少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀證的實驗研究

少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)

的臨床研究目錄研究背景與意義研究方案研究結(jié)果討論結(jié)論研究背景與意義研究背景與意義西醫(yī)治療主要以止痛為目的，諸多不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用。少腹逐瘀湯是該證型的經(jīng)典方，療效確切。大量研究表明血瘀證存在凝血功能的改變，但凝血四項在血瘀證中的確切變化尚無定論，對少腹逐瘀湯作用機制的臨床研究較少。前期動物實驗表明，少腹逐瘀湯的機制包括：1抑制COX-2酶活性而降低PGF2α

；2改善凝血功能：延長TT、PT和APTT，抑制血小板聚集；3影響血液流變學指標，使血液循環(huán)暢通；4改善卵巢功能，調(diào)節(jié)異常的激素水平；5調(diào)節(jié)機體免疫功能。本試驗擬觀察少腹逐瘀湯對寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)的療效，并對其對凝血四項的影響進行探討，以填補凝血功能方面臨床研究的不足，為其治療該病提供客觀的臨床依據(jù)。研究方案研究方案評價少腹逐瘀湯治療原發(fā)性痛經(jīng)(寒凝血瘀證)的療效，并探索它對凝血四項(APTT、TT、PT和FIB)的影響。采用隨機分組的原則，將2010年9月至2011年11月期間60例符合納入標準的南京中醫(yī)藥大學在校學生患者隨機分為治療組30例，對照組30例。試驗?zāi)康脑囼炘O(shè)計研究方案臨床表現(xiàn)特點：青春期及未生育婦女多見，經(jīng)前1－2天開始，以行經(jīng)第1天達高峰，可呈陣發(fā)性痙攣性或脹痛伴下墜感，嚴重者可放射到腰骶部、肛門、陰道、股內(nèi)側(cè)。甚至可見面色蒼白、出冷汗、手足發(fā)涼等暈厥之象。婦科檢查(未婚婦女只做肛診檢查)：生殖器官無明顯器質(zhì)性病變。理化檢查：B超檢查生殖器官無明顯器質(zhì)性病變。

主癥：經(jīng)前或經(jīng)期小腹冷痛，得熱痛減，或伴脹痛拒按。次癥：①月經(jīng)量少或經(jīng)行不暢；②經(jīng)血黯而有瘀塊；③畏寒④手足欠溫；⑤冷汗淋漓；⑥肛門墜脹；⑦惡心嘔吐；⑧舌黯苔白；⑨脈沉緊。主癥必備，次癥具備2項以上，結(jié)合舌脈即可診斷。西醫(yī)診斷標準中醫(yī)辯證標準研究方案研究方案研究方案目測類比定級法(VAS)采用0-10數(shù)字疼痛強度分級法0123456789100無痛,1-3為輕度疼痛,4-6為中度疼痛,7-9為重度疼痛10為極重度疼痛。疼痛評價標準研究方案①符合原發(fā)性痛經(jīng)診斷標準及中醫(yī)寒凝血瘀證辨證標準；②連續(xù)3個月經(jīng)周期以上的原發(fā)性痛經(jīng)史，疼痛強度評級(目測類比定級法)≥4級；③年齡在18～40歲之間；④月經(jīng)周期規(guī)則，在21～35天內(nèi)；⑤知情同意，志愿受試；獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。納入病例標準研究方案：①西醫(yī)診斷屬繼發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)檢查證實由盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢病變等所致痛經(jīng)，或中醫(yī)辨證不屬于寒凝血瘀證的患者；②疼痛強度評級(目測類比定級法)＜4級；③月經(jīng)周期不規(guī)則；④伴有嚴重心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等有原發(fā)性疾病；⑤精神病患者；⑥下列實驗室指標異常：ALT超過正常值上限2倍以上。有臨床意義的心律失常。BUN、Cr高于正常值上限者20%以上。WBC低于正常值下限5%以下。⑦過敏體質(zhì)者(指對兩種以上的藥品或食品過敏或本次試驗用藥已知成份過敏)。⑧不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。排除病例標準研究方案① 誤診、誤納；② 符合排除標準；③ 未曾用藥者；④ 治療后無任何訪視記錄者；⑤ 由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價藥效。① 病人自行退出；② 失訪；③ 研究者令其退出(依從性差；出現(xiàn)夾雜癥；嚴重不良事件)；剔除病例標準退出（脫落）病例標準研究方案治療藥品：少腹逐瘀湯當歸9g，川芎3g，赤芍6g，肉桂3g，小茴香1.5g，五靈脂6g，沒藥3g，蒲黃9g，延胡索3g，干姜3g。由江陰天將藥業(yè)有限公司分裝對照藥品：月月舒沖劑，由河南宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準字Z41021972。止痛備用藥：當患者VAS≥7分時，可口服布洛芬緩釋膠囊，（規(guī)格：每粒0.3g)，由珠海潤都民彤制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20100401。療程：連續(xù)用藥3個周期，停藥后隨訪3個周期。

試驗藥品研究方案治療組：少腹逐瘀湯口服，1劑/次，2次/日。第1周期于月經(jīng)第1天服用，連服5天，第2、3周期于經(jīng)前5天開始服用，連服10天。對照組：月月舒沖劑口服，1包/次，2次/日，第1周期于月經(jīng)第1天開始服用，連服5天，第2、3周期均于經(jīng)前5天開始服用，連服10天。止痛備用藥：當患者疼痛不能忍受，強度VAS≥7分時允許自行服用布洛芬膠囊，1粒/次，2次/日。必須在格式病案中加以說明服用時間、劑量。療程：連續(xù)用藥3個周期，停藥后隨訪3個周期。使用方法研究方案(1)診斷性觀測：婦檢(未婚者只做肛檢)及B超。(2)

療效性觀測：疼痛強度評分、中醫(yī)證候評分。6個周期月經(jīng)結(jié)束各記錄疼痛強度評分及中醫(yī)證候評分1次。(3)血液中效應(yīng)指標：APTT、TT、PT及FIB，分別于第1周期治療前及第2、3周期3次月經(jīng)來潮12小時內(nèi)疼痛時各測定1次。(4)安全性觀測實驗室指標：血尿常規(guī)、肝腎功、心電圖，治療前后各一次；一般項目：體溫、心率、呼吸、血壓，治療前后各一次；不良反應(yīng)：局部、全身不良反應(yīng)(隨時記錄)；觀測項目研究方案痊愈：治療后中醫(yī)證侯積分較治療前減少≥95%顯效：治療后中醫(yī)證侯積分較治療前減少≥70%有效：治療后中醫(yī)證侯積分較治療前減少≥30%無效：治療后積分較治療前減少＜30%，甚至增加。附：療效指數(shù)計算法：療效指數(shù)=

×100%中醫(yī)證候療效評價標準研究方案采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。根據(jù)觀察指標及數(shù)據(jù)的不同，所有計量資料均以平均數(shù)±標準差表示。滿足正態(tài)性方差齊性采用t檢驗，不滿足正態(tài)性方差齊性采用Wilcoxon秩和檢驗；重復(fù)測量資料行方差分析；單向無序分類資料采用卡方檢驗；單向有序分類資料采用Wilcoxon秩和檢驗，采用α=0.05作為檢驗水準。統(tǒng)計分析研究結(jié)果研究結(jié)果根據(jù)納入病例標準及排除病例標準，將收集的60例患者隨機分為治療組30例和對照組30例。兩組患者的年齡、病程、治療前VAS評分及中醫(yī)證候評分均無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。一般資料研究結(jié)果組別例數(shù)治療前第3周期第6周期P值治療組306.37±1.101.93±1.64△13.77±1.22☆1▲10.000對照組306.27±1.142.23±1.87△23.97±1.97☆2▲20.000注：△1：治療組第三周期與治療前相比：P=0.000△2：對照組第三周期與治療前相比：P=0.000☆1：治療組第六周期與治療前相比：P=0.000☆2：對照組第六周期與治療前相比：P=0.000▲1：治療組第六周期與第三周期相比：P=0.000▲2：對照組第六周期與第三周期相比：P=0.001可見，兩組的第3周期及第6周期與治療前相比疼痛強度均明顯減輕（P≤0.05）；而第6周期均較第3周期明顯加重（P≤0.05），表明兩組減輕疼痛的近遠期療效均較好，但持久性欠佳。兩組患者VAS評分組內(nèi)比較研究結(jié)果組別例數(shù)第3周期第6周期治療組301.93±1.643.77±1.22對照組302.23±1.873.97±1.97P值0.6560.094

可見第3周期兩組間及第6周期兩組間VAS評分比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，說明兩組第3周期與第6周期疼痛強度的改善均相當。兩組患者VAS評分組間比較研究結(jié)果組別例數(shù)治療前第3周期第6周期P值治療組3020.03±4.266.67±5.42△110.33±4.63☆1▲10.000對照組3019.47±4.497.00±5.35△210.77±4.36☆2▲20.000注：△1：治療組第三周期與治療前相比：P=0.000△2：對照組第三周期與治療前相比：P=0.000☆1：治療組第六周期與治療前相比：P=0.000☆2：對照組第六周期與治療前相比：P=0.000▲1：治療組第六周期與第三周期相比：P=0.000▲2：對照組第六周期與第三周期相比：P=0.001可見，兩組第3周期及第6周期與治療前相比中醫(yī)證候均明顯改善（P≤0.05）；而第6周期均較第3周期明顯加重（P≤0.05），表明兩組改善中醫(yī)證候的近遠期療效均較好，但持久性欠佳。兩組中醫(yī)證候評分組內(nèi)比較研究結(jié)果組別例數(shù)第3周期第6周期治療組306.67±5.4210.33±4.63對照組307.00±5.3510.77±4.36P值0.3790.581可見第3周期兩組間及第6周期兩組間中醫(yī)證候評分均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，說明第3周期及第6周期兩組改善中醫(yī)證候的療效均相當。兩組中醫(yī)證候評分組間比較研究結(jié)果兩組中醫(yī)證候近期療效比較組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率P治療組307(23.3%)6(20.0%)13(43.3%)4(13.3%)86.7%0.810對照組303(10.0%)12(40.0%)10(33.3%)5(16.7%)83.3%兩組中醫(yī)證候近期療效無統(tǒng)計學性差異（P>0.05），說明兩組改善中醫(yī)證候的近期療效相當。兩組中醫(yī)證候遠期療效比較組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率P治療組300(0%)3(10.0%)21(70.0%)6(20.0%)80.0%0.807對照組300(0%)3(10.0%)20(66.7%)7(23.3%)76.7%兩組患者中醫(yī)證候遠期療效無統(tǒng)計學差異（P>0.05），說明兩組改善中醫(yī)證候的遠期療效相當。研究結(jié)果治療組中醫(yī)證候近遠期療效比較組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率P近期療效307(23.3%)6(20.0%)13(43.3%)4(13.3%)86.7%0.010遠期療效300(0%)3(10.0%)21(70.0%)6(20.0%)80.0%治療組中醫(yī)證候近遠期療效有顯著性差異（P≤0.05），說明治療組遠期療效明顯低于近期療效。對照組中醫(yī)證候近遠期療效比較組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率P近期療效303(10.0%)12(40.0%)10(33.3%)5(16.7%)83.3%0.007遠期療效300(0%)3(10.0%)20(66.7%)7(23.3%)76.7%對照組中醫(yī)證候近遠期療效有顯著性差異（P≤0.05），說明對照組遠期療效明顯低于近期療效。研究結(jié)果治療組凝血四項結(jié)果分析凝血四項治療前治療后PAPTT30.74±3.6733.82±4.100.001TT10.63±0.8910.71±1.120.587PT13.19±1.8912.43±0.950.006FIB2.69±0.392.56±0.330.245由上表可見，APTT治療前后具有顯著性差異(P≤0.05)，說明治療后APTT顯著延長；PT治療前后具有顯著性差異(P≤0.05)，說明治療后PT顯著縮短；TT、FIB治療前后均無顯著性差異(P>0.05)，說明治療前后TT及FIB均無明顯變化。研究結(jié)果安全性觀察

兩組治療前后均進行了三大常規(guī)及肝腎功檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。服藥期間出現(xiàn)一例患者第2周期第2天服藥后1小時余突發(fā)腹部劇烈絞痛，詢問病史，既往有“腎結(jié)石”病史，且非月經(jīng)期曾有類似病史發(fā)作數(shù)次，休息后均自行緩解。急診予以全腹部CT平掃+加層，未見明顯異常。血常規(guī)檢查示白細胞14×109/L，中性粒細胞比率92.4%，2小時后腹痛自行緩解，次日復(fù)查血常規(guī)各項指標均正常范圍，經(jīng)專家分析腹痛乃因腸痙攣所致，與試驗藥物無關(guān)。其余患者均未發(fā)生藥物的不良反應(yīng)，說明少腹逐瘀湯內(nèi)服治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)安全可靠。

討論現(xiàn)代研究對原發(fā)性痛經(jīng)的認識：痛經(jīng)原發(fā)性繼發(fā)性經(jīng)期攣痛，B超檢查陰性神經(jīng)-內(nèi)分泌異常子宮結(jié)構(gòu)異常細胞內(nèi)Ca2+超載，Mg2+不足氧自由基增多、超氧化物歧化酶減少免疫、遺傳及其它因素痛閾降低盆腔炎子宮內(nèi)膜異位癥子宮肌瘤PGF2α、PGE2、COX-2、AVP、OTET-1、NO5-HT、β-EP、E2、PNGF、

OFQ血瘀證血管內(nèi)皮細胞形態(tài)的改變微循環(huán)障礙凝血指標異常血液流變學異常血管內(nèi)皮細胞內(nèi)分泌異常血小板功能亢進血流動力學改變卵巢形態(tài)與功能改變炎癥、纖維化、老化及免疫異常微量元素改變基因表達異常血管的改變血液改變一般治療藥物治療原發(fā)性痛經(jīng)寒凝血瘀疼痛無鈣離子拮抗劑西醫(yī)治療方案：手術(shù)治療非甾體類抗炎