烴化反應藥物合成反應學習教案課件

會計學1烴化反應藥物合成反應會計學1烴化反應藥物合成反應2第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一

醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

第2頁/共163頁2第一節(jié)氧原子上的烴化反應一醇的O-烴化第2頁/共163鹵代烷

：RX最常用硫酸酯也較常用芳

磺酸酯

醇、醚烯烴

:=環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化

CH2N2：很好的甲基化試劑，還有甲醛和甲酸等第3頁/共163頁3鹵代烷：RX最常用第3頁/共163頁4通式Williamson醚合成方法第一節(jié)氧原子上的烴化反應

1鹵代烷為烴化劑第4頁/共163頁4通式第一節(jié)氧原子上的烴化反應1鹵代烷為烴化劑第4頁51鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素a）RX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第5頁/共163頁51鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚影響因61鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化

影響因素a）RX的影響第6頁/共163頁61鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚第一節(jié)71鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素b)醇的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第7頁/共163頁71鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚影響因8

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素c)催化劑d)溶劑影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化非質子溶劑：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO無水條件下.質子性溶劑：質子性溶劑有助于R-CH2X解離，但是RO-易發(fā)生溶劑化，因此通常不用質子性溶劑.過量醇（既是反應原料又是溶劑）第8頁/共163頁8

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚影響9伯鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與伯鹵代烷生成醚

反應機理：SN2第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化伯鹵代烷RCH2X按SN2親核取代歷程第9頁/共163頁9伯鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與伯鹵代烷生成醚反應機10叔鹵代烷及芐鹵代烷等為烴化劑：

醇在弱堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應機理：SN1第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第10頁/共163頁10叔鹵代烷及芐鹵代烷等為烴化劑：

醇在弱堿的條件下與鹵代烷11醇在弱堿的條件下與叔鹵代烷等生成醚第11頁/共163頁11醇在弱堿的條件下與叔鹵代烷等生成醚第11頁/共163頁12

伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應，屬于SN1反應。例如α-葡萄糖甲苷(5)與三苯甲基氯的反應，是糖化學中保護糖環(huán)6-位羥基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基產(chǎn)物（6）。第12頁/共163頁12伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應，屬13

由于Williamson反應是在強堿條件下進行的，因此不能用叔鹵代烴作為烷化試劑，因為它很容易發(fā)生消除反應（elimination），生成烯烴；另一方面，手性鹵化物形成正碳離子后發(fā)生消旋。第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第13頁/共163頁13

由于Williamson反應是在強堿條件14

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

強堿條件下：

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第14頁/共163頁14

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚強堿15

有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉，再與鹵代烴反應，產(chǎn)物比較復雜，部分未反應的醇及生成的醚發(fā)生差向異構化。例如cis-(1)或trans-2-甲基環(huán)己醇(3)的甲基化反應，如用氫化鈉，則可立體專一性地得到相應的甲醚(2)或(4)。第15頁/共163頁15有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉16

鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內(nèi)WiIliamson反應，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物的方法。第16頁/共163頁16鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內(nèi)Wi17第17頁/共163頁17第17頁/共163頁18

又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應制備。因為叔丁醇鉀是個強堿，位阻大、不能對鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進攻，而更易起E2消除反應；另一方面，若采用酸催化縮合的辦法，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，因而它的制備受到限制。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低溫條件下可生成穩(wěn)定的碳正離子，再在大位阻的有機堿存在下，進攻叔丁醇，按SN1機理進行反應，可得到幾乎定量的二叔丁醚，反應中i-Pr2NEt是除酸劑。第18頁/共163頁18又如二叔丁醚一般不能用通常的Willi19多鹵代物與醇鈉的反應，可以制備原酸酯或四烷氧基甲烷。芳香鹵化物也可作為烴化劑，生成芳基-烷基混合醚。通常情況下，由于芳鹵化物上的鹵素與芳環(huán)共軛不夠活潑，一般不易反應。但當芳環(huán)上在鹵素的鄰對位有吸電基存在時，可增強鹵原子活性，能順利地與醇羥基進行親核取代反應而得到烴化產(chǎn)物。第19頁/共163頁19多鹵代物與醇鈉的反應，可以制備原酸酯或四20

例如非那西丁中間體對硝基苯乙醚可由對硝基氯苯在氫氧化鈉醇溶液中反應得到。六元雜環(huán)類化合物如嘧啶、噠嗪、吡啶、喹啉衍生物中，鹵原子位于氮原子的a位或g位，活性較大，可在堿性條件下與醇發(fā)生烴化反應，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)的合成中就有此類反應。第20頁/共163頁20例如非那西丁中間體對硝基苯乙醚可由對硝基21

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第21頁/共163頁21

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應22第22頁/共163頁22第22頁/共163頁23磺酸酯的鹵置換反應

將OH變?yōu)閄最有效方法，常用鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化鋰、鹵化鎂等第23頁/共163頁23磺酸酯的鹵置換反應第23頁/共163頁24

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第24頁/共163頁24

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應25

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化

R為供電子基或苯，在a處斷裂R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物

反應機理：酸催化SN1第25頁/共163頁25

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原26第26頁/共163頁26第26頁/共163頁27

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）

反應機理：堿催化SN2雙分子親核取代，開環(huán)單一，立體位阻原因為主，反應發(fā)生在取代較少的碳原子上

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第27頁/共163頁27

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）反應機理：堿28

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實例第28頁/共163頁28

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原29

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實例第29頁/共163頁29

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原30

4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴結構中若無吸電子基團存在，反應不易進行；只有當雙鍵連有吸電子基，才能反應。吸電子基：第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實際上，這個反應具有Michael加成的特點第30頁/共163頁30

4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴31第31頁/共163頁31第31頁/共163頁32第32頁/共163頁32第32頁/共163頁33第33頁/共163頁33第33頁/共163頁34

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

醇：通常加酸作為催化劑，如H2SO4H3PO4TsOHHCl氣體第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化其它烴化劑：第34頁/共163頁34

5醇作為烴化劑6其它烴化劑醇：通常加酸35

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚的O-烴化試劑

鹵代烴第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化1鹵代烴、烯烴、硫酸酯第35頁/共163頁35

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚36烯烴硫酸酯第36頁/共163頁36烯烴硫酸酯第36頁/共163頁37第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化2其它烴化劑

CH2N2

活性甲基化試劑

用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無其它副反應，后處理簡單室溫或低于室溫反應，加熱易爆炸第37頁/共163頁37第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的O-烴化38

重氮甲烷與酚的反應相對較慢，反應一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶劑中進行?？捎萌鸹蚍鹚岽呋?。反應過程中除放出氮氣外，無其他副產(chǎn)物生成。因此后處理簡單，產(chǎn)品純度好，收率高。缺點是重氮甲烷及制備它的中間體均有毒，不宜大量制備；因此，重氮甲烷是實驗室中經(jīng)常使用的甲基化試劑。反應過程可能是羥基解離出質子，轉移到活潑亞甲基上而形成重氮鹽，經(jīng)分解放出氮氣而形成甲醚或甲酯。由此可見，羥基的酸性愈大，則質子愈易發(fā)生轉移，反應也愈易進行。第38頁/共163頁38重氮甲烷與酚的反應相對較慢，反應一般在乙39第一節(jié)氧原子上的烴化反應

多元酚的選擇性烴化

第39頁/共163頁39第一節(jié)氧原子上的烴化反應

多元酚的選擇性烴化第340第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化2其它烴化劑

ROH/DCC

DCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚第40頁/共163頁40第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的O-烴化41

酚也可用DCC縮合法與醇進行烴化反應。DCC是多肽合成中常用的縮合試劑，用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽鍵。在此可在較強烈條件下使酚-醇偶聯(lián)。伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體與酚進一步作用而得酚醚。該方法進行酚的烴化，伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低。第41頁/共163頁41酚也可用DCC縮合法與醇進行烴化反應。DCC42烷氧鏻鹽的烴化MitsunobuReaction第42頁/共163頁42烷氧鏻鹽的烴化MitsunobuReaction第4243第43頁/共163頁43第43頁/共163頁44烷氧鏻鹽的烴化第44頁/共163頁44烷氧鏻鹽的烴化第44頁/共163頁45Mitsunobu醚化反應

Mitsunobu反應中，羥基可以作為親核試劑參與SN2取代，結果是生成醚。通常只限于酚羥基和pKa<13的羥基，否則反應不能進行。但如果親電試劑的羥基活性足夠高，或反應生成穩(wěn)定的環(huán)狀產(chǎn)物，對于較低活性的羥基，Mitsunobu醚化反應也能進行第45頁/共163頁45Mitsunobu醚化反應Mitsunobu反46O-烴化與C-烴化的選擇酚在進行烴化反應時，除得O-烴化產(chǎn)物外，在有些情況下，還會得到C-烴化產(chǎn)物，有時甚至主要得到C-烴化產(chǎn)物。研究表明，溶劑對烴化位置有較大影響：酚類在DMSO、DMF、醚類、醇類中烴化時，主要得酚醚(O-烴化產(chǎn)物);而在水、酚或三氟乙醇中烴化時，則主要得到C-烴化產(chǎn)物。例如β-萘酚與溴芐的反應就是這種情況第46頁/共163頁46O-烴化與C-烴化的選擇第46頁/共163頁47建議：本書第一版pp61-73有關‘多元酚的選擇性烴化’和“醇、酚羥基的保護”第47頁/共163頁47建議：本書第一版pp61-73有關‘多元酚的選擇性烴化48第二節(jié)氮原子上的烴化反應鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進行的烴化反應是合成胺類的主要方法之一。氨或胺親核能力較強，大多數(shù)情況下它們比羥基更容易進行烴化反應。第48頁/共163頁48第二節(jié)氮原子上的烴化反應鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進49與鹵代烴反應機理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化R相同時RI＞RBr＞>RCl＞>RF一般RBr、RCl加入NaI發(fā)生分子的鹵素置換第49頁/共163頁49與鹵代烴反應機理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂50第50頁/共163頁50第50頁/共163頁51第51頁/共163頁51第51頁/共163頁52或將氨先制備成鄰苯二甲酰亞胺，再進行N-烴化反應，這時，氨中兩個氫原子已被?；〈?，只能進行單烴化反應。利用氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀生成鉀鹽，然后與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，肼解或酸水解即可得純伯胺。酸性水解要較強烈條件，例如與鹽酸在封管中加熱至180℃，現(xiàn)多用肼解法。此反應稱為Gabriel合成，應用范圍很廣，是制備伯胺較好的方法。Gabriel伯胺合成第52頁/共163頁52或將氨先制備成鄰苯二甲酰亞胺，再進行N-烴化反應，這時，53第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化Gabriel反應應用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基第53頁/共163頁53第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化Ga54第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化Gabriel反應第54頁/共163頁54第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化Ga55抗瘧疾藥物伯胺喹(Primaquine)第55頁/共163頁55抗瘧疾藥物伯胺喹(Primaquine)第55頁/共1656第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化改良的Gabriel反應第56頁/共163頁56第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化改57與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐?；?，然后烴化、還原，可得仲胺。第57頁/共163頁57與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐?；?，然后烴化、還原58也可以用兩個苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應得鋰鹽，后者與鹵代烴反應，經(jīng)水解得伯胺。氮硫物制備伯胺第58頁/共163頁58也可以用兩個苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應得鋰鹽，59利用亞磷酸二酯與伯胺反應，對氮封鎖令其只剩一個氫，再與鹵代烴烴化、水解，也可得仲胺。第59頁/共163頁59利用亞磷酸二酯與伯胺反應，對氮封鎖令其只剩一個氫，再與鹵60Hinsberg反應也可用于制備仲胺。由醇制備的鏻鎓鹽可與伯胺反應得仲胺，仲胺也可以進一步反應成叔胺。第60頁/共163頁60Hinsberg反應也可用于制備仲胺。由醇制備的鏻鎓鹽61第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化Delepine反應

六亞甲基四胺烏洛托品，methenamine

抗菌素氯霉素中間體第61頁/共163頁61第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化De62第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化

還原烴化

醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應，氮上引入烷基的反應

第62頁/共163頁62第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化還63第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化（1）催化劑Na/EtOHNa-Hg/EtOHZn-Hg/HCl金屬復氫化合物LiAlH4NaBH4NaBH3CN等甲酸等供氫體催化氫化等特點氨或胺對醛或酮親核進攻再脫水形成亞胺（Schiffbase），進一步亞胺被還原劑還原成相應的N-烴化產(chǎn)物。（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級脂肪醛與NH3在H2/Ni條件下，得混合物（當C>4，得伯胺和仲胺的混合物.第63頁/共163頁63第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化（164（4）反應活性：醛>酮脂肪族>芳香族無立體位阻>有立體位阻脂肪酮類與氨以Raney鎳氫化還原，其烴化產(chǎn)物收率的高低，與酮類的立體位阻大小有關。當芳香醛與氨的摩爾比為2：1時，以蘭尼鎳為還原劑主要得仲胺。第64頁/共163頁64（4）反應活性：醛>酮脂肪族>芳香族無立體位阻>65還原烴化也能制備叔胺反應的難易和收率主要取決于羰基和氨基化合物的位阻。例如以下仲胺與不同位阻醛酮的還原烴化反應，收率差別很大，說明位阻對收率有較大影響。21%第65頁/共163頁65還原烴化也能制備叔胺21%第65頁/共163頁66

由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它對許多胺類（伯胺、仲胺）進行還原甲基化反應。反應容易進行，收率較高。上述例子中，雖然（84）的位阻最大，但由于反應物為甲醛，所得收率達73％。雖然化合物（82）的相對位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率極低。又例如：第66頁/共163頁66由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它67用甲酸及其銨鹽也可對醛酮進行還原烴化，這叫Leuckart-Wallach反應。用Raney鎳還原收率較低的芳基烷基酮改用此法可得較高收率的胺。Leuckart-Wallach反應伯胺或仲胺用甲醛和甲酸還原甲基化可以用來制備叔胺，這一反應又稱Eschweiler-Clark反應第67頁/共163頁67用甲酸及其銨鹽也可對醛酮進行還原烴化，這叫Leuckar68反應機理大致如下：第68頁/共163頁68反應機理大致如下：第68頁/共163頁69應用實例第69頁/共163頁69應用實例第69頁/共163頁70第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化

N-烷基及N，N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應，生成仲胺，進一步反應得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。第70頁/共163頁70第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化71第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化

芳香胺氮原子的堿性較弱，發(fā)生N-烷基化需要更強的反應條件。烷基化試劑可以是鹵代烴、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯；在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作為親電試劑對芳胺進行烷基化。第71頁/共163頁71第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化72第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化

芳香胺也可在堿金屬存在下與烯發(fā)生N-烴化。鈉溶于苯胺得苯胺鈉，可加入金屬或金屬氧化物催化其生成。當乙烯在壓力下通過此溶液時，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一般沒有環(huán)上烴化產(chǎn)物。此反應亦可用于對甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烴化。第72頁/共163頁72第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化73芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烴化，先得N-乙基甲酰苯胺類化合物，再進行水解為N-乙基苯胺。如下式，由對氯苯胺經(jīng)原甲酸乙酯烴化，制備N-乙基對氯苯胺。第73頁/共163頁73芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烴化74苯胺與脂肪伯醇反應也可發(fā)生N-烴化例如苯胺硫酸鹽與甲醇在壓力下加熱，得單及雙烴基苯胺。也可在酸或Raney鎳催化下進行。此反應是工業(yè)上用苯胺及其硫酸鹽或鹽酸鹽與相應醇在壓力下加熱至170～180℃制備N-烴化及N，N-雙烴化苯胺的基礎，可加銅粉或氯化鈣作催化劑。選擇適當條件可主要得到仲胺或叔胺，一般通過蒸餾純化。第74頁/共163頁74苯胺與脂肪伯醇反應也可發(fā)生N-烴化第74頁/共163頁75二苯胺也可用苯胺與苯酚在氯化鋅或三氯化銻存在下反應而制得。第75頁/共163頁75二苯胺也可用苯胺與苯酚在氯化鋅或三氯化銻存在下反應而制得76

芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備。先乙?；虮交酋；枷悴?，再轉成鈉鹽，經(jīng)N-烴化，水解便得。第76頁/共163頁76芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備。先乙77也可用還原烴化法制備。伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff‘s堿，再用Raney鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率一般較好。第77頁/共163頁77也可用還原烴化法制備。第77頁/共163頁78芳鹵代物與氨或胺反應芳鹵代烴的活性較低，所以芳鹵代物與氨或胺反應時一般氨或胺需要過量。烴化反應中如果加人氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類，因增加銨離子，使氨的濃度增高，有利于反應進行。第78頁/共163頁78芳鹵代物與氨或胺反應芳鹵代烴的活性較低，所以芳鹵代物與氨79芳香胺的N-芳烴化-Ullmann反應

由于鹵代芳烴活性較低，又有位阻，不易與芳香伯胺反應。如加入銅或碘化銅以及碳酸鉀并加熱，可得二苯胺及其同系物，這叫Ullmann反應。第79頁/共163頁79芳香胺的N-芳烴化-Ullmann反應由80抗炎鎮(zhèn)痛藥氯滅酸(ChlofenamicAcid)及氟滅酸(FlufenamicAcid)也是用Ullmann反應合成的。第80頁/共163頁80抗炎鎮(zhèn)痛藥氯滅酸(ChlofenamicAcid)及氟81Ullmann反應中芳鹵化物的活性順序為：ArI＞ArBr>>ArCl。

Ullmann反應主要用于制備聯(lián)芳基類化合物。

第81頁/共163頁81Ullmann反應中芳鹵化物的活性順序為82雜環(huán)芳鹵代物與氨或胺反應雜環(huán)鹵代芳烴與胺類反應速度較慢，但在苯酚、芐醇或乙二醇中反應速度加快，收率及產(chǎn)品質量均較好。第82頁/共163頁82雜環(huán)芳鹵代物與氨或胺反應雜環(huán)鹵代芳烴與胺83雜環(huán)胺的N－烴化

雜環(huán)胺環(huán)上或環(huán)外氮原子的非芳香性孤對電子具有親核能力，可以與鹵代烴等發(fā)生烷基化反應。

含氮六元雜環(huán)胺中，當氨基在氮原子鄰或對位時，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽再進行烴化。例如，抗組胺藥的合成。第83頁/共163頁83雜環(huán)胺的N－烴化

雜環(huán)胺環(huán)上或環(huán)外氮原子的非芳香84如果含氮雜環(huán)上有幾個氮原子，用硫酸二甲酯進行烴化時，可根據(jù)氮原于的堿性不同而進行選擇性烴化。例如，在黃嘌呤(89)結構含有三個可被烴化的氮原子，其中N-7和N-3的堿性強，在近中性條件下可被烴化，而N-1上的H有酸性，不易被烴化，只能在堿性條件下反應。因此，控制反應溶液的pH可以進行選擇性烴化，分別得到咖啡因(90)和可可堿(91)。第84頁/共163頁84如果含氮雜環(huán)上有幾個氮原子，用硫酸二甲85還原烴化反應也可以進行雜環(huán)烷基化第85頁/共163頁85還原烴化反應也可以進行雜環(huán)烷基化第85頁/共163頁86第三節(jié)碳原子上的烴化反應碳原子上的烴化反應總體上分成兩個大類型機理：1）正碳離子為活潑中間體，代表性反應Friedel-Crafts反應。2）碳負離子為活潑中間體，代表性反應格式反應、炔負離子、羰基a-位碳負離子進行的反應等。第86頁/共163頁86第三節(jié)碳原子上的烴化反應碳原子上的烴化反應總體上分成兩87Friedel-Crafts反應：1877年發(fā)現(xiàn)，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應，在芳香環(huán)引入烴基與?；７譃镕riedel-Crafts烴化和?；磻獌煞N。引入的烴基可為：烷基、環(huán)烷基、芳烷基催化劑：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、

TiCl4、HF、H2SO4、P2O5烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烴類、鹵代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、芳香雜環(huán)(如呋喃、噻吩)Friedel-Crafts烴化反應:芳烴的烴化第87頁/共163頁87Friedel-Crafts反應：1877年發(fā)現(xiàn)，在三氯88第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)反應式第88頁/共163頁88第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應(付89Friedel-Crafts烴化反應機理碳正離子對芳環(huán)的親電進攻。碳正離子來自鹵代烴與Lewis酸的絡合物質子化的醇質子化的烯

...第89頁/共163頁89Friedel-Crafts烴化反應機理碳正離子對芳環(huán)90RX、ROH、烯烴均可作烴化試劑）a當R相同時:RF>RCl>RBr>RI一般來說,鹵代芳烴不反應b當X相同時

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)最常用的烴化劑有：鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3作催化劑第90頁/共163頁90RX、ROH、烯烴均可作烴化試劑）a當R相同時:91第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)催化劑如AlCl3使鹵代物形成C+離子對芳環(huán)的親電進攻鹵代烴及烯只需用催化量的AlCl3催化第91頁/共163頁91第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應(付92醇需要用較大量（大于一個當量）催化劑，因為醇與AlCl3能發(fā)生反應：C2H5OH＋AlCl3

C2H5OH?AlCl3C2H5OH?AlCl3

C2H5OAlCl2＋HClC2H5OAlCl2C2H5Cl＋AlOClC2H5OH＋

AlCl3

C2H5Cl+AlOCl+HCl但AlCl3不能用于PhOH的烴化，因為ArOAlCl2是沉淀，而且不能像ROAlCl2一樣轉化成ArCl或Ar+。第92頁/共163頁92醇需要用較大量（大于一個當量）催化劑，因為醇與AlCl393芳烴的結構a有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應，但要考慮立體位阻b多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不易發(fā)生付-克反應，有時可作為反應溶劑（如硝基苯），但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)第93頁/共163頁93芳烴的結構a有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴94烴基的結構對苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響：

烴基結構的基團大，引入的烴基團就少，即位阻越大，能夠引入的基團數(shù)就越小。

第94頁/共163頁94烴基的結構對苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響：

烴基結構的95

含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應烷氧基或芳胺的氧或氮原子可與Lewis酸催化劑絡合而中毒，故這類化合物很少用Lewis酸催化烴化。由于催化劑與O、N等絡合后活性降低，同時這些取代基供電子效應降低了，而且因為帶有部分正電荷而有可能改變其定位效應。第95頁/共163頁95含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應烷氧96催化劑的影響催化劑的作用：在于與RX反應生成R＋碳正離子，后者對苯環(huán)進攻。Lewis酸的催化活性大于質子酸。其強弱程度因具體反應基條件的不同而改變第96頁/共163頁96催化劑的影響催化劑的作用：在于與RX反應生97Lewis酸中以無水AlC13最為常用，主要是由于其催化活性強，價格較便宜，在藥物合成中應用最多。如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（sodiumdibunate）中間體的合成：止瀉藥地芬諾(diphenoxylate)中間體的制備：第97頁/共163頁97Lewis酸中以無水AlC13最為常用，主要是由于其催化98

但無水AlC13不宜用于催化多π電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化反應，即使在溫和條件下，也能引起分解反應。芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，在AlC13作用下，常引起去烴基的副反應，實際上是脫保護基的反應。第98頁/共163頁98但無水AlC13不宜用于催化多π電子的芳99第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)當芳烴本身為液體時，如苯，即可用過量苯既作反應物又作溶劑；當芳烴為固體時（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進行。對酚類的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中進行。但不能在醇中進行。第99頁/共163頁99第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應(付100烴基的異構化從F-C反應的機理可以預測，反應中將會發(fā)生碳正離子的重排，產(chǎn)生烴基異構化產(chǎn)物。早在1878年，即Friedel-Crafts反應發(fā)現(xiàn)一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，氯代正丙烷及氯代異丙烷與苯反應，都得到同一產(chǎn)物—異丙苯。氯代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正離子，該碳正離子可轉變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子．然后進攻苯環(huán)得異丙苯。第100頁/共163頁100烴基的異構化從F-C反應的機理可以預101溫度對烴基的異構化有重要影響：n-PrCl用無水AlCl3催化，在低溫時與苯反應，得正丙苯及異丙苯混合物，其中正丙苯占優(yōu)勢；提高溫度后，異丙苯占優(yōu)勢,增加AlC13用量，則得多取代的對稱三異丙基苯[66]。

第101頁/共163頁101溫度對烴基的異構化有重要影響：n-P102催化劑的種類、活性、用量也可影響烴基的異構化。如果催化劑的活性強，用量較大時，產(chǎn)物異構化程度大；反之，則較小。正醇用AlC13催化，通常不發(fā)生烴基異構化，如用硫酸或BF3催化，則可發(fā)生異構化。在更強烈的條件下，則不僅發(fā)生烴基異構化，還得到許多其他產(chǎn)物。例如用叔丁醇與苯在AlC13催化下，于30℃反應，得高收率(84%)的叔丁基苯：如將反應溫度提高至80～95℃，則產(chǎn)物為甲苯、二甲苯及異丙苯的混合物。第102頁/共163頁102催化劑的種類、活性、用量也可影響烴基103烴基的定位一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物。第103頁/共163頁103烴基的定位一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物104

間位產(chǎn)物生成:當苯環(huán)上引入的烴基不止一個時,除了正常的鄰、對位產(chǎn)物，還常有相當比例的間位產(chǎn)物。通常，較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反應溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。

所以傅-克反應時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。第104頁/共163頁104第104頁/共163頁105溫和條件得到位結構，高溫得到位結構第105頁/共163頁105溫和條件得到位結構，高溫得到位結構第105頁/共1106第106頁/共163頁106第106頁/共163頁107苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化第107頁/共163頁107苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化1085).多于3個碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時常發(fā)生異構化。Friedel-Crafts烷基反應的特點：1).反應引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當?shù)娜軇┗蚋邷鼗蚪柚诟咚贁嚢杩傻脝瓮榛a(chǎn)物。2).反應是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應只有在動力學控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應時間較長，反應受熱力學控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。3).含強吸電子基的芳環(huán)(或稱鈍化的芳烴)，不發(fā)生Friedel-Crafts反應。強吸電子基團如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或與環(huán)直接相連的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物4).具有－NHR、－NR2、－NH2(有時－OR基)等活化基的芳環(huán)，由于催化劑(Lewis酸，AlCl3等)常與這些基團發(fā)生絡合，使催化劑失去活性，故上述基團不僅不能促進Friedel-Crafts反應進行，反而使Friedel-Crafts反應更難進行。第108頁/共163頁1085).多于3個碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時常發(fā)生異構化109第109頁/共163頁109第109頁/共163頁110第三節(jié)碳原子上的烴化反應

二、炔烴的烴化a).RX的活性:I>Br>Cl>F，隨烴基大小的增加而減少；b).只有伯鹵代烴無-位側鏈時才發(fā)生反應得產(chǎn)物c).仲/叔鹵代烴/伯鹵代烴-位含側鏈時與炔鹽反應得烯烴,1-炔烴很少d).芳鹵代烴活性低,不起反應Lebeau和Picon，1913年第110頁/共163頁110第三節(jié)碳原子上的烴化反應

二、炔烴的烴化a).111第111頁/共163頁111第111頁/共163頁112乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負離子，作為親核試劑與羰基進行加成，生成炔醇烴化后得到碳碳三鍵和羥基兩種官能團，可接著進行多種反應第112頁/共163頁112乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負離子，作為親核試113炔化亞銅的偶聯(lián)反應炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應中使用并沒有危險。這類化合物用空氣或者K3Fe(CN)6等試劑氧化，可以偶聯(lián)成具有兩個炔基的長鏈化合物：一般認為該反應為自由基歷程：第113頁/共163頁113炔化亞銅的偶聯(lián)反應炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應中使用114SonogashiraCoupling第114頁/共163頁114SonogashiraCoupling第114頁/115MechanismoftheSonogashiraCoupling第115頁/共163頁115MechanismoftheSonogashir1161、RX+MgRMgX2、Li+RXRLi+LiX3、2RLi+CuIR2CuLi+LiI第三節(jié)碳原子上的烴化反應

有機金屬化合物在C-烴化中的應用第116頁/共163頁1161、RX+MgRMgX第三節(jié)117偶聯(lián)反應：由格氏試劑或有機銅鋰試劑與鹵代烴反應用以合成烴類化合物：第117頁/共163頁117偶聯(lián)反應：第117頁/共163頁118第118頁/共163頁118第118頁/共163頁119親核加成反應由格氏試劑或有機銅鋰試劑與羰基加成，用以合成醇或羧酸：第119頁/共163頁119親核加成反應第119頁/共163頁120第120頁/共163頁120第120頁/共163頁121活潑亞甲基化合物的C-烴化

羰基化合物在－位碳原子上引入烴基是增長碳鏈的重要方法

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化第121頁/共163頁121活潑亞甲基化合物的C-烴化

羰基化合物在－位碳原子上122

醛酮羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個碳負離子，而碳負離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個負電荷發(fā)生離域作用而使這個負離子穩(wěn)定：

因此－碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負性比碳原子大，所以負電荷應當大部分集中在氧原子而成為烯醇負離子，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應。(烯醇式)第122頁/共163頁122醛酮羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，123吸電子基團的強弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：1)烴化劑結構的影響亞甲基旁的活性基團吸電子能力越強，越易于形成碳負離子，烴化反應越易于發(fā)生第123頁/共163頁123吸電子基團的強弱順序：影響活性亞甲基化合物烴化的主要因124第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化2）堿和溶劑的選擇a根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化c極性非質子溶劑如DMF、DMSO可促進反應進行，但增加O－烴化副產(chǎn)物3).烴化劑的影響鹵代烴：伯>仲>叔伯鹵代烴位阻小，可雙烴化鹵素：I>Br>Cl>F應用二鹵化物，可以制備環(huán)狀化合物

第124頁/共163頁124第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化2125引入烴基的順序影響a當R=R’時，一步或分步進行視鹵代物和亞甲基結構b當R≠R’時，當R、R’都為伯鹵代烷，先大再小當R、R’為為伯\仲鹵代烷，先伯后仲當R、R‘都為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物，如用氰乙酸酯代替丙二酸酯第125頁/共163頁125引入烴基的順序影響a當R=R’時，一步或分步進行視鹵126副反應的影響生成醚的副反應，所以反應應使用過量的R’X第126頁/共163頁126副反應的影響生成醚的副反應，所以反應應使用過量的R’X127環(huán)狀化合物的制備第127頁/共163頁127環(huán)狀化合物的制備第127頁/共163頁128第128頁/共163頁128第128頁/共163頁129

巴比妥生產(chǎn)中的乙基化反應，除配料比中溴乙烷的用量要超過理論量10％以上，加料次序對乙基化反應有著重大的影響。正確的加料次序應該是先加乙醇鈉，次加丙二酸二乙酯，最后加溴乙烷。若將丙二酸二乙酯與溴乙烷的加料次序顛倒，則溴乙烷和乙醇鈉的作用機會大大增加，生成大量的乙醚，而使反應失敗。第129頁/共163頁129巴比妥生產(chǎn)中的乙基化反應，除配料比中溴130aRXb羰基化合物i醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應，但可采用烯胺法ii酯的α-C烴化采用強堿，較弱的堿會發(fā)生Claisen縮合副反應

iii不對稱酮的α-烴化第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化第130頁/共163頁130aRX第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-131第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化B為動力學控制產(chǎn)物動力學取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快條件：非質子溶劑、強堿、酮不過量A為熱力學控制產(chǎn)物原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加條件：質子溶劑（有利于兩中間產(chǎn)物通過質子交換平衡產(chǎn)物轉換）\或酮過量或采用較弱的堿第131頁/共163頁131第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化B132第132頁/共163頁132第132頁/共163頁133第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化相當于質子性溶劑提供質子交換第133頁/共163頁133第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化相134？第134頁/共163頁134？第134頁/共163頁135腈發(fā)生烴化反應第135頁/共163頁135腈發(fā)生烴化反應第135頁/共163頁136第136頁/共163頁136第136頁/共163頁137(1)結構

(2)制備：醛、酮+胺縮合

(3)性質羰基α-C、β-C烯胺烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化烯胺的C-烴化第137頁/共163頁137(1)結構(3)性質第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰138優(yōu)點：①操作簡單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，避免Aldol縮合③無多烴化產(chǎn)物，只有單烴化產(chǎn)物④不對稱酮進行烴化時，取代產(chǎn)物發(fā)生在取代較少的c上，是動力學產(chǎn)物。第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化脫水劑：Na2CO3K2CO3TsOH時用苯、甲苯帶水第138頁/共163頁138優(yōu)點：第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C139第139頁/共163頁139第139頁/共163頁140第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化第140頁/共163頁140第三節(jié)碳原子上的烴化反應

羰基化合物α-位C烴化第141第141頁/共163頁141第141頁/共163頁142烯丙位、芐位的C－烴化烯丙位、芐位C－H在強堿作用下生成相應的烯丙位、芐位碳負離子，故可以用不同的親電性烴化劑進行C－烴化反應第142頁/共163頁142烯丙位、芐位的C－烴化烯丙位、芐位C－H在強堿作用下生143第143頁/共163頁143第143頁/共163頁144利用相轉移催化劑在兩相之間運送離子使反應發(fā)生相轉移催化劑從上圖可以看出；相轉移催化劑不斷地將CN-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相。RX+Q+CN-反應物Q+X-+RCN產(chǎn)物NaX+Q+CN-Q+X-+NaCN相轉移催化劑反應物水相有機相PTC技術在烴化反應中應用第144頁/共163頁144利用相轉移催化劑在兩相之間運送離子使反應發(fā)生相轉移催化145相轉移催化劑(PTC)*1定義：能把反應物從一相轉移到另一相的催化劑稱為相轉移催化劑。*2特點：（1）既能溶于水相，又能溶于有機相（2）能與其中一個反應物反應、反應生成的產(chǎn)物能與另一個反應物反應。第145頁/共163頁145相轉移催化劑(PTC)*1定義：能把反應物從一相轉移146（1）鎓鹽類（OniumSalts）

季鉮鹽(quaternaryarsoniumsalts)季銨鹽是最普遍使用的一種相轉移催化劑。三乙基苯甲基氯化銨（TEBA）四正丁基溴化銨以季銨鹽(quaternaryammoniumsalts)為代表季鏻鹽(quaternaryphosphoniumsalts)包括:第146頁/共163頁146（1）鎓鹽類（OniumSalts）季鉮鹽(qua147第147頁/共163頁147第147頁/共163頁148第148頁/共163頁148第148頁/共163頁149TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負離子形成離子對而進入有機相，在有機相中與烯烴發(fā)生氧化反應。只要有少量季銨鹽，便可使相當量的高錳酸鉀負離子進入苯相；增加季銨鹽的量，就能全部進入苯相。而在反應中只需要少量高錳酸鉀，就能使有機相中保持一定量的催化劑。第149頁/共163頁149TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負離子形成150以扁挑酸的制備為例：首先利用相轉移催化原理產(chǎn)生:CCl2(以芐基三乙基氯化銨（TEBAC）為催化劑制備二氯碳烯)，然后與苯甲醛的碳基加成，再經(jīng)重排，水解制得扁挑酸。第150頁/共163頁150以扁挑酸的制備為例：第150頁/共163頁151（2）以冠醚或非環(huán)多醚類作相轉移劑的催化原理（更適合于固-液體系相轉移）

第151頁/共163頁151（2）以冠醚或非環(huán)多醚類作相轉移劑的催化原理（更適合于152第152頁/共163頁152第152頁/共163頁153氧化反應和還原反應

相轉移催化應用于高錳酸鉀氧化反應特別成功，這是由于這個方法使得高錳酸鉀負離子和被氧化的化合物置于非極性溶劑的同一相中。例如，葵－1-烯和中性高錳酸鉀水溶液在室溫下激烈攪拌數(shù)小時仍不能發(fā)生反應，但是當加入少量季銨鹽則能使氧化順利進行，是葵－1-烯氧化成壬酸。

第153頁/共163頁153氧化反應和還原反應

相轉移催化應用于高錳酸鉀154（3）非環(huán)多醚類

(AcyclicPolyethers)如聚乙二醇（PEG）聚乙醇醚雜環(huán)聚醚等

非環(huán)多醚類相轉移催化劑，與冠醚性質相似，結合金屬離子，價廉無毒。PEG分子結構呈鏈狀，可以自由旋轉和彎曲，一般分子量為400－600時催化效果較好

第154頁/共163頁154（3）非環(huán)多醚類(AcyclicPolyether155（4）其他相轉化劑

a）高聚物固載化催化劑(三相相轉移催化劑)如將鎓鹽等連接在聚乙烯等交聚物上，是一種三相相轉移催化劑。具有易分離，可多次使用等優(yōu)點第155頁/共163頁155（4）其他相轉化劑a）高聚物固載化催化劑(三相相轉移156b）章魚狀分子

第156頁/共163頁156b）章魚狀分子第156頁/共163頁157相轉移催化常用的溶劑

CHCl3,CH2Cl2,ClCH2CH2Cl,PhH,PhCH3,CH3CN,CH3COOCH2CH3,THF,DMSO等

相轉移催化的影響因素

①攪拌速度②相轉移催化劑③反應物自身結構④反應溶劑⑤反應溫度第157頁/共163頁157相轉移催化常用的溶劑CHCl3,CH2Cl2,C158(1)O-烴化Tetrabutylammoniumhydrogensulfate代表性應用第158頁/共163頁158(1)O-烴化Tetrabutylammonium159第159頁/共163頁159第159頁/共163頁160(2)N-烴化第160頁/共163頁160(2)N-烴化第160頁/共163頁161(3)C-烴化第161頁/共163頁161(3)C-烴化第161頁/共163頁162第162頁/共163頁162第162頁/共163頁163感謝您的觀看！第163頁/共163頁163感謝您的觀看！第163頁/共163頁會計學164烴化反應藥物合成反應會計學1烴化反應藥物合成反應165第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一

醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

第2頁/共163頁2第一節(jié)氧原子上的烴化反應一醇的O-烴化第2頁/共16166鹵代烷

：RX最常用硫酸酯也較常用芳

磺酸酯

醇、醚烯烴

:=環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化

CH2N2：很好的甲基化試劑，還有甲醛和甲酸等第3頁/共163頁3鹵代烷：RX最常用第3頁/共163頁167通式Williamson醚合成方法第一節(jié)氧原子上的烴化反應

1鹵代烷為烴化劑第4頁/共163頁4通式第一節(jié)氧原子上的烴化反應1鹵代烷為烴化劑第4頁1681鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素a）RX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第5頁/共163頁51鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚影響因1691鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化

影響因素a）RX的影響第6頁/共163頁61鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚第一節(jié)1701鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素b)醇的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第7頁/共163頁71鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚影響因171

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素c)催化劑d)溶劑影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化非質子溶劑：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO無水條件下.質子性溶劑：質子性溶劑有助于R-CH2X解離，但是RO-易發(fā)生溶劑化，因此通常不用質子性溶劑.過量醇（既是反應原料又是溶劑）第8頁/共163頁8

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚影響172伯鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與伯鹵代烷生成醚

反應機理：SN2第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化伯鹵代烷RCH2X按SN2親核取代歷程第9頁/共163頁9伯鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與伯鹵代烷生成醚反應機173叔鹵代烷及芐鹵代烷等為烴化劑：

醇在弱堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應機理：SN1第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第10頁/共163頁10叔鹵代烷及芐鹵代烷等為烴化劑：

醇在弱堿的條件下與鹵代烷174醇在弱堿的條件下與叔鹵代烷等生成醚第11頁/共163頁11醇在弱堿的條件下與叔鹵代烷等生成醚第11頁/共163頁175

伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應，屬于SN1反應。例如α-葡萄糖甲苷(5)與三苯甲基氯的反應，是糖化學中保護糖環(huán)6-位羥基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基產(chǎn)物（6）。第12頁/共163頁12伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應，屬176

由于Williamson反應是在強堿條件下進行的，因此不能用叔鹵代烴作為烷化試劑，因為它很容易發(fā)生消除反應（elimination），生成烯烴；另一方面，手性鹵化物形成正碳離子后發(fā)生消旋。第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第13頁/共163頁13

由于Williamson反應是在強堿條件177

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

強堿條件下：

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第14頁/共163頁14

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚強堿178

有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉，再與鹵代烴反應，產(chǎn)物比較復雜，部分未反應的醇及生成的醚發(fā)生差向異構化。例如cis-(1)或trans-2-甲基環(huán)己醇(3)的甲基化反應，如用氫化鈉，則可立體專一性地得到相應的甲醚(2)或(4)。第15頁/共163頁15有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉179

鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內(nèi)WiIliamson反應，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物的方法。第16頁/共163頁16鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內(nèi)Wi180第17頁/共163頁17第17頁/共163頁181

又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應制備。因為叔丁醇鉀是個強堿，位阻大、不能對鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進攻，而更易起E2消除反應；另一方面，若采用酸催化縮合的辦法，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，因而它的制備受到限制。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低溫條件下可生成穩(wěn)定的碳正離子，再在大位阻的有機堿存在下，進攻叔丁醇，按SN1機理進行反應，可得到幾乎定量的二叔丁醚，反應中i-Pr2NEt是除酸劑。第18頁/共163頁18又如二叔丁醚一般不能用通常的Willi182多鹵代物與醇鈉的反應，可以制備原酸酯或四烷氧基甲烷。芳香鹵化物也可作為烴化劑，生成芳基-烷基混合醚。通常情況下，由于芳鹵化物上的鹵素與芳環(huán)共軛不夠活潑，一般不易反應。但當芳環(huán)上在鹵素的鄰對位有吸電基存在時，可增強鹵原子活性，能順利地與醇羥基進行親核取代反應而得到烴化產(chǎn)物。第19頁/共163頁19多鹵代物與醇鈉的反應，可以制備原酸酯或四183

例如非那西丁中間體對硝基苯乙醚可由對硝基氯苯在氫氧化鈉醇溶液中反應得到。六元雜環(huán)類化合物如嘧啶、噠嗪、吡啶、喹啉衍生物中，鹵原子位于氮原子的a位或g位，活性較大，可在堿性條件下與醇發(fā)生烴化反應，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)的合成中就有此類反應。第20頁/共163頁20例如非那西丁中間體對硝基苯乙醚可由對硝基184

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第21頁/共163頁21

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應185第22頁/共163頁22第22頁/共163頁186磺酸酯的鹵置換反應

將OH變?yōu)閄最有效方法，常用鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化鋰、鹵化鎂等第23頁/共163頁23磺酸酯的鹵置換反應第23頁/共163頁187

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第24頁/共163頁24

2磺酸酯類為烴化劑第一節(jié)氧原子上的烴化反應188

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化

R為供電子基或苯，在a處斷裂R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物

反應機理：酸催化SN1第25頁/共163頁25

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原189第26頁/共163頁26第26頁/共163頁190

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）

反應機理：堿催化SN2雙分子親核取代，開環(huán)單一，立體位阻原因為主，反應發(fā)生在取代較少的碳原子上

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化第27頁/共163頁27

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）反應機理：堿191

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實例第28頁/共163頁28

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原192

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實例第29頁/共163頁29

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原193

4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴結構中若無吸電子基團存在，反應不易進行；只有當雙鍵連有吸電子基，才能反應。吸電子基：第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實際上，這個反應具有Michael加成的特點第30頁/共163頁30

4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴194第31頁/共163頁31第31頁/共163頁195第32頁/共163頁32第32頁/共163頁196第33頁/共163頁33第33頁/共163頁197

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

醇：通常加酸作為催化劑，如H2SO4H3PO4TsOHHCl氣體第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化其它烴化劑：第34頁/共163頁34

5醇作為烴化劑6其它烴化劑醇：通常加酸198

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚的O-烴化試劑

鹵代烴第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化1鹵代烴、烯烴、硫酸酯第35頁/共163頁35

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚199烯烴硫酸酯第36頁/共163頁36烯烴硫酸酯第36頁/共163頁200第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化2其它烴化劑

CH2N2

活性甲基化試劑

用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無其它副反應，后處理簡單室溫或低于室溫反應，加熱易爆炸第37頁/共163頁37第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的O-烴化201

重氮甲烷與酚的反應相對較慢，反應一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶劑中進行?？捎萌鸹蚍鹚岽呋７磻^程中除放出氮氣外，無其他副產(chǎn)物生成。因此后處理簡單，產(chǎn)品純度好，收率高。缺點是重氮甲烷及制備它的中間體均有毒，不宜大量制備；因此，重氮甲烷是實驗室中經(jīng)常使用的甲基化試劑。反應過程可能是羥基解離出質子，轉移到活潑亞甲基上而形成重氮鹽，經(jīng)分解放出氮氣而形成甲醚或甲酯。由此可見，羥基的酸性愈大，則質子愈易發(fā)生轉移，反應也愈易進行。第38頁/共163頁38重氮甲烷與酚的反應相對較慢，反應一般在乙202第一節(jié)氧原子上的烴化反應

多元酚的選擇性烴化

第39頁/共163頁39第一節(jié)氧原子上的烴化反應

多元酚的選擇性烴化第3203第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化2其它烴化劑

ROH/DCC

DCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚第40頁/共163頁40第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的O-烴化204

酚也可用DCC縮合法與醇進行烴化反應。DCC是多肽合成中常用的縮合試劑，用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽鍵。在此可在較強烈條件下使酚-醇偶聯(lián)。伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體與酚進一步作用而得酚醚。該方法進行酚的烴化，伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低。第41