1%，3級(jí)以上發(fā)生率僅0.6%，在發(fā)生的RCCEP中1級(jí)占大部分（60.1%）可控，不影響生命安全：RCCEP的中位發(fā)生時(shí)間為0.9個(gè)月；持續(xù)的中位時(shí)間4.6個(gè)月，用藥6個(gè)月，部分患者可自行緩解和消退，并不留下明顯瘢痕。什么是RCCEP？反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）的主要機(jī)制紅痣型桑葚型斑片型形態(tài)機(jī)制:

卡瑞利珠單抗具有獨(dú)特的PD1結(jié)合表位，可能與引發(fā)獨(dú)特的皮膚免疫反應(yīng)有關(guān)。在抑制免疫逃逸的同時(shí)，可能激活了CD4+T細(xì)胞,釋放IL-4,

刺激具有促血管生成作用的M2型巨噬細(xì)胞的分化，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增生。病理毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生*RCCEP:Reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation王鋒,等.臨床腫瘤學(xué)雜志.2017;22(12):1066-1072.RCCEP卡瑞利珠單抗+化療卡瑞利珠單抗卡瑞利珠單抗+阿帕替尼卡瑞利珠單抗單藥方案RCCEP發(fā)生率來(lái)源于986例患者的安全性分析1卡瑞利珠單抗+化療方案RCCEP發(fā)生率來(lái)源于23例患者安全性分析2卡瑞利珠單抗+阿帕替尼方案RCCEP發(fā)生率來(lái)源于43例患者安全性分析3-64.7%-52%卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或者阿帕替尼1.卡瑞珠單抗說(shuō)明書(shū)；2.ZhangL,etal.LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350；3.XuJM,etal.ClinCancerRes.2019Jan1525(2):515-523RCCEP發(fā)生率顯著降低分級(jí)a~c描述管理建議G1單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑＜10mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療針對(duì)出血的患者，予以局部處理防治感染G2單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑＞10mm，伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除針對(duì)出血的患者，予以局部處理防治感染G3多個(gè)結(jié)節(jié)，伴有感染暫停ICIs治療，直至毒性降至1級(jí)根據(jù)病情需要，考慮局部治療，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治療2019CSCO毒免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南RCCEP的處理原則上述證據(jù)級(jí)別全部為2A類證據(jù)由于CTCAE_4.03缺乏針對(duì)RCCEP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，此分級(jí)參考了皮膚和皮下組織疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。導(dǎo)致RCCEP最常見(jiàn)的藥物是PD-1抑制劑SHIR-1210（Camrelizumab)；所有報(bào)道的RCCEP都是Gl~G2，絕大部是G1(>80%)；大部分RCCEP出現(xiàn)在ICIs治療的第一個(gè)周期內(nèi)（73.1%）。到目前為止，尚無(wú)ICIs治療導(dǎo)致4-5級(jí)RCCEP的報(bào)道。1.WeberJS,etal.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2017,35(7):785-792.2.RobertC,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,372(4):320-330.3.BrahmerJR,etal.officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2018,36(17):1714-1768.4.BorghaeiH,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(17):1627-1639.5.BrahmerJ,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(2):123-135.6.HodiFS,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2010,363(8):711-723.7.HaanenJ,etal.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2017,28(suppl_4):iv119-iv142.8.Barroso-SousaR,etal.JAMAoncology2018,4(2):173-182.9.RobertC,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,372(26):2521-2532.10.LarkinJ,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(1):23-34.11.ChangLS,etal.Endocrinereviews2018.甲狀腺功能障礙最常見(jiàn)，很少超過(guò)2級(jí)急性垂體炎，如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)或者盡早干預(yù)，可能導(dǎo)致致死性的嚴(yán)重后果其他免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病也少有發(fā)生，通常預(yù)后良好甲狀腺功能障礙的發(fā)生率約6%~20%1-2PD-1/PD-L1單抗：5%~10%1-2伊匹木單抗(3mg/kg)：1%~5%，伊匹木單抗(10mg/kg)：10%3-5伊匹木單抗3mg/kg+納武利尤單抗1mg/kg：20%6內(nèi)分泌毒性垂體炎發(fā)生率：PD-1/PD-L1單抗：垂體炎發(fā)生率極低7-8伊匹木單抗(3mg/kg)：1%、伊匹木單抗(10mg/kg)：16%伊匹木單抗+合納武利尤單抗：8%6,9-10原發(fā)性腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥和甲狀旁腺功能減退等：1型糖尿病的發(fā)生率<1%8,11內(nèi)分泌毒性概述內(nèi)分泌毒性無(wú)癥狀只需臨床或診斷性觀察暫無(wú)需治療1無(wú)癥狀只需臨床或診斷性觀察暫無(wú)需治療有癥狀需要行甲狀腺激素替代療法影響使用工具性日常生活活動(dòng)2有癥狀需要行甲狀腺激素抑制治療影響使用工具性日常生活活動(dòng)嚴(yán)重癥狀個(gè)人自理能力受限需要住院治療3嚴(yán)重癥狀個(gè)人自理能力受限需要住院治療危及生命需要緊急干預(yù)處理4危及生命需要緊急干預(yù)處理甲狀腺功能減退甲狀腺功能亢進(jìn)CTCAE分級(jí)甲狀腺功能減退/亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)TFTs：甲狀腺功能檢查內(nèi)分泌毒性1級(jí)輕度乏力、厭食、不伴有頭痛或無(wú)癥狀2級(jí)頭痛但無(wú)視覺(jué)障礙或乏力/情緒改變，但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)電解質(zhì)紊亂3/4級(jí)有腫塊壓迫癥狀，如嚴(yán)重的頭痛、任何視覺(jué)障礙或嚴(yán)重腎上腺功能減退，如低血壓、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂臨床表現(xiàn)等待垂體軸功能的血液學(xué)診斷，但需要警告患者如有不適，及時(shí)就診繼續(xù)免疫治療，并予以適當(dāng)?shù)募に靥娲委煷贵wMRI檢查咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)師垂體功能血液學(xué)檢查，隨后使用潑尼松0.5~1mg/kg口服治療如果48小時(shí)內(nèi)沒(méi)有改善，采用上述藥物繼續(xù)治療，如改善，2~4周內(nèi)逐漸減量激素至5mg，但不要停止激素治療暫停免疫治療垂體MRI檢查檢查視野咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)師監(jiān)測(cè)TFTs垂體軸功能血液學(xué)檢查，隨后使用潑尼松1mg/kg口服治療必要時(shí)使用非甾體類藥物治療頭痛暫停免疫治療垂體MRI檢查，排除腦轉(zhuǎn)移檢查視野4周內(nèi)逐漸減量激素至5mg，但不要停止激素咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)師監(jiān)測(cè)TFTs管理垂體功能異常管理建議NCCN指南對(duì)高血糖管理作出推薦NCCNGuidelinesinpartnershipwithASCO.ManagementofImmunotherapy-RelatedToxicities.Version1.2019內(nèi)分泌不良事件管理評(píng)估/等級(jí)高血糖首選空腹血糖新發(fā)高血糖癥＜200mg/dL和或Ⅱ型糖尿病病史且疑似糖尿病酮癥酸中毒(DKA)的可能性小新發(fā)空腹血糖＞200mg/dL或隨機(jī)血糖＞250mg/dL或Ⅱ型糖尿病病史伴空腹/隨機(jī)血糖＞250mg/dL類固醇相關(guān)的高血糖癥或既往存在Ⅱ型糖尿病考慮新發(fā)Ⅰ型糖尿病根據(jù)臨床情況，酌情評(píng)估是否存在糖尿病酮癥酸中毒(DKA)，按機(jī)構(gòu)指南行以下檢查：血PH、基礎(chǔ)代謝組合檢查、尿或血漿酮體、β-羥基丁酸如果尿或血酮體/陰離子間隙陽(yáng)性，行C-肽檢查考慮查抗-GAD(抗谷氨酸脫羧酶抗體)、抗胰島細(xì)胞抗體DKA檢查陰性DKA檢查陽(yáng)性繼續(xù)免疫治療每次給藥應(yīng)連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖如果需要，調(diào)整飲食和生活方式，按機(jī)構(gòu)指南給予藥物治療如果患者有癥狀和/或血糖持續(xù)無(wú)法控制，考慮請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診暫停免疫治療住院治療內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診按機(jī)構(gòu)指南DKA管理在住院治療團(tuán)隊(duì)和/或內(nèi)分泌專家的指導(dǎo)下使用胰島素內(nèi)分泌毒性CTCAE分級(jí)1234臨床表現(xiàn)排除因素病毒性肝炎活動(dòng)、自身免疫性肝炎、其他疾病導(dǎo)致的肝臟損傷(如脂肪肝、酒精肝等)、其他藥物導(dǎo)致的肝損傷等；減少或停用引起肝臟損傷的藥物AST，ALT>ULN~3×ULN>3~≤5×ULN>5~≤20×ULN>20×ULN總膽紅素>ULN~1.5×ULN>1.5~≤3×ULN>3~≤10×ULN>10×ULN管理建議繼續(xù)ICIs治療每周檢測(cè)1次肝功能如肝功能穩(wěn)定，可適當(dāng)減少監(jiān)測(cè)頻率暫停ICIs治療每3天檢測(cè)1次肝功能0.5~1mg/kg潑尼松口服，如肝功能好轉(zhuǎn)，緩慢減量，總療程至少4周肝臟活檢可選潑尼松劑量減至≤10mg/日，且肝臟毒性≤1級(jí)，可重新ICIs治療永久停用ICIs治療每1~2天檢測(cè)1次肝功能靜脈使用甲基強(qiáng)的松龍1~2mg/kg；待肝臟毒性降至2級(jí)后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量；總療程至少4周3天后如肝功能無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯(500~1000mgBID)；英夫利昔單抗不推薦使用肝病專家會(huì)診進(jìn)行肝臟CT或超聲檢查考慮肝臟活檢1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí).2.NaidooJ,etal.officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2015,26(12):2375-2391.3.HaanenJ,etal.officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2017,28(suppl_4):iv119-iv142.4.HuffmanBM,etal.Americanjournalofclinicaloncology2018,41(8):760-765.5.JohncillaM,etal.TheAmericanjournalofsurgicalpathology2015,39(8):1075-1084.BID：一天兩次；ULN：正常值上限肝毒性最常出現(xiàn)在首次用藥后8~12周1CTLA-4單抗治療AST/ALT升高的發(fā)生率<10%，PD-L1/PD-1單抗約5%；3~4級(jí)：1%~2%2大多數(shù)患者在1~3個(gè)月恢復(fù)至基線肝功能狀態(tài)3-5肝臟毒性管理建議胃腸毒性是免疫治療最常見(jiàn)的毒性之一，發(fā)生率高達(dá)30%～50%1抗CTLA4單抗的胃腸道毒性可發(fā)生于治療過(guò)程中的任意時(shí)間，甚至治療結(jié)束后數(shù)月；而抗PD-1/PD-L1單抗的胃腸道毒性發(fā)生的中位時(shí)間為用藥后3個(gè)月；以上二類藥物的聯(lián)合使用會(huì)提高胃腸道毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且導(dǎo)致發(fā)生時(shí)間提前21(輕度)化驗(yàn)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能糞便檢查：鏡檢白細(xì)胞、蟲(chóng)卵、寄生蟲(chóng)、培養(yǎng)、病毒、艱難梭菌霉素、隱孢子蟲(chóng)和培養(yǎng)耐藥病原體2(中度)化驗(yàn)檢查和糞便檢查同上有結(jié)腸炎體征行腹部X線檢查預(yù)約結(jié)腸鏡檢查和活檢3(重度)化驗(yàn)檢查和糞便檢查同上有結(jié)腸炎體征推薦腹盆腔增強(qiáng)CT預(yù)約結(jié)腸鏡檢查和活檢每天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白飲食指導(dǎo)(禁食、流食、全腸外營(yíng)養(yǎng))1.Prieux-KlotzC,etal.Targetedoncology2017,12(3):301-308.2.LarkinJ,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(1):23-34.胃腸毒性檢查繼續(xù)ICIs治療口服補(bǔ)液、使用止瀉藥物對(duì)癥處理避免高纖維/乳糖飲食暫停ICIs治療0.5-1mg/kg潑尼松龍口服無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢查即可開(kāi)始激素治療如72小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重靜脈使用甲基潑尼松龍1-2mg/kg暫停ICIs治療0.5-1mg/kg潑尼松龍口服無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢查即可開(kāi)始激素治療如72小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重，靜脈使用甲基潑尼松龍1-2mg/kg如72小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重使用英夫利昔單抗5mg/kg管理胃腸毒性(腹瀉和結(jié)腸炎)管理建議肺毒性非小細(xì)胞肺癌：中位2.1個(gè)月(0.2-27.4個(gè)月)惡性黑色素瘤：中位5.2個(gè)月(0.2–18.1月)接受免疫治療患者最常見(jiàn)的肺部毒性是肺炎，肺炎是免疫治療相關(guān)死亡中重要的原因之一。隨著免疫治療的適應(yīng)癥擴(kuò)大，更多復(fù)雜的方案使用，肺炎的發(fā)生率在逐步增加。影像學(xué)上肺炎可以表現(xiàn)為五大類：隱源性機(jī)化性肺炎(COP)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，過(guò)敏性肺炎(HP)，或普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)/肺纖維化(PF)?？笽CIs治療相關(guān)肺炎總體發(fā)生率＜5%，高級(jí)別(≥3級(jí))肺炎發(fā)生率1-2%PD-1抑制劑：總體3.6%，高等級(jí)1.1%PD-L1抑制劑：總體1.3%，高等級(jí)0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療相對(duì)單藥免疫治療，肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相比于惡性黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌免疫治療相關(guān)肺炎的發(fā)生率更高發(fā)生率:發(fā)生時(shí)間：接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者，肺炎發(fā)生率在0~10%之間，其中72%為1~2級(jí)1-5；免疫相關(guān)性肺炎肺炎可能在任何時(shí)間發(fā)生，但是與其他irAEs相比，肺炎發(fā)生的時(shí)間相對(duì)較晚6無(wú)癥狀，僅影像學(xué)表現(xiàn)：磨玻璃樣改變，不典型間質(zhì)性肺炎1級(jí)繼續(xù)免疫治療，酌情推遲?；€檢查：胸片、查血(FBC/UEC/LFTs/TFTs/Ca/ESR/CRP)，酌情痰檢排除病原體感染每周期ICIs治療前復(fù)查胸部影像學(xué)(至少3周一次)如影像學(xué)緩解，不需要再做進(jìn)一步的CT檢查，密切隨訪并恢復(fù)治療如影像學(xué)進(jìn)展，升級(jí)治療方案如影像學(xué)無(wú)改變，繼續(xù)密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀每2~3天監(jiān)測(cè)癥狀體征，如惡化，按2級(jí)治療管理輕/中度新發(fā)癥狀，影響使用工具性日常生活活動(dòng)，需要使用藥物干預(yù)治療2級(jí)暫停免疫治療，考慮住院治療基線檢查：胸片、查血、TCLO、肺功能，行鼻拭子、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等檢查排除病原體感染，酌情行胸部高分辨率CT、支氣管鏡或支氣管鏡肺泡灌洗等檢查若不能完全排除感染，需考慮經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療如無(wú)感染證據(jù)或使用抗生素48h后無(wú)明顯改善，可以加口服潑尼松1mg/kg/d類固醇激素治療48h~72h后，若臨床癥狀改善，類固醇激素在4~6周內(nèi)逐步減量，若臨床癥狀無(wú)改善，甚至加重，按3級(jí)治療臨床癥狀和影像學(xué)緩解后，免疫藥物可在評(píng)估后使用每周復(fù)查胸片、查血、TCLO、肺功能，每周期ICIs治療前復(fù)查胸部影像學(xué)或臨床癥狀惡化時(shí)復(fù)查管理1.NaidooJ,etal.officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2015,26(12):2375-2391.2.NaidooJ,etal.officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2017,35(7):709-717.3.SureshK,etal:officialpublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer2018.4.KhungerM,etal.Chest2017,152(2):271-281.5.NishinoM,etal.JAMAoncology2016,2(12):1607-1616.6.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí).免疫相關(guān)性肺炎管理建議(1/2級(jí))危及生命的呼吸困難、ARDS，需要插管等緊急干預(yù)措施4級(jí)永久停用ICIs，住院治療在3級(jí)處理的基礎(chǔ)上，加用英夫利昔5mg/kg或嗎啡麥考酚酯1-1.5gBID，或在咨詢呼吸?？漆t(yī)師后酌情靜注免疫丙種球蛋白0.4g/kg/dx5d；若臨床癥狀改善，激素在8周內(nèi)逐漸停藥管理嚴(yán)重的新發(fā)癥狀，個(gè)人自理能力受限，需要吸氧3級(jí)永久停用免疫治療，住院治療基線檢查：胸片、查血、TCLO、肺功能，行鼻拭子、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等檢查排除病原體感染，酌情行胸部高分辨率CT、支氣管鏡或支氣管鏡肺泡灌洗等檢查經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，靜脈滴注潑尼松2~4mg/kg/d，酌情行肺通氣治療；類固醇激素治療48h后，若臨床癥狀改善，類固醇激素治療直至癥狀改善至≤1級(jí)，然后在8周內(nèi)逐步減量，若無(wú)明顯改善，按4級(jí)治療每周復(fù)查胸片、查血、TCLO、肺功能，每周期ICIs治療前復(fù)查胸部影像學(xué)或臨床癥狀惡化時(shí)復(fù)查管理免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí).1級(jí)；FBC：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；UEC：尿素、電解質(zhì)、肌酐；LFT：肝功能試驗(yàn)；TFT：甲狀腺功能試驗(yàn)；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；TCLO：一氧化碳轉(zhuǎn)運(yùn)因子2級(jí).對(duì)于≥4周使用超過(guò)20mg潑尼松或等效劑量藥物的患者，考慮肺孢子菌肺炎預(yù)防性使用抗生素3級(jí).長(zhǎng)期使用類固醇藥物時(shí)，需補(bǔ)充鈣劑和維生素D4級(jí).所有2~4級(jí)肺炎患者使用類固醇治療時(shí)，也要使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)肺毒性免疫相關(guān)性肺炎管理建議(3/4級(jí))心血管毒性管理建議免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí).心血管系統(tǒng)毒性ICIs所致的心臟irAEs表現(xiàn)可能是非特異性的，首次使用ICIs后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀最為常見(jiàn)目前對(duì)心臟毒性的定義無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，心臟irAEs的發(fā)生率有可能被低估1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)輕度一過(guò)性反應(yīng)，不必中斷輸液，不必干預(yù)治療或者中斷輸液，對(duì)癥處置(如抗組胺藥，NSAIDs，麻醉藥，靜脈輸液)；24小時(shí)內(nèi)預(yù)防性用藥延遲性(如不必快速對(duì)癥進(jìn)行處置，或暫時(shí)停止輸液)；初始處理后癥狀再發(fā)；住院治療處理后遺癥威脅生命的后果；需要緊急處理治療前推薦檢測(cè)心電圖和心臟標(biāo)志物輕度異常者治療期間密切隨訪請(qǐng)心內(nèi)科積極處置基礎(chǔ)疾病(心衰、房顫等)主動(dòng)控制心臟疾病分析按因素(包括高血壓、高血脂、吸煙、糖尿病等)當(dāng)BNP>500pg/ml，肌鈣蛋白>99%標(biāo)準(zhǔn)值，發(fā)現(xiàn)新的異常ECG改變(QT間期延長(zhǎng))時(shí)停用ICIs；如果一段時(shí)間內(nèi)病情穩(wěn)定，未見(jiàn)新的心臟毒性事件發(fā)生，可以考慮嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下再用ICIs？；如果證實(shí)心臟損傷或心功能不全，暫停使用ICIs至病情穩(wěn)定懷疑心肌炎診斷的，考慮使用類固醇激素永久停用ICIs；如果診斷心肌炎，考慮使用高劑量類固醇激素(1mg/kg甲基強(qiáng)的松龍，靜注，至少數(shù)天)直至下降至<1級(jí)，之后考慮4~5周內(nèi)逐漸減量在嚴(yán)重病例中，可以加用免疫抑制藥物；針對(duì)心衰等給予對(duì)癥支持治療免疫治療相關(guān)性心肌炎發(fā)生率極小，但是臨床需要重視按照2016年新英格蘭雜志的報(bào)道2，在17620例接受Nivolumab單藥治療的患者中，10例（0.06%）發(fā)生了任意程度的心肌炎，其中1例(<0.01%)患者發(fā)生了致死性心肌炎。371.Increased

reporting

of

fatal

immune

checkpoint

inhibitor-associatedmyocarditis.

Lancet.

2018Mar10;391(10124):933.2.FulminantMyocarditiswithCombinationImmuneCheckpointBlockade.

NEnglJMed2016;375:1749-55.3.2018ASCOabstract30092018ASCO報(bào)道了FDA對(duì)于59個(gè)臨床研究（n=21664）的匯總分析3。包括單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）Atezolizumab，Avelumab，Durvalumab，Nivolumab，Pembrolizumab和聯(lián)合ICI治療Nivolumab+Ipilimumab，其中心肌炎發(fā)生比例單藥ICIs為0.03%，聯(lián)合ICI發(fā)生心肌炎比例為0.13%，5例（0.02%）患者發(fā)生了致死性心肌炎。近期柳葉刀雜志發(fā)表文章：PD-1抑制劑治療相關(guān)性心肌炎病例數(shù)在升高1，然而比例有多高呢？

特殊人群irAEs的管理-(一)有自身免疫疾病史的患者irAEsN=837（%）甲狀腺異常250（30%）銀屑病145（17%）白癜風(fēng)79（9%）1型糖尿病42（5%）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎34（4%）雷諾綜合癥30（4%）慢性胃炎20（2%）結(jié)節(jié)病18（2%）873例有基礎(chǔ)自身免疫疾病的患者使用PD-1/PDL-1抑制劑的irAEs發(fā)生情況管理建議:需密切關(guān)注有基礎(chǔ)免疫病患者免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)警惕小部分患者應(yīng)用ICIs治療后原有自身免疫疾病惡化的情況，但如患者僅有器官特異性的自身免疫性反應(yīng)且治療后疾病可控（如僅有白癜風(fēng)或激素替代治療可控的內(nèi)分泌器官功能不全），可根據(jù)個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)獲益來(lái)決定治療選擇。一旦此類患者接受ICIs治療，則必須接受更緊密的監(jiān)測(cè)。使用PD-1/PDL-1抑制劑后基礎(chǔ)自身免疫病加重比例低(總體17%，3-4級(jí)3%)。Weinstocketal.FDAAbstract30182017

ASCO患者比例所有irAEs17%G3-4irAEs4%需要系統(tǒng)性激素治療的irAEs6%潛在的自身免疫性疾病加重9%潛在的自身免疫性疾病加重發(fā)生G3-4不良反應(yīng)3%ESMO2018免疫毒性管理指南患者例數(shù)藥物自身免疫性疾病復(fù)燃療效irAEsJohnsonDB(2016)30Ipilimumab8(20%)

(風(fēng)濕病(5/8),銀屑病(1/5),克羅恩病(1/6),肉狀瘤病(1/2)ORR20%Grade3/533%

(1diedofcolitis)GutzmerR(2017)19NivolumaborPembrolizu-mab8(42%)(風(fēng)濕病(5/9),潰瘍性結(jié)(1/1),銀屑病(1/2),甲狀腺炎(1/5)ORR32%(33%vs.31%

(systemicIM(6)vs.none(13))Allgrades21%(grade3/45%)MenziesAM(2017)52NivolumaborPembrolizu-mab20(38%)(風(fēng)濕病(14/27),ITP(2/2),銀屑病(3/8),甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(1/4))ORR33%(15%vs.44%

(systemicIM(20)vs.none(32))Allgrades29%(grade3/410%)LeonardiGC(2018)56(NSCLC)NivolumaborPembrolizu-mab13(23%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1/1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(6/11)銀屑病(4/14)風(fēng)濕性多肌痛(1/5)血清陰性關(guān)節(jié)炎(1/4)ORR22%Allgrades34%(grade1/274%grade3/426%)JohnsonDB,etal.JAMAOncol2016;2;234-40.GutzmerR,etal.EurJCancer2017;75:24-32MenziesAM,etal.AnnOncol2017;28:368-76;JClinOncol.2018Jul1;36(19):1905-1912基礎(chǔ)自身免疫疾病研究匯總NCCN2019：先前存在自身免疫性疾病的患者或器官移植受者可能是ICIs的適應(yīng)癥患者HBV感染患者必須接受有效的抗病毒治療(HBVDNA<100IU/mL)；HCV感染患者不需要抗病毒治療HBV/HCV感染患者使用ICIs的安全性Lancet.2017Jun24;389(10088):2492-2502.Nivolumab在肝癌中的1/2期研究(CheckMate040)顯示HBV/HCV感染患者使用ICIs安全性和全組人群接近NSCLC中的數(shù)據(jù)Nivolumab

240mg在亞洲人群中的安全性數(shù)據(jù)研究，入組了HBVDNA<500IU/ml患者NCCN2019：有病毒性肝炎病史的患者可能是免疫治療的適應(yīng)癥患者特殊人群irAEs的管理-(二)病毒感染患者P’tno.TreatmentEffectsonHIVkineticsEfficacyRemarksWightman(2015)1

(melanoma)IpilimumabIncreasedCD4+countsandactivation;increasedcell-associated,un-splicedHIVRNANANAGuihot(2017)1

(lung)NivolumabTransientreactivationofHIVreplication;restorationofHIV-specificCD8TcellsfunctionStablediseaseNALeGarff(2017)1

(lung)NivolumabIncreasedCD4+/CD8+/IL-6,nosignificantincreaseinviralloadStablediseaseGrade1hepatictoxicityHeppt(2017)10

(9melanoma,1,Merkel)Ipilimumab,nivolumab,PembrolizumabNosignificantincreaseinviralloadMelanoma:1CR,1PR;Merkel:CRirAE50%(grade3-420%)Uldrick(2017)17

(various)PembrolizumabMedianCD4+countsincreasedovertime;viralloadremainedsuppressedNA82irAEover100treatmentcycles(grade3-47%)1patientdiedofCastlemandisease,KSHVcytokinereleasingsyndromeHIV感染患者使用ICIs的安全性WightmanF,etal.AIDS2015;29;504-6.HepptW,etal.AnnOncol201728:3104-6.LeGarffG,etal.AIDS2017;31:1048-51.GuihotA,etal.AnnOncol2017(online).UldrickTS,etal.JImmunotherCancer,2017;5(supp3):89,O40NCCN2019：有HIV病史的患者可能是免疫治療的適應(yīng)癥患者42Abstract9012,2017ASCO再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，應(yīng)答有限只有3位患者再次免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)應(yīng)答，只占再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑總患者的8%（3/38）有研究發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的482名NSCLC患者（15%患者出現(xiàn)irAEs而導(dǎo)致治療延遲或停藥），其中因irAEs停藥的部分患者（n=38）再次接受PD-(L)1抑制劑治療后，導(dǎo)