ARB在DN的應用課件

四川省醫(yī)學科學院、四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科主任醫(yī)師教授

中國老年學會老年醫(yī)學委員會內(nèi)分泌代謝專家委員會常委中國中西醫(yī)結合內(nèi)分泌專業(yè)委員會委員四川省中西醫(yī)結合內(nèi)分泌（糖尿?。I(yè)委員會主任委員

四川省內(nèi)分泌、糖尿病專業(yè)委員會常委

四川省慢性病防治專家委員會糖尿病組副組長

四川省糖尿病協(xié)會理事，美國糖尿病學會會員

中國糖尿病雜志編委、實用醫(yī)院臨床雜志編委、

中華臨床醫(yī)師雜志審稿委員等職

陳樹ARB在2型糖尿病腎病患者中的應用

四川省醫(yī)學科學院四川省人民醫(yī)院

陳樹1)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-11012)中國2型糖尿病防治指南。中華內(nèi)分泌與代謝雜志.2008;24(2)3)中國14省市糖尿病和代謝綜合征得患病率調(diào)查4）Jama2013linguang中國糖尿病患病率迅速增長調(diào)查年份糖尿病發(fā)病率%201211.4%糖尿病腎病的流行病學2型DM中DN發(fā)生率約20%，嚴重性僅次于心腦血管病美國1996年資料：在終末期腎功能衰竭(ESRF)患者中DN占首位，為36.39%*1997年中國DN約占ESRF的5%**，目前這個數(shù)字還在升高，一些資料表明已上升至16％1型DM約有40%死于DN尿毒癥*USRD(美國腎臟數(shù)據(jù)統(tǒng)計源),**EDTA(歐洲腎透析移植學會)，DN：糖尿病腎病ESRF：終末期腎功能衰竭糖尿病是導致全球慢性腎臟病流行的主要病因JunM,etal.ContribNephrol.2011;170:196-208患病率：指某特定時間內(nèi)總人口中,曾患有某病(包括新、舊病例)所占的比例發(fā)病率:在一定期間內(nèi),一定人群中某病新病例出現(xiàn)的頻率患病率發(fā)病率

研究對象：上海市區(qū)年齡≥30歲的2型糖尿病患者，n=1009LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103中國2型糖尿病患者中合并慢性腎臟病的比例可達64%

16Whaley-ConnellA,etal.Cardiorenal

Med.2011;1(1):45-52心血管事件(%)4035302520151050無CKDCKD15.522.027.139.5無糖尿病

糖尿病

糖尿病及慢性腎臟病均顯著增加心血管事件風險DN的臨床表現(xiàn)高血壓蛋白尿（可能為無癥狀性）腎病綜合癥進行性腎衰合并癥（心、腦、眼底）尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿終末期腎病死亡糖尿病腎病發(fā)展的過程。箭頭代表各階段之間的轉換，向回的箭頭表示患者可以停留在此階段一段較長的時間。指向‘死亡’的箭頭的寬度代表在此糖尿病腎病階段患者發(fā)生死亡的可能性。糖尿病腎病的臨床特征DN分期（Mogensen

）I期II期III期V期IV期腎小球高濾過和腎臟肥大期

GFR約150ml/min

無明顯組織病理學損害

正常白蛋白尿期,UAER<20μg/min或<30mg/24h

GFR增高或正常約130~150ml/minGBM開始增厚和系膜基質增加

早期DN,微量白蛋白尿期,UAER≥20μg/min≥30mg/24h

GFR大致正常約130ml/min

GBM增厚和系膜基質增加明顯,部分小球結節(jié)性硬化

臨床DN,大量白蛋白尿期,UAER≥200μg/min或≥0.5g/24hGFR明顯下降約60～130ml/min結節(jié)性腎小球硬化,毛細血管腔閉塞,腎小動脈硬化、玻璃樣變,腎小球部分毀損ESRD期（尿毒癥期）

GFR呈進行性下降，晚期<10ml/min大量蛋白尿，腎小球廣泛硬化、毀損

PrimarySecondaryTertiaryDNPrevention引發(fā)糖尿病腎病的危險因素血糖控制不良高血壓糖尿病病程高蛋白攝入高血壓的家族史血脂異常心血管疾病的家族史吸煙糖尿病腎病病理特征腎小球血流動力學紊亂腎臟肥大腎小球、腎小管細胞體積增大ECM積聚腎小球、腎小管基底膜增厚腎間質容量增大腎小球硬化、腎小管—間質纖維化糖尿病腎病發(fā)病機制確切發(fā)病機制至今未明可能有相互關聯(lián)的多種因素參與腎血流動力學改變：高灌注、高內(nèi)壓、高濾過蛋白質非酶糖化多元醇旁路激活細胞因子：NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、TGF-血脂代謝異常遺傳因素糖尿病早期高灌注原因ANP蛋白糖基化早期產(chǎn)物↑NO↑PKC管球反饋異常入球、出球小動脈壁障礙PGC過高的結果蛋白尿腎內(nèi)RAS被激活細胞因子、生長因子啟動PKC激活與糖尿病腎病誘導早期高濾過促進腎小球毛細血管基底膜增厚及ECM進行性積聚增加腎小球毛細血管通透性--導致蛋白尿誘導細胞增植及血管再生AngII血流動力學作用

蛋白尿腎小球高濾過腎小球系膜細胞收縮腎小球濾過屏障孔徑增大增加濾過膜硫酸肝素糖蛋白轉運率刺激腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞分泌vWF及VPF

增加腎小球毛細血管通透性

AT1AT2

受體不同的介導作用血管收縮醛固酮分泌水鈉潴留刺激生長對抗凋亡促進纖維化促進血栓形成促氧化作用 血管舒張抑制生長促進凋亡?纖維化?血栓形成?氧化還原作用 AT1

受體AT2

受體單核細胞吸附－MCP-1活化CD11b/18表達造血內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞功能障礙單核細胞黏附ICAM-1VCAM-1凋亡生長因子細胞因子VSMC收縮增生移動凋亡細胞因子生長因子基質金屬蛋白酶脂質氧化ox-LDLLox-1表達凝血PAI-1tPAAT1受體氧化應激斑塊形成內(nèi)皮細胞功能障礙斑塊破裂－血栓血管緊張素II在器官損害中的中心作用GFR蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化AIIAT1

受體動脈粥樣硬化*血管收縮血管肥厚內(nèi)皮功能障礙左心室肥厚纖維化重構細胞凋亡腦卒中死亡*Preclinicaldata.LV=leftventricular;MI=myocardialinfarction;GFR=glomerularfiltrationrate.高血壓心力衰竭心肌梗死腎衰竭1型糖尿病10年時高血壓發(fā)生率5%，20年30%，40年70%，而無糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓，伴白蛋白尿者，血壓均明顯高于無白蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。2型糖尿病被診斷時即有40%伴高血壓，且有半數(shù)無白蛋白尿。高血壓常伴有肥胖，且預示將有心血管病變。高血壓是糖尿病腎病進展高危因素高血壓促進DN進展機制腎血管自身調(diào)節(jié)功能紊亂致腎小球高壓腎小球入球小動脈對AngII反應性下降腎小球入球小動脈平滑肌本身GLUT4轉位異常，血壓輕度升高即可發(fā)生嚴重高濾過

AngⅡ與高糖協(xié)同作用可能機制協(xié)同刺激TGF產(chǎn)生協(xié)同刺激PDGF產(chǎn)生共同刺激PAI-1產(chǎn)生，抑制細胞內(nèi)蛋白酶共同誘導細胞外基質的產(chǎn)生共同抑制NO合成酶及cGMP產(chǎn)生共同增加細胞內(nèi)PKC活性共同促進近端腎小管GluT1表達和活性結構重塑壓力性作用非壓力依賴性作用ROS趨免疫炎癥作用細胞周期改變代謝性作用PAI-1產(chǎn)生增加粘附因子細胞因子化學趨化因子生長因子其他VPFAngII心衰LVHMI卒中腎小球硬化小管間質纖維化高血壓及靶器官損害的根本原因是血管的病變UnderwrittenbyNovartis.2005AnatomicaltravelogueInc.JaniBetal.PostgradMedJ2006;82:357-62.CameronJDetal.DiabetesCare2003;26:2133-8.正常老化

5歲25歲50歲75歲

疾病狀態(tài)加速老化動脈隨年齡增長逐漸硬化；糖尿病或高血壓等疾病狀態(tài)會減少動脈的彈性并加速動脈硬化進程；糖尿病患者的動脈比非糖尿病患者平均提早老化10年；UKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50%*****

P<0.05ascomparedtotightglucosecontrol與強化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl強化血糖控制TightBPControl嚴格血糖控制中風Stroke任何血糖病終點ANYDiabeticEndpoint糖尿病死亡DMDeath微血管并發(fā)癥MicrovascularComplications糖尿病腎病的治療降低血壓控制血糖阻斷RASDN血壓控制標準BP<140/85mmHg（CDS）BP<140/90mmHg(ADA)

RASB延緩腎衰進程的應用

早期應用.

ACEI/ARB劑量大于降壓劑量.

聯(lián)合應用可能有更好的臨床表現(xiàn).

應當合并LPD及限鹽飲食.

厄貝沙坦300/HCTZ25治療12周后的血壓控制率及有效率94.787.7010203040506070809010024-hours(SBP降低>5mmHg)24-hours(DBP降低>5mmHg)%降壓有效率45.670.20102030405060708090100診所血壓(BP<140/90)%血壓控制率動態(tài)血壓監(jiān)測

(白天BP<135/85)CocaAetal.ClinTher2003;25:2849-64.血壓靶器官損害心血管事件心血管病的進程VolpeM,2007左室肥厚在降低血壓的同時，以ABR為主的治療無論對高血壓的最終終點還是中間環(huán)節(jié)均顯示出優(yōu)勢在對糖尿病腎病患者的研究中，以ABR為主的治療顯示出在降低血壓的同時具有改善主要終點的優(yōu)勢IDNTIRMA2MARVALVolpeM,2006安博維vs.阿替洛爾 p=0.024安博維 p<0.001阿替洛爾 p<0.001-20-15-10-5012周2448安博維阿替洛爾12周2448左心室重量指數(shù)(%)-9%-1%-4%-5%-8%-16%MalmqvistK,etal.JHypertens2001:19(6);1167–76在血壓下降達到相似程度的情況下，安博維降低左心室重量指數(shù)的作用優(yōu)于阿替洛爾-20-15-10-5012周244812周2448DBP下降(%)-9%-12%-18%-11%-13%-16%安博維阿替洛爾SILVHIATrial降壓藥臨床試驗中的糖尿病發(fā)生率:

薈萃分析

ElliottWJ,etal.Lancet2007;369(9557):201-7降壓治療應考慮那些因素？血壓靶器官損害和相應的生物指標物(LVH,LVD,微量白蛋白尿,IMT,超敏C反應蛋白)代謝效應糖尿病卒中心肌梗塞腎功能衰竭充血性心衰耐受性AdaptedfromVolpeMetalJHypertens.2007心血管和腎臟保護：ARBs的作用不僅僅是控制血壓高血壓內(nèi)皮功能紊亂新發(fā)糖尿病和代謝綜合癥心血管和腎臟保護蛋白尿加劇和腎臟損害心臟和結構改變BP-依賴效應AII-介導效應AII-介導效應VolpeM,etal.IntJCardiolPract2007;inpressARB在DN應用中的作用延緩DN進展減少蛋白尿逆轉蛋白尿保存GFR作用不依賴血壓降低早期應用治療安全耐受好降壓治療：

2003年2012年首選藥物亞臨床器官損害

LVH

ACEI，ARB，CA

無癥狀動脈粥樣硬化 CA，ACEI

微量白蛋白尿 ACEI，ARB

腎功能不全 ACEI，ARB臨床情況

ISH(老年人) 利尿劑，CA

代謝綜合征 ACEI，ARB，CA

糖尿病 ACEI，ARB

妊娠 CA，甲基多巴，BB

黑人 利尿劑，CA

青光眼 BB

ACEI誘發(fā)的咳嗽 ARB卒中病史 任何一種降壓藥物

心梗病史 BB，ACEI，ARB

心絞痛 BB，CA

心衰 利尿劑，BB，ACEI，ARB

醛固酮拮抗劑

房顫

復發(fā)/預防 ARB，ACEI

永久性 BB，非二氫吡啶類鈣拮抗劑

快速型心律失常 BB

ESRD/蛋白尿 ACEI，ARB，袢利尿劑

外周動脈疾病 CA

歐洲高血壓協(xié)會:

糖尿病患者的抗高血壓治療

下列情況ATII拮抗劑作為治療首選對于血壓正常/升高的T2DM患者,單藥能使血壓達標的,首先嘗試藥物應該RASB.T1DM/T2DM無論血壓如何,有微量白蛋白尿時,應采取降壓治療,特別是RASB.AdaptedfromGuidelinesCommitteeJHypertens2003;21:1011–1053.ADA治療指南推薦：

T2DM高血壓首選AT1A類藥物“Inthetreatmentofalbumin