細(xì)胞質(zhì)遺傳核外遺傳

關(guān)于細(xì)胞質(zhì)遺傳核外遺傳第1頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五一、核外遺傳的性質(zhì)與特點(diǎn)最早觀察到不符合孟德爾遺傳現(xiàn)象(非孟德爾遺傳)

的是在紫茉莉中花斑葉遺傳（1909）推測(cè)細(xì)胞質(zhì)中可能存在遺傳物質(zhì)1953-1964相繼證實(shí)線粒體和葉綠體中存在DNA研究表明線粒體、葉綠體存在遺傳系統(tǒng)，是半自主性細(xì)胞器第2頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五紫茉莉（Mirabilisjalapa）的花斑葉片。(轉(zhuǎn)引自Russell,1992)第3頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五第4頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五子代性狀取決于母本，與父本無(wú)關(guān)這是由于細(xì)胞器的分離規(guī)律不同于染色體分離規(guī)律所致分離比也不是核基因分離比1：1第5頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五特點(diǎn)：1、遺傳物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)從親代傳到子代2、不出現(xiàn)孟德爾分離比3、正反交結(jié)果不同4、子代只表現(xiàn)母本特征，與父本無(wú)關(guān)第6頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五異核體測(cè)驗(yàn)（菌絲體融合）證明細(xì)胞質(zhì)遺傳

粗糙脈孢菌的野生型+突變型poky

異核體(細(xì)胞質(zhì)混合）分生孢子（野生型核）分生孢子（poky突變型核）

表現(xiàn)poky小菌落性狀表現(xiàn)野生型的某些性狀第7頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五二、細(xì)胞內(nèi)敏感性物質(zhì)的遺傳1、草履蟲放毒型的遺傳

Kk(雜合子）經(jīng)自體受精后轉(zhuǎn)變?yōu)榧兒献覭K或kk草履蟲素是κ顆粒產(chǎn)生的，但κ顆粒的存在有賴于核基因K的存在，kk+κ是不穩(wěn)定的，5~8代后κ顆粒會(huì)丟失。

圖10-2第8頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五以上三個(gè)遺傳實(shí)例充分證明某些遺傳因子是通過(guò)細(xì)胞質(zhì)遺傳的第9頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五三、母體影響正反交情況下，子代結(jié)果不同，子代某些性狀相同于雌性親本除核外遺傳外，母體核基因的某些產(chǎn)物積累在卵母細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，使子代表現(xiàn)不是自身基因決定的性狀而是與母體表型相同的性狀稱為母體影響第10頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五1、短暫的母體影響：歐洲麥蛾幼蟲皮膚色素（A有色-a無(wú)色），成蟲眼色（A褐眼-a紅眼）母體形成的卵子細(xì)胞及之后的受精卵細(xì)胞質(zhì)中存在母體基因A表達(dá)的產(chǎn)物，使aa基因型個(gè)體幼蟲膚色為有色，但成蟲表現(xiàn)為aa基因型的性狀第11頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五2、持久的母體影響椎實(shí)螺的遺傳第12頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五四、線粒體遺傳及

其分子基礎(chǔ)1、酵母的小菌落突變:

缺乏細(xì)胞色素a\b及細(xì)胞色素c氧化酶。小菌落性狀的遺傳因子存在于細(xì)胞質(zhì)線粒體DNA的突變第13頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五2、線粒體基因組（1）線粒體基因組的一般性質(zhì)高等植物mtDNA鏈長(zhǎng)250Kb~2000Kb。真菌、昆蟲直到哺乳動(dòng)物顯示出一種趨勢(shì)，即從低等到高等真核生物mtDNA越來(lái)越小，排列越來(lái)越緊密。如酵母：~75Kb，粗糙脈孢菌：60Kb；曲霉：32Kb；爪蟾：17,533bp；牛：16,338bp；小鼠：16,295bp；人類16,569bp第14頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五多拷貝：如酵母細(xì)胞有1-45個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體含10-30擬核，每個(gè)擬核4-5個(gè)線粒體DNA

人類細(xì)胞線粒體從幾十（精子70多個(gè)）到幾百甚至上千，每個(gè)線粒體含2-10個(gè)DNA裸露的雙鏈環(huán)狀DNA分子（少數(shù)線性）DNA大小：植物200-2500kb，大；動(dòng)物從真菌、昆蟲直到哺乳動(dòng)物大小（趨勢(shì)）半保留復(fù)制，復(fù)制受核DNA基因控制第15頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五人mtDNA進(jìn)行半保留復(fù)制，其H鏈復(fù)制的起始點(diǎn)（OH）與L鏈復(fù)制起始點(diǎn)（OL）相隔2/3個(gè)mtDNA。在靜止期或分裂的細(xì)胞都可能活躍復(fù)制，復(fù)制過(guò)程

H鏈先復(fù)制復(fù)制受核基因的控制第16頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體DNA不僅能復(fù)制，且線粒體具有完整的遺傳系統(tǒng)：有核糖體、tRNA，能轉(zhuǎn)錄和翻譯編碼線粒體部分蛋白質(zhì)（占少數(shù)），基因表達(dá)受核基因調(diào)控大部分線粒體蛋白由核基因編碼線粒體為半自主性細(xì)胞器第17頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五（2）線粒體DNA的組成不同物種的真核生物線粒體基因組大小差異很大酵母和人類的mtDNA

基因組圖轉(zhuǎn)引自Griffiths,A.J.F.etal.:MODEREGENETICANALYSIS,1999,W.H.FreemanandCompany第18頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五人類線粒體DNA16569bp，閉環(huán)雙鏈狀，Ｈ、Ｌ鏈除D環(huán)外，幾乎每個(gè)堿基都用于編碼編碼區(qū)為保守序列，不同種系間75%的核苷酸同源性共編碼37個(gè)基因：13個(gè)蛋白基因、22個(gè)tRNA、2個(gè)rRNA基因排列緊密，轉(zhuǎn)錄后的加工剪切發(fā)生在mt-tRNA前后，mt-tRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為加工酶的識(shí)別信號(hào)。1981年Anderson等人完成了人類線粒體基因組的全部核苷酸序列的測(cè)定第19頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五1981年Anderson等人完成了人類線粒體基因組的全部核苷酸序列的測(cè)定。

第20頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五13個(gè)蛋白基因編碼:3個(gè)為構(gòu)成細(xì)胞色素c氧化酶（COX）復(fù)合體（復(fù)合體Ⅳ）催化活性中心的亞單位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2個(gè)為ATP合酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅴ）F0部分的2個(gè)亞基（A6和A8）7個(gè)為NADH-CoQ還原酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅰ）的亞基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1個(gè)編碼的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)為CoQH2-細(xì)胞色素c還原酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅲ）中細(xì)胞色素b的亞基第21頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五脊椎動(dòng)物mtDNA全序列結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是：①基因數(shù)目和排列順序相同，兩條鏈均有編碼功能②其中2個(gè)rRNAs，14個(gè)tRNAs和12個(gè)蛋白質(zhì)基因在重鏈上（H），另8個(gè)tRNAs基因和1個(gè)蛋白質(zhì)基因在輕鏈（L）上③有一個(gè)D環(huán)，與mtDNA的復(fù)制有關(guān)④有2個(gè)復(fù)制起始點(diǎn)，分別復(fù)制H和L鏈⑤基因間沒(méi)有間隔，tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之間⑥某些蛋白質(zhì)的密碼子與核基因通用密碼子不同⑦線粒體中的tRNA兼用性（反密碼子擺動(dòng)）更大⑧mtDNA僅編碼氧化呼吸酶類少部分亞基第22頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五mtDNA中的密碼子與通用密碼子的某些差異①AUA成為起始密碼子，而不是通用的Ile密碼子；②UGA是色氨酸（Trp）密碼子，而不是終止密碼子；③AGA，AGG在哺乳動(dòng)物mtDNA中是終止密碼子，而不是精氨酸（Arg）密碼子。第23頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體中的tRNA兼用性（反密碼子擺動(dòng)）更大■有些氨基酸的4個(gè)密碼子的前兩個(gè)堿基相同，組成了四密碼子家族盒，由兩個(gè)tRNAs來(lái)閱讀（細(xì)胞質(zhì)tRNA）

■線粒體tRNAs，1個(gè)tRNA可以閱讀四密碼子家族盒中所有的4個(gè)密碼子

GC*CGU第24頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體基因組含有二個(gè)rRNA基因，但在不同的生物中這兩個(gè)基因組成不同人類細(xì)胞，小的（12S）和大的（16S）rRNAs緊密地連接在一起，在其間隔一個(gè)tRNA基因鏈孢霉中兩個(gè)基因相隔6Kb在酵母中兩個(gè)基因相隔25-30Kb，大量的tRNA位于間隔區(qū)鏈孢霉和酵母的rRNA基因中含有內(nèi)含子在四膜蟲中有一個(gè)額外的大rRNA基因拷貝，但小rRNA基因卻沒(méi)有第25頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體基因轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)與核基因轉(zhuǎn)錄比較，mtDNA的轉(zhuǎn)錄有以下特點(diǎn)：1.兩條鏈均有編碼功能2.兩條鏈從D-環(huán)區(qū)的啟動(dòng)子處同時(shí)開始以相同速率轉(zhuǎn)錄，L鏈按順時(shí)針?lè)较蜣D(zhuǎn)錄，H鏈按逆時(shí)針?lè)较蜣D(zhuǎn)錄3.mtDNA的基因之間無(wú)終止子4.tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之間第26頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五酵母線粒體DNA（78kb）基因間有大段非編碼序列兩個(gè)rRNA基因相距25-30Kb,大rRNA基因有內(nèi)含子兩個(gè)蛋白質(zhì)基因有內(nèi)含子（細(xì)胞色素氧化酶亞基I基因、cytb），且內(nèi)含子序列具有自我剪切作用第27頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五植物線粒體DNA細(xì)胞色素c氧化酶（COX）復(fù)合體的大亞單位的COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ基因ATPase復(fù)合體的4個(gè)亞單位基因核糖體小亞基蛋白的rps4、rps13、rps14基因NADH-輔酶Q氧還酶復(fù)合體的幾個(gè)亞單位基因3個(gè)rRNA（5S、18S、26S）基因一些tRNA基因第28頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五（3）線粒體的蛋白質(zhì)合成線粒體有它們自己蛋白合成系統(tǒng)，且與細(xì)菌蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)相似，在很多的情況下線粒體蛋白質(zhì)合成體系的成分和細(xì)菌的相關(guān)成分在體外可以互換；線粒體mRNA沒(méi)有5’端的帽結(jié)構(gòu)；線粒體核糖體較細(xì)胞質(zhì)核糖體小第29頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五mtDNA中的密碼子與通用密碼子的某些差異密碼子-反密碼子配對(duì)比較寬松，tRNA反密碼子第三位1種堿基可以識(shí)別密碼子第三位上的4個(gè)核苷酸，1個(gè)tRNA可以閱讀四密碼子家族盒中所有的4個(gè)密碼子第30頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五人類線粒體基因突變與疾病1988年Wallace等發(fā)現(xiàn)Leber視神經(jīng)病的發(fā)生與線粒體DNA突變有關(guān)（mtDNAG11778A,1988，Wallace,ND4精組)Preznat,于1993發(fā)現(xiàn)mtDNA12rSRNA基因A1555G突變與氨基糖苷類抗生素敏感性耳聾有關(guān)第31頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體DNA突變率比核基因高10-20倍①mtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域②mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合③mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷④mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱⑤缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力第32頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體DNA突變的類型點(diǎn)突變大片段重組mtDNA數(shù)量減少第33頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五確定一個(gè)mtDNA是否為致病性突變的標(biāo)準(zhǔn)：突變發(fā)生于高度保守的序列或發(fā)生突變的位點(diǎn)有明顯的功能重要性該突變可引起呼吸鏈缺損正常人群中未發(fā)現(xiàn)該mtDNA突變類型，在來(lái)自不同家系但有類似表型的患者中發(fā)現(xiàn)相同的突變有異質(zhì)性的存在，而且異質(zhì)性程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。第34頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五點(diǎn)突變已知的疾病中，2/3的點(diǎn)突變發(fā)生在與線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的tRNA和rRNA基因上1/3點(diǎn)突變發(fā)生于編碼mRNA的基因第35頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五大片段重組缺失和重復(fù)，以缺失為主如：8483—13459之間5.0kb的缺失（KS綜合癥）

8637—16073之間7.4kb缺失（與衰老有關(guān)的退行性疾?。?/p>

4977bp、7345bp和7599bp缺失與精子活動(dòng)力障礙有關(guān)（Kaoetal）第36頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五mtDNA數(shù)量減少AD或AR遺傳，與nDNA有關(guān)第37頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五線粒體基因病的遺傳特點(diǎn)母系遺傳

在精卵結(jié)合時(shí)，卵母細(xì)胞擁有上百萬(wàn)拷貝的mtDNA，而精子中只有很少的線粒體，受精時(shí)幾乎不進(jìn)入受精卵，因此，受精卵中的線粒體DNA幾乎全都來(lái)自于卵子。表現(xiàn)為母系遺傳（maternalinheritance），即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。第38頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五第39頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五多質(zhì)性

人體不同類型的細(xì)胞含線粒體數(shù)目不同，通常有成百上千個(gè)，而每個(gè)線粒體中有2～10個(gè)mtDNA分子，由于線粒體的大量中性突變，因此，絕大多數(shù)細(xì)胞中有多種mtDNA拷貝，其拷貝數(shù)存在器官組織的差異性。第40頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五異質(zhì)性如果同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的，稱為同質(zhì)性（homoplasmy）。在克隆和測(cè)序的研究中發(fā)現(xiàn)一些個(gè)體同時(shí)存在兩種或兩種以上類型的mtDNA，這是由于mtDNA發(fā)生突變，導(dǎo)致一個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在野生型mtDNA和突變型mtDNA，稱為異質(zhì)性（heteroplasmy）。野生型mtDNA對(duì)突變型mtDNA有保護(hù)和補(bǔ)償作用，因此，mtDNA突變時(shí)并不立即產(chǎn)生嚴(yán)重后果。第41頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五遺傳瓶頸效應(yīng)

異質(zhì)性在親子代之間的傳遞非常復(fù)雜，人類的每個(gè)卵母細(xì)胞中大約有10萬(wàn)個(gè)mtDNA，但只有隨機(jī)的一小部分（2-200個(gè)）可以進(jìn)入成熟的卵細(xì)胞傳給子代，這種卵細(xì)胞形成期mtDNA數(shù)量劇減的過(guò)程稱為“遺傳瓶頸效應(yīng)”。

瓶頸效應(yīng)限制了下傳的mtDNA的數(shù)量和種類，造成子代個(gè)體間明顯的異質(zhì)性差異，甚至同卵雙生子也可表現(xiàn)為不同的異質(zhì)性水平。第42頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五閾值效應(yīng)

mtDNA突變可以影響線粒體OXPHOS的功能，引起ATP合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生。突變型mtDNA的表達(dá)受細(xì)胞中線粒體的異質(zhì)性水平。即表型依賴于細(xì)胞內(nèi)突變型和野生型mtDNA的相對(duì)比例

閾值：引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量稱閾值。第43頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五閾值是一個(gè)相對(duì)概念，個(gè)體差異很大。例如，缺失5kb的變異的mtDNA比率達(dá)60%，就急劇地喪失產(chǎn)生能量的能力。線粒體腦肌病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS)患者tRNA點(diǎn)突變的mtDNA達(dá)到90%以上，能量代謝急劇下降。

第44頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五不同的組織器官對(duì)能量的依賴程度不同，閾值不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)ATP依賴程度最高，對(duì)OXPHOS缺陷敏感，易受閾值效應(yīng)的影響而受累。同一組織在不同功能狀態(tài)對(duì)OXPHOS損傷的敏感性也不同。如線粒體腦疾病患者在癲癇突然發(fā)作時(shí)，對(duì)ATP的需求驟然增高，腦細(xì)胞中高水平的突變型mtDNA無(wú)法滿足這一需要，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為梗塞或梗死。第45頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五突變mtDNA隨年齡增加在細(xì)胞中逐漸積累，因而線粒體疾病常表現(xiàn)為與年齡相關(guān)的漸進(jìn)性加重。在一個(gè)伴有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇（MERRF）家系中，有85%突變mtDNA的個(gè)體在20歲時(shí)癥狀很輕微，但在60歲時(shí)臨床癥狀卻相當(dāng)嚴(yán)重。第46頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五不均等的有絲分裂分離

細(xì)胞分裂時(shí)，突變型和野生型mtDNA發(fā)生分離，隨機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子。這種隨機(jī)分配導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性變化的過(guò)程稱為復(fù)制分離。在連續(xù)的分裂過(guò)程中，異質(zhì)性細(xì)胞中突變型mtDNA和野生型mtDNA的比例會(huì)發(fā)生漂變，向同質(zhì)性的方向發(fā)展。

第47頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五例1Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）于1871年由Leber醫(yī)生首次報(bào)道。主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常。患者多在18～20歲發(fā)病，男性較多見，個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過(guò)96％時(shí)發(fā)病，少于80％時(shí)男性病人癥狀不明顯。第48頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五第49頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五一個(gè)LHON的典型系譜第50頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變G11778A（1988，Wallace,ND4精

組)G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）等4個(gè)位點(diǎn)對(duì)LHON也有重要作用。第51頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五例2氨基糖甙類抗生素誘發(fā)的耳聾鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、拓普霉素、新霉素致耳聾1993年（Prezant)發(fā)現(xiàn)A1555G（12SrRNA)突變又發(fā)現(xiàn)A7445G、A1438G、A3243G、A8363G、G15915A突變第52頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五第53頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五管敏鑫教授第一次發(fā)現(xiàn)了核基因?qū)€粒體DNA致聾相關(guān)突變A1555G臨床表型的決定性作用發(fā)現(xiàn)核修飾基因?qū)€粒體DNA突變分子耳聾外顯率的影響，并發(fā)現(xiàn)三個(gè)新的修飾基因第一次發(fā)現(xiàn)氨基糖甙類相關(guān)致聾位點(diǎn)C1494T第54頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五A1555G突變1555A1555G1993年P(guān)rezant等人首先在一個(gè)阿拉伯－以色列非綜合征母系遺傳的家系中發(fā)現(xiàn)mtDNA12SrRNA基因A1555G突變。Guan等人從阿拉伯－以色列家系中有mtDNAA1555G突變的耳聾病人取得淋巴細(xì)胞系進(jìn)行功能研究?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全世界不同種族的人群中攜帶A1555G突變的家系有1000多例第55頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五浙江省各地市聾校A1555G突變篩查情況第56頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五環(huán)境因素（氨基糖甙類抗生素等）mtDNA突變遺傳因素線粒體基因核基因線粒體功能缺失內(nèi)耳、前庭細(xì)胞ATP合成↓自由基生成↑氧化還原平衡破壞凋亡

功能缺失聽力下降第57頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五

利用基因診斷的方法可以常規(guī)地對(duì)患者進(jìn)行A1555G突變位點(diǎn)的篩查，如果該突變陽(yáng)性，則要給他們發(fā)用藥指南，提醒該患者及其所有的母系親屬避免使用氨基糖甙類抗生素，從而減少該家系耳聾的患病人數(shù)，降低耳聾的發(fā)病率。此項(xiàng)研究可以避免全國(guó)至少100萬(wàn)人口因用氨基糖甙類抗生素而導(dǎo)致耳聾，具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義。第58頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五五、葉綠體遺傳及其分子基礎(chǔ)葉綠體是植物細(xì)胞中特有的細(xì)胞器，起光能轉(zhuǎn)換作用1、衣藻的葉綠體遺傳依藻（單細(xì)胞），一個(gè)單倍體核、一個(gè)葉綠體、約20個(gè)線粒體無(wú)性生殖為主有時(shí)有性生殖：mt+×mt-(不同的交配型)

合子

（減數(shù)分裂）

4個(gè)單倍體（核基因2：2分離）第59頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五

mt+sm-r×mt-sm-s(鏈霉素抗性）合子

4個(gè)單倍體（子代）全部抗性

mt+sm-s×mt-sm-r(鏈霉素敏感）母性合子

4個(gè)單倍體（子代）全部敏感實(shí)驗(yàn)證明mt-親本的葉綠體DNA傳遞下來(lái)了衣藻的一些遺傳表現(xiàn)為母性遺傳，如鏈霉素抗性第60頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五2、葉綠體遺傳的分子基礎(chǔ)（1）葉綠體DNA裸露的環(huán)狀雙鏈分子，120kb—190kb之間第61頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五葉綠體中ctDNA的拷貝數(shù)是多拷貝的，不同的生物拷貝數(shù)不同，大多數(shù)植物ctDNA含有兩個(gè)反向重復(fù)序列，之間有兩段非重復(fù)序，在復(fù)性過(guò)程中兩個(gè)重復(fù)序列恰好互補(bǔ)形成雙鏈，非重復(fù)區(qū)形成單鏈環(huán)ctDNA的復(fù)制是以半保留復(fù)制的，可能與線粒體相似

葉綠體基因組含有自已的轉(zhuǎn)錄翻譯系統(tǒng)第62頁(yè)，共69頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)19分，星期五（2）葉綠體DNA的基因組成從地錢、煙草和水稻葉綠體全序列分析（表20-6）表明ctDNA基因組成有以下特點(diǎn)：第63頁(yè)，共