線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用

關(guān)于線粒體分裂與融合及其相關(guān)動(dòng)力蛋白的作用第1頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五大致框架線粒體分裂與融合的作用與線粒體分裂相關(guān)的蛋白及其作用原理與線粒體融合相關(guān)的蛋白及其作用原理鈣離子對線粒體融合、分裂平衡的調(diào)節(jié)（補(bǔ)充）線粒體分裂融合與疾病第2頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體分裂的作用線粒體不能自發(fā)產(chǎn)生，必須通過自我復(fù)制來“增殖”，它們必須從母細(xì)胞分配到子細(xì)胞中細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂中期，線粒體則片段化成顆粒狀，進(jìn)而分配到子細(xì)胞中；有絲分裂完成后，子細(xì)胞中的線粒體又會(huì)重新恢復(fù)管狀的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。第3頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體融合的作用線粒體融合使得有不同mtDNA突變的呼吸缺陷株能夠互補(bǔ)，從而恢復(fù)其呼吸功能多細(xì)胞生物中線粒體間mtDNA互補(bǔ)可能使得病理性線粒體DNA突變的影響降到最小，從而延長細(xì)胞的壽命發(fā)育過程中起著重要作用精子發(fā)生在線粒體融合階段受阻，則會(huì)導(dǎo)致雄性不育第4頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體融合-分裂的作用與細(xì)胞內(nèi)消除不正常線粒體的機(jī)制相關(guān)線粒體總是不斷的進(jìn)行融合-分裂的循環(huán)分裂事件產(chǎn)生兩個(gè)不對稱的子代線粒體單位，一個(gè)膜電位升高的子代線粒體——下一輪的融合.分裂循環(huán)膜電位下降的去極化的子代線粒體——從線粒體的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)中分離出來并成為自吞的目標(biāo)而被消除第5頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體內(nèi)外膜有不同的分裂機(jī)制內(nèi)膜和外膜分裂的差異可在DRPI突變的線蟲肌肉細(xì)胞中檢測到當(dāng)外膜分裂被阻止時(shí)，線粒體內(nèi)膜的分裂仍能發(fā)生，這些結(jié)果表明動(dòng)物線粒體內(nèi)膜擁有不同的分裂機(jī)制第6頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五與線粒體分裂相關(guān)蛋白外膜分裂：Drpl／Dnmlp、Fisl／Fislp、Caf4p和Mdv1p，前兩個(gè)在多種生物中存在并比較保守，后兩種蛋白目前僅在酵母中發(fā)現(xiàn)。內(nèi)膜分裂：粒體內(nèi)膜上的蛋白質(zhì)很可能是細(xì)菌的后代線粒體起源于細(xì)菌第7頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五Drp1\Dnmlp蛋白的結(jié)構(gòu)GTPase結(jié)構(gòu)域、中間區(qū)(middledomain，Dynamin2domain)和介導(dǎo)自組裝的羧基末端的GTPase效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(GTPaseeffectordomain，GED)第8頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五外膜分裂作用機(jī)制兩個(gè)實(shí)驗(yàn)事實(shí)：純化的Drpl能夠在體外組裝成環(huán)形或螺旋形結(jié)構(gòu)不能水解GTP的Drpl突變體則引起線粒體的過度網(wǎng)絡(luò)化結(jié)論：能類似于dynamin，能在線粒體膜上形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并通過水解GTP產(chǎn)生能量，促進(jìn)環(huán)收縮，從而推動(dòng)膜分裂第9頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五另一種觀點(diǎn)觀點(diǎn)：Drp1可以作為信號分子將其他活性組分募集到分裂位點(diǎn)，從而促進(jìn)膜分裂證據(jù)：來自對Dnmlp的GED區(qū)的一種突變的研究,這種突變不具有ATP水解能力，在酵母中表達(dá)這種突變，導(dǎo)致線粒體分裂的增加第10頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五內(nèi)膜分裂機(jī)制大部分細(xì)菌的分裂依靠圍繞在ftsZ蛋白環(huán)周圍的蛋白質(zhì)復(fù)合物，ftsZ環(huán)與細(xì)菌膜的內(nèi)部相連，限制形成向內(nèi)生長的突觸，然后進(jìn)一步凹陷得以分裂。在真核細(xì)胞中不包含ftsZ的同源物，可能是其他蛋白質(zhì)代替了ftsZ?？赡苤皇前l(fā)動(dòng)蛋白家族的另一成員——Mgm1負(fù)責(zé)線粒體內(nèi)膜分裂第11頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五第12頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五與線粒體融合相關(guān)蛋白外膜融合：Fzo家族蛋白的Mfn1和Mfn2

Mfnl／2在功能上能夠相互替代，如缺失Mfnl的細(xì)胞可以通過高表達(dá)Mfn2來恢復(fù)其融合功能內(nèi)膜融合：dynamin家族蛋白Mgmlp／OPA1介導(dǎo)的Mgmlp在酵母中必須以兩種蛋白形式存在：l-Mgmlp、s-Mgmlp第13頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體內(nèi)外膜的融合是相對獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：OPAl缺失并不影響線粒體外膜的融合，但可阻滯內(nèi)膜融合的發(fā)生。而Mfnl／2敲除后，線粒體內(nèi)外膜融合均顯著受到抑制

結(jié)論：說明線粒體內(nèi)外膜融合是獨(dú)立的，機(jī)制上也存在差異第14頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體融合的機(jī)理第一步：兩個(gè)要融合的線粒體間形成融合裝置(包含線粒體膜表面的蛋白)稱為錨定，它確保了線粒體融合的特異性并使臨近的膜結(jié)構(gòu)緊密并列第二步：主要表現(xiàn)為外膜脂質(zhì)分子的混合第15頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五第16頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五鈣離子對線粒體融合分裂平衡的調(diào)節(jié)第二信使可通過介導(dǎo)Drpl磷酸化或去磷酸化作用來調(diào)節(jié)線粒體融合-分裂的平衡引起Drpl絲氨酸637或絲氨酸656位點(diǎn)的去磷酸化，促進(jìn)Drpl在線粒體表面的定位，加速線粒體分裂引起Drpl絲氨酸600位點(diǎn)的磷酸化，其后Drpl親和力增強(qiáng)，分布于線粒體表面的數(shù)目增多，從而加劇線粒體分裂第17頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五介導(dǎo)Drpl磷酸化和去磷酸化兩種現(xiàn)象，增強(qiáng)Drpl活性及其在線粒體上分布，加劇線粒體分裂第18頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五線粒體分裂融合與疾病降低有氧代謝能力雄性不育格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了首例Drpl突變的病例，該突變位于Drpl中間區(qū)，可以引起線粒體和過氧化物酶體形態(tài)改變，并引起出生后大腦發(fā)育障礙、視神經(jīng)萎縮、高乳酸血癥、血長鏈脂肪酸濃度升高等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，為致死突變。第19頁，共22頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)45分，星期五Verstreken等人對果蠅神經(jīng)細(xì)胞的研究提示線粒體分裂在神經(jīng)信號傳遞過程中發(fā)揮著重要的作用，Drpl突變的果蠅在突觸處缺少線粒體。神經(jīng)信號的傳遞與突觸囊泡的釋放與融合在突變體中不受影響，但在同樣的信號刺激下，突變體不能進(jìn)行正常的神經(jīng)肌肉接頭信號傳遞原因：Drpl突變影響了線粒體分布