缺血 再灌注(人衛(wèi)7版) 病理生理課件

第十章缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusioninjury第十章缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfu1

↓↓↓

↓

概念損傷↓或恢復(fù)再灌注缺血損傷↑概念損傷↓或恢復(fù)再灌注缺血損傷↑2概念

有些情況下，缺血后再灌注反而使原缺血器官的功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重，這種缺血后恢復(fù)血流使組織損傷進(jìn)一步加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象,稱為缺血-再灌注損傷

(ischemia-reperfusioninjury)。認(rèn)識(shí)最早、研究最多的是心臟。概念有些情況下，缺血后再灌注反而使原認(rèn)識(shí)最3第一節(jié)原因及條件一.原因

1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)；2.一些新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用：動(dòng)脈搭橋、溶栓療法等；3.體外循環(huán)下心臟手術(shù);4.心、腦復(fù)蘇及其他第一節(jié)原因及條件一.原因4歸納

1、嚴(yán)重病理過程（綜合征）（1）缺血性疾?。盒慕g痛、腦梗等（2）休克、ARDS、擠壓綜合征等

2、新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用

歸納5二.影響因素1.缺血時(shí)間

過短或過長(zhǎng)均不易發(fā)生

2.側(cè)枝循環(huán)易形成者，不易發(fā)生3.需氧程度需氧程度高的組織器官易發(fā)生4.再灌注條件低壓、低溫（25℃）、低pH、低鈉、低鈣液灌注→損傷↓，反之亦然二.影響因素1.缺血時(shí)間過短或過長(zhǎng)均不易發(fā)6第二節(jié)發(fā)生機(jī)制

自由基的作用

鈣超載白細(xì)胞作用第二節(jié)發(fā)生機(jī)制7一.自由基的作用(一)自由基的概念、分類

指在外層軌道上有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。

·

（1）氧自由基（OFR）：O2-、OH·

1O2、H2O2（2）脂性自由基：L·、LO·、LOO·等（3）其它：Cl·、CH3·、NO（ONOO-）等活性氧·一.自由基的作用(一)自由基的概念、分類·（1）氧自由基8Cl?+Cl?→Cl2

CH3?+Cl?→CH3CLCl?+CH4→CH3?+HClCH3?+Cl2→CH3Cl+Cl?Cleavageofweakcovalentbond

Heterolitic

Homolytic

CaptureofelectionR:X→R?+X?→R++X－R:XR··XR:XO2+e―→O2―

FR3步鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

Evocation

Proliferation

Termination·Cl?+Cl?→Cl2Cl?+CH4→9（1）OFR產(chǎn)生

(二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生(二)自由基（OFR）的代謝10（1）OFR產(chǎn)生

生理情況下，約有1%-2%的分子氧在線粒體呼吸鏈細(xì)胞色素氧化酶遞氫過程中，接受一個(gè)電子（單電子還原）生成超氧陰離子自由基（O2-）?！?/p>

(二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生生理情況下，約有1%-2%的分子氧在11

OH·是最活躍最強(qiáng)力的氧自由基·O2-其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ)Fe2+Cu2+，O2-與H2O2反應(yīng)—OH·，F(xiàn)enton反應(yīng)

··

(二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生OH·是最活躍最強(qiáng)力的氧自由基·O2-其他活性氧或氧自由12（2）OFR清除超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)過氧化氫酶(CAT)、銅藍(lán)蛋白等酶性抗氧化劑:維生素E、維生素A(細(xì)胞脂質(zhì)內(nèi))維生素C、GSH、NADPH（細(xì)胞內(nèi)外液中）非酶性抗氧化劑:

(二)自由基（OFR）的代謝（2）OFR清除超氧化物歧化酶(SOD)酶性抗13

病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在體內(nèi)增多，引起細(xì)胞氧化損傷的病理過程，稱氧化應(yīng)激病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性14

1、黃嘌呤氧化酶(XO)形成增多ATP→ADP→AMP↓腺嘌呤核苷黃嘌呤脫氫酶(XD)↓↓次黃嘌呤核苷黃嘌呤氧化酶（XO）↓↓

次黃嘌呤

黃嘌呤+O2-+H2O2

↓缺血期

O2再灌注期O2XO尿酸+O2-+

H2O2

..Ca2+依賴性蛋白水解酶OH·

（三）氧自由基生成增多的機(jī)制

缺O(jiān)2再O2XO尿酸+O2-+H2O2..Ca215（三）氧自由基生成增多的機(jī)制2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā))

（三）氧自由基生成增多的機(jī)制2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆16MPO:Myeloperoxidase髓過氧化物酶

呼吸

爆發(fā)

OCl―+H2O21O2+Cl―+H2OMPOH2O2HOClCl殺滅病原微生物

多核白細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞NADPHNADPNADPHoxydaseO2

O2―·

MPO:Myeloperoxidase髓過氧化物酶172、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā))

膜磷脂分解→LTB4缺血組織氧自由基→趨化物質(zhì)→聚集、激活激活補(bǔ)體系統(tǒng)→C3a中性粒細(xì)胞再灌注→血氧↑（細(xì)胞內(nèi)氧↑）氧自由基↑（O2—、

H2O2、OH·、1O2）

·NADPH氧化酶（三）氧自由基生成增多的機(jī)制呼吸爆發(fā)2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā))·NADPH氧化酶（183、線粒體功能受損

（三）氧自由基生成增多的機(jī)制缺血缺氧→ATP↓→線粒體Ca2+↑↓細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能↓再灌注→細(xì)胞內(nèi)氧↑線粒體Ca2+↑→（錳）SOD↓→清除O2-↓經(jīng)單電子還原生成的OFR↑·3、線粒體功能受損（三）氧自由基生成增多的機(jī)194、兒茶酚胺增加和氧化

應(yīng)激

→CA↑

氧自由基↑

腎上腺素

香草扁桃酸

腎上腺素紅

氧化·MAOO2甲基轉(zhuǎn)位酶O2-（三）氧自由基生成增多的機(jī)制4、兒茶酚胺增加和氧化氧化·MAOO2甲基轉(zhuǎn)O220(四)自由基引起再灌注損傷機(jī)制1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)1)

破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：(四)自由基引起再灌注損傷機(jī)制1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)1)

21

膜磷脂多聚脂性自由基膜成分之間不飽和脂肪酸丙二醛交聯(lián)、聚合不飽和脂肪酸↓/蛋白質(zhì)比例失調(diào)→膜液態(tài)性、流動(dòng)性↓，通透性↑→細(xì)胞內(nèi)鈣↑OFR泵活性↓（Ca2+泵、Na+泵）鈉/鈣交換蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等障礙+(四)自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)1)

破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：2)間接抑制膜蛋白功能：膜磷脂多聚脂性自由基膜成分之22

細(xì)胞膜磷脂

磷脂酶C、D（+）

AA（花生四烯酸）

環(huán)（加）脂（加）氧化酶

氧化酶PGS、TXA2OFRLTB4等

OFRCa2+(四)自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)線粒體膜脂質(zhì)過氧化所致

3)

促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成：4)ATP生成↓：OFR(四)自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)線粒體23蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)24(四)自由基的損傷作用

2.蛋白質(zhì)功能抑制

酶的巰基氧化→二硫鍵或aa殘基被氧化→蛋白質(zhì)（酶）交聯(lián)、聚合

1）膜離子通道蛋白受抑

→

跨膜離子梯度異常

2）肌細(xì)胞：肌纖維蛋白巰基氧化

→

對(duì)Ca2+

反應(yīng)性↓，肌漿網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白損傷(四)自由基的損傷作用2.蛋白質(zhì)功能抑制1）膜離子25(四)自由基的損傷作用3.核酸及染色體破壞

OFR（80％為OH·）→核酸堿基羥化→

DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細(xì)胞死亡(四)自由基的損傷作用3.核酸及染色體破壞26小結(jié)：OFR的損傷作用小結(jié)：OFR的損傷作用27二.鈣超載概念

是指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+異常增多，并引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載。嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]常與細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)

二.鈣超載概念28缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件29（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+/Ca2+交換異常

1）

細(xì)胞內(nèi)高Na+的直接激活缺血→Na-K泵↓→胞內(nèi)Na↑→再灌注時(shí)，Na+-Ca2+反向交換↑2）

細(xì)胞內(nèi)高H+的間接激活

缺血缺氧→細(xì)胞內(nèi)Ｈ＋↑→再灌注時(shí)，Ｈ+-Ｎa+交換↑→細(xì)胞內(nèi)Ｎa+↑→Na+-Ca2+交換↑→胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流→鈣超負(fù)荷

（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+/Ca2+交換異常30（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制

1、

Na+/Ca2+交換異常3）蛋白激酶C（PKC）活化的間接激活

缺血-再灌注時(shí)→α1腎上腺素受體↑→PLC信號(hào)通路→磷脂酰肌醇分解→IP3→肌漿網(wǎng)釋放鈣DG↑→H+-Na+交換↑→Na+-Ca2+↑PKC再灌注→β腎上腺素受體→鈣通道開放→鈣內(nèi)流↑（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+/Ca2+交換異常P31缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件322、生物膜損傷（細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜）

1）細(xì)胞膜損傷（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制缺血→損傷細(xì)胞膜再灌注損傷時(shí)OFR↑→細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化細(xì)胞內(nèi)鈣↑→激活磷脂酶→膜磷脂降解細(xì)胞膜通透性增高↓大量鈣內(nèi)流2、生物膜損傷（細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜）（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制缺血33（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制

自由基→膜磷脂分解→肌漿網(wǎng)膜損傷→鈣泵↓自由基→線粒體膜損傷→ATP↓

2、生物膜損傷

2）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷胞內(nèi)鈣↑（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制自由基→膜磷脂分解→肌漿網(wǎng)34(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制2、線粒體功能障礙鈣超載→線粒體大量攝取Ca2+→形成磷酸鈣沉積→線粒體鈣化→ATP↓→鈣超載↑↑1、促進(jìn)氧自由基生成惡性循環(huán)(viciouscycle)(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制2、線粒體功能障礙1、促進(jìn)35(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制4、激活其他酶如蛋白酶、核酶等3、破壞細(xì)胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷脂降解

其他：肌原纖維過度收縮、再灌注性心律失常(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制4、激活其他酶3、破壞細(xì)胞36缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件37三.白細(xì)胞作用白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中起重要作用三.白細(xì)胞作用白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷381、黏附分子生成增多粘附分子↑→中性粒細(xì)胞與受損內(nèi)皮細(xì)胞間黏附、聚集，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞→TNFα、PAF、LTB4、IL-1等↑→促使細(xì)胞表面黏附分子暴露，中性粒細(xì)胞穿過血管壁趨化游走，浸潤(rùn)加重。（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制1、黏附分子生成增多（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制392、趨化因子生成增多（1）細(xì)胞膜磷脂降解→趨化因子（LTB4、PAF等）（2）激活的中性粒細(xì)胞→IL-1等炎性介質(zhì)（趨化作用）（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制

白細(xì)胞聚集激活2、趨化因子生成增多（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制40白細(xì)胞聚集、激活內(nèi)皮釋放粘附分子(細(xì)胞間黏附分子等)白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì)(LTB4、IL-1等）白細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞聚集、激活內(nèi)皮釋放粘附分子白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì)411.微血管損傷(無復(fù)流現(xiàn)象，no-reflowphenomenon)微血管通透性↑自由基、白細(xì)胞粘附，間質(zhì)水腫，細(xì)胞損傷血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集，阻塞微血管，是主因微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)↑擴(kuò)血管物質(zhì)↓（二）白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷機(jī)制微血管通透性↑自由基、白細(xì)胞粘附，間質(zhì)水腫，細(xì)胞損傷血液流變42

2、細(xì)胞損傷

激活的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞

→FR、蛋白酶、細(xì)胞因子等（二）白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷機(jī)制2、細(xì)胞損傷（二）白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷機(jī)制43第三節(jié)機(jī)體的功能、代謝變化

心臟腦其它第三節(jié)機(jī)體的功能、代謝變化心臟44(一)心功能變化

1、心肌舒縮功能↓

心肌頓抑：缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。此時(shí)心肌并未發(fā)生壞死。

直接影響預(yù)后

主要與FR爆發(fā)性生成↑和Ca2+超載有關(guān)一.心臟變化(一)心功能變化直接影響預(yù)后45缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件46一.心臟變化(一)心功能變化2、再灌注性心律失常

以室性心律失常（尤其是室性心動(dòng)過速和室顫）最常見機(jī)制：心肌電生理改變

另與缺血時(shí)間、缺血心肌數(shù)量、程度、再灌注血流速度、電解質(zhì)紊亂等有關(guān)一.心臟變化(一)心功能變化機(jī)制：心肌電生理改變47(二)心肌能量代謝變化ATP↓、CP↓ADP、AMP等↑

(三)心肌超微結(jié)構(gòu)變化細(xì)胞膜破壞、線粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成等

(二)心肌能量代謝變化48二.腦的變化（一）代謝變化

1、缺血→ATP、CP、葡萄糖、糖原等↓→乳酸↑2、缺血再灌注→cAMP↑→磷脂酶（+）→膜磷脂降解→游離脂肪酸↑過氧化脂質(zhì)↑（二）組織學(xué)變化

最明顯的變化是腦水腫、腦細(xì)胞壞死

OFR二.腦的變化（一）代謝變化OFR49三.其它器官的變化肺的變化：

各種病理改變腸的變化：

粘膜損傷

腎的變化：

腎功能受損肝的變化：肝功能嚴(yán)重受損廣泛缺血-再灌注損傷可

→

多器官功能障礙三.其它器官的變化肺的變化：50第四節(jié)防治病生基礎(chǔ)減輕缺血性損傷，控制再灌注條件改善缺血組織的代謝清除自由基

低分子清除劑及酶性清除劑

減輕鈣負(fù)荷

鈣拮抗劑、Na+/H+交換及Na+/Ca2+交換抑制劑

其他

內(nèi)、外源性細(xì)胞保護(hù)劑、預(yù)適應(yīng)第四節(jié)防治病生基礎(chǔ)減輕缺血性損傷，控制再灌注條件51第十章缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusioninjury第十章缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfu52

↓↓↓

↓

概念損傷↓或恢復(fù)再灌注缺血損傷↑概念損傷↓或恢復(fù)再灌注缺血損傷↑53概念

有些情況下，缺血后再灌注反而使原缺血器官的功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重，這種缺血后恢復(fù)血流使組織損傷進(jìn)一步加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象,稱為缺血-再灌注損傷

(ischemia-reperfusioninjury)。認(rèn)識(shí)最早、研究最多的是心臟。概念有些情況下，缺血后再灌注反而使原認(rèn)識(shí)最54第一節(jié)原因及條件一.原因

1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)；2.一些新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用：動(dòng)脈搭橋、溶栓療法等；3.體外循環(huán)下心臟手術(shù);4.心、腦復(fù)蘇及其他第一節(jié)原因及條件一.原因55歸納

1、嚴(yán)重病理過程（綜合征）（1）缺血性疾?。盒慕g痛、腦梗等（2）休克、ARDS、擠壓綜合征等

2、新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用

歸納56二.影響因素1.缺血時(shí)間

過短或過長(zhǎng)均不易發(fā)生

2.側(cè)枝循環(huán)易形成者，不易發(fā)生3.需氧程度需氧程度高的組織器官易發(fā)生4.再灌注條件低壓、低溫（25℃）、低pH、低鈉、低鈣液灌注→損傷↓，反之亦然二.影響因素1.缺血時(shí)間過短或過長(zhǎng)均不易發(fā)57第二節(jié)發(fā)生機(jī)制

自由基的作用

鈣超載白細(xì)胞作用第二節(jié)發(fā)生機(jī)制58一.自由基的作用(一)自由基的概念、分類

指在外層軌道上有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。

·

（1）氧自由基（OFR）：O2-、OH·

1O2、H2O2（2）脂性自由基：L·、LO·、LOO·等（3）其它：Cl·、CH3·、NO（ONOO-）等活性氧·一.自由基的作用(一)自由基的概念、分類·（1）氧自由基59Cl?+Cl?→Cl2

CH3?+Cl?→CH3CLCl?+CH4→CH3?+HClCH3?+Cl2→CH3Cl+Cl?Cleavageofweakcovalentbond

Heterolitic

Homolytic

CaptureofelectionR:X→R?+X?→R++X－R:XR··XR:XO2+e―→O2―

FR3步鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

Evocation

Proliferation

Termination·Cl?+Cl?→Cl2Cl?+CH4→60（1）OFR產(chǎn)生

(二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生(二)自由基（OFR）的代謝61（1）OFR產(chǎn)生

生理情況下，約有1%-2%的分子氧在線粒體呼吸鏈細(xì)胞色素氧化酶遞氫過程中，接受一個(gè)電子（單電子還原）生成超氧陰離子自由基（O2-）?！?/p>

(二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生生理情況下，約有1%-2%的分子氧在62

OH·是最活躍最強(qiáng)力的氧自由基·O2-其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ)Fe2+Cu2+，O2-與H2O2反應(yīng)—OH·，F(xiàn)enton反應(yīng)

··

(二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生OH·是最活躍最強(qiáng)力的氧自由基·O2-其他活性氧或氧自由63（2）OFR清除超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)過氧化氫酶(CAT)、銅藍(lán)蛋白等酶性抗氧化劑:維生素E、維生素A(細(xì)胞脂質(zhì)內(nèi))維生素C、GSH、NADPH（細(xì)胞內(nèi)外液中）非酶性抗氧化劑:

(二)自由基（OFR）的代謝（2）OFR清除超氧化物歧化酶(SOD)酶性抗64

病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在體內(nèi)增多，引起細(xì)胞氧化損傷的病理過程，稱氧化應(yīng)激病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性65

1、黃嘌呤氧化酶(XO)形成增多ATP→ADP→AMP↓腺嘌呤核苷黃嘌呤脫氫酶(XD)↓↓次黃嘌呤核苷黃嘌呤氧化酶（XO）↓↓

次黃嘌呤

黃嘌呤+O2-+H2O2

↓缺血期

O2再灌注期O2XO尿酸+O2-+

H2O2

..Ca2+依賴性蛋白水解酶OH·

（三）氧自由基生成增多的機(jī)制

缺O(jiān)2再O2XO尿酸+O2-+H2O2..Ca266（三）氧自由基生成增多的機(jī)制2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā))

（三）氧自由基生成增多的機(jī)制2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆67MPO:Myeloperoxidase髓過氧化物酶

呼吸

爆發(fā)

OCl―+H2O21O2+Cl―+H2OMPOH2O2HOClCl殺滅病原微生物

多核白細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞NADPHNADPNADPHoxydaseO2

O2―·

MPO:Myeloperoxidase髓過氧化物酶682、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā))

膜磷脂分解→LTB4缺血組織氧自由基→趨化物質(zhì)→聚集、激活激活補(bǔ)體系統(tǒng)→C3a中性粒細(xì)胞再灌注→血氧↑（細(xì)胞內(nèi)氧↑）氧自由基↑（O2—、

H2O2、OH·、1O2）

·NADPH氧化酶（三）氧自由基生成增多的機(jī)制呼吸爆發(fā)2、中性粒細(xì)胞聚集及激活（呼吸爆發(fā))·NADPH氧化酶（693、線粒體功能受損

（三）氧自由基生成增多的機(jī)制缺血缺氧→ATP↓→線粒體Ca2+↑↓細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能↓再灌注→細(xì)胞內(nèi)氧↑線粒體Ca2+↑→（錳）SOD↓→清除O2-↓經(jīng)單電子還原生成的OFR↑·3、線粒體功能受損（三）氧自由基生成增多的機(jī)704、兒茶酚胺增加和氧化

應(yīng)激

→CA↑

氧自由基↑

腎上腺素

香草扁桃酸

腎上腺素紅

氧化·MAOO2甲基轉(zhuǎn)位酶O2-（三）氧自由基生成增多的機(jī)制4、兒茶酚胺增加和氧化氧化·MAOO2甲基轉(zhuǎn)O271(四)自由基引起再灌注損傷機(jī)制1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)1)

破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：(四)自由基引起再灌注損傷機(jī)制1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)1)

72

膜磷脂多聚脂性自由基膜成分之間不飽和脂肪酸丙二醛交聯(lián)、聚合不飽和脂肪酸↓/蛋白質(zhì)比例失調(diào)→膜液態(tài)性、流動(dòng)性↓，通透性↑→細(xì)胞內(nèi)鈣↑OFR泵活性↓（Ca2+泵、Na+泵）鈉/鈣交換蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等障礙+(四)自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)1)

破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：2)間接抑制膜蛋白功能：膜磷脂多聚脂性自由基膜成分之73

細(xì)胞膜磷脂

磷脂酶C、D（+）

AA（花生四烯酸）

環(huán)（加）脂（加）氧化酶

氧化酶PGS、TXA2OFRLTB4等

OFRCa2+(四)自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)線粒體膜脂質(zhì)過氧化所致

3)

促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成：4)ATP生成↓：OFR(四)自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)線粒體74蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化2.蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)75(四)自由基的損傷作用

2.蛋白質(zhì)功能抑制

酶的巰基氧化→二硫鍵或aa殘基被氧化→蛋白質(zhì)（酶）交聯(lián)、聚合

1）膜離子通道蛋白受抑

→

跨膜離子梯度異常

2）肌細(xì)胞：肌纖維蛋白巰基氧化

→

對(duì)Ca2+

反應(yīng)性↓，肌漿網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白損傷(四)自由基的損傷作用2.蛋白質(zhì)功能抑制1）膜離子76(四)自由基的損傷作用3.核酸及染色體破壞

OFR（80％為OH·）→核酸堿基羥化→

DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細(xì)胞死亡(四)自由基的損傷作用3.核酸及染色體破壞77小結(jié)：OFR的損傷作用小結(jié)：OFR的損傷作用78二.鈣超載概念

是指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+異常增多，并引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載。嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]常與細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)

二.鈣超載概念79缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件80（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+/Ca2+交換異常

1）

細(xì)胞內(nèi)高Na+的直接激活缺血→Na-K泵↓→胞內(nèi)Na↑→再灌注時(shí)，Na+-Ca2+反向交換↑2）

細(xì)胞內(nèi)高H+的間接激活

缺血缺氧→細(xì)胞內(nèi)Ｈ＋↑→再灌注時(shí)，Ｈ+-Ｎa+交換↑→細(xì)胞內(nèi)Ｎa+↑→Na+-Ca2+交換↑→胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流→鈣超負(fù)荷

（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+/Ca2+交換異常81（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制

1、

Na+/Ca2+交換異常3）蛋白激酶C（PKC）活化的間接激活

缺血-再灌注時(shí)→α1腎上腺素受體↑→PLC信號(hào)通路→磷脂酰肌醇分解→IP3→肌漿網(wǎng)釋放鈣DG↑→H+-Na+交換↑→Na+-Ca2+↑PKC再灌注→β腎上腺素受體→鈣通道開放→鈣內(nèi)流↑（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制1、Na+/Ca2+交換異常P82缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件832、生物膜損傷（細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜）

1）細(xì)胞膜損傷（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制缺血→損傷細(xì)胞膜再灌注損傷時(shí)OFR↑→細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化細(xì)胞內(nèi)鈣↑→激活磷脂酶→膜磷脂降解細(xì)胞膜通透性增高↓大量鈣內(nèi)流2、生物膜損傷（細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜）（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制缺血84（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制

自由基→膜磷脂分解→肌漿網(wǎng)膜損傷→鈣泵↓自由基→線粒體膜損傷→ATP↓

2、生物膜損傷

2）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷胞內(nèi)鈣↑（一）鈣超載的發(fā)生機(jī)制自由基→膜磷脂分解→肌漿網(wǎng)85(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制2、線粒體功能障礙鈣超載→線粒體大量攝取Ca2+→形成磷酸鈣沉積→線粒體鈣化→ATP↓→鈣超載↑↑1、促進(jìn)氧自由基生成惡性循環(huán)(viciouscycle)(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制2、線粒體功能障礙1、促進(jìn)86(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制4、激活其他酶如蛋白酶、核酶等3、破壞細(xì)胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷脂降解

其他：肌原纖維過度收縮、再灌注性心律失常(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制4、激活其他酶3、破壞細(xì)胞87缺血再灌注(人衛(wèi)7版)病理生理課件88三.白細(xì)胞作用白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中起重要作用三.白細(xì)胞作用白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷891、黏附分子生成增多粘附分子↑→中性粒細(xì)胞與受損內(nèi)皮細(xì)胞間黏附、聚集，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞→TNFα、PAF、LTB4、IL-1等↑→促使細(xì)胞表面黏附分子暴露，中性粒細(xì)胞穿過血管壁趨化游走，浸潤(rùn)加重。（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制1、黏附分子生成增多（一）再灌注時(shí)白細(xì)胞增多機(jī)制9