天然藥物化學(xué)-第九章-強(qiáng)心苷課件

第九章強(qiáng)心苷類第九章強(qiáng)心苷類1甾體化合物：

天然存在的甾體類成分種類很多，包括動植物甾醇（也稱固醇）、植物強(qiáng)心苷、蟾酥毒素、甾體生物堿、甾體藥物、昆蟲激素等，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核。這類成分涉及到生理、保健、節(jié)育、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)等多方面，對動植物的生命活動起著重要的作用。甾體化合物：天然存在的甾體類成分種類很多，2又名類固醇化合物（steroids），因其結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核，1936年給這類化合物提出一個總稱“甾體化合物”，“甾”字很形象化地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個稠合環(huán)“田”字上面連有三個支鏈“〈〈〈”。C10、C13上各有一個甲基，稱為角甲基。

C17位有側(cè)鏈。甾體的定義又名類固醇化合物（steroids），因其結(jié)構(gòu)中都具3

在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖結(jié)合成苷。而C17側(cè)鏈有顯著差別，根據(jù)C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，可將天然甾類分為不同類型?；窘Y(jié)構(gòu)和分類在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖4C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羰甲基衍生物反反順強(qiáng)心苷不飽和內(nèi)酯環(huán)順/反反順甾體皂苷含氧螺雜環(huán)順/反反反植物甾醇脂肪烴順/反反反昆蟲變態(tài)激素脂肪烴順反反膽酸戊酸順反反天然甾類化合物的分類及甾核的稠合方式C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羰甲基衍生物反反順強(qiáng)心5一、C21甾類化合物

C21甾是一類含有21個碳原子的甾體衍生物。C21甾類化合物種類很多，都是以孕甾烷（pregnane）或其異構(gòu)體為基本骨架。A/B環(huán)為反式駢合，C/D環(huán)多為順式駢合。5，6位大多有雙鍵，17位側(cè)鏈多為α-構(gòu)型。孕甾烷一、C21甾類化合物C21甾是一類含有21個碳原65β-孕甾烷孕甾烯醇酮黃體酮C21甾類化合物5β-孕甾烷孕甾烯醇酮黃體酮C21甾類化合物7海洋甾體化合物

海洋藥物研究目前已成為天然藥物化學(xué)的一個新的發(fā)展方向。海洋甾體化合物具有活性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的特點。

從白斑角鯊獲得的甾體生物堿，作為新生血管抑制劑類抗癌藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗。海洋甾體化合物海洋藥物研究目前已成為天然藥物化8強(qiáng)心苷類第一節(jié)概述定義：強(qiáng)心苷(cardiacglycosides)是存在于植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類化合物。目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。但強(qiáng)心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有劇毒，若超過安全劑量時，可使心臟中毒而停止跳動。強(qiáng)心苷類第一節(jié)概述定義：強(qiáng)心苷(cardiacglyco91785年，W.Withering使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個科一百多種植物中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷類，主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃、杠柳、鈴藍(lán)、海蔥、福壽草、羊角拗等。動物中尚未發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)心苷類成分，蟾蜍中所含的蟾毒也對心肌有興奮作用，具強(qiáng)心作用，但其非苷類，而屬甾類。1785年，W.Withering使用洋地黃葉治療水腫，到10強(qiáng)心苷的生物合成是以甾醇為母體經(jīng)多次轉(zhuǎn)化而逐漸生成，涉及到大約20種酶的作用。強(qiáng)心苷的生物合成是以甾醇為母體經(jīng)多次轉(zhuǎn)化而逐漸11強(qiáng)心苷的組成強(qiáng)心苷＝糖苷元六/五碳糖6－去氧糖2，6－二去氧糖糖甲醚多與3-OH結(jié)合甲型：五元環(huán)乙型：六元環(huán)第一節(jié)結(jié)構(gòu)與分類強(qiáng)心苷的組成強(qiáng)心苷＝糖苷元六/五碳糖6－去氧糖2，6－二去氧12強(qiáng)心苷元：1.C17位有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)——甲型強(qiáng)心苷(大部分)

2.C17位有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)——乙型強(qiáng)心苷(較少)五元內(nèi)酯環(huán)（-內(nèi)酯）六元內(nèi)酯環(huán)（,-內(nèi)酯）強(qiáng)心苷元：1.C17位有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)——甲型強(qiáng)心苷(大135.C10、C13、C17有取代基。C10-位上大多是甲基，也可能是醛基、羥甲基、羧基，都是β-構(gòu)型，C17-位為不飽和內(nèi)酯環(huán)，大部分是β-構(gòu)型。C13-位都是甲基。3.稠環(huán)方式：B/C反式，C/D順式，A/B環(huán)順、反式，但順式較多。4.C3和C14都有羥基取代。C3-OH大多是β-構(gòu)型，少數(shù)是α-構(gòu)型；C14-OH都是β-構(gòu)型。3β,14β-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolide3β,14β-dihydroxy-acilla-4,20,22-trienolide5.C10、C13、C17有取代基。C10-位上大多是甲基14糖部分：

強(qiáng)心苷中糖均與苷元的C3結(jié)合形成苷，可多至5個單元，以直鏈連接。除有六碳醛糖、五碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚以外，還有僅存在于強(qiáng)心苷中的特殊的2,6-二去氧糖和2,6-二去氧糖甲醚。

糖部分：強(qiáng)心苷中糖均與苷元的C3結(jié)合形成苷，156-去氧糖

如L-鼠李糖（L-rhamnose）、L-夫糖（L-fucose）L-鼠李糖L-夫糖糖部分：6-去氧糖如L-鼠李糖（L-rhamnose）、L-夫糖166-去氧糖甲醚如D-洋地黃糖（D-digialose）、L-黃花夾竹桃糖（L-thevetose）D-洋地黃糖L-黃花夾竹桃糖糖部分：6-去氧糖甲醚如D-洋地黃糖（D-digialose）、172,6-二去氧糖

如D-洋地黃毒糖(D-digitoxose)、D-波伊文糖(D-boivinose)

D-洋地黃毒糖D-波伊文糖糖部分：2,6-二去氧糖如D-洋地黃毒糖(D-digitoxo182,6-二去氧糖甲醚

如D-加拿大麻糖(D-cymarose)、L-夾竹桃糖(L-oleandrose)D-加拿大麻糖L-夾竹桃糖糖部分：2,6-二去氧糖甲醚如D-加拿大麻糖(D-cymaro19

強(qiáng)心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元的C3-OH結(jié)合成苷，少數(shù)為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種：

Ⅰ型:

苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y

Ⅱ型:

苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y

一般初生苷其末端多為葡萄糖。糖和苷元的連接方式：強(qiáng)心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元20甲型強(qiáng)心苷——毛地黃強(qiáng)心苷R1R2毛地黃毒苷digitoxinHH親脂性強(qiáng)，多口服，用于慢性病例羥基毛地黃毒苷

gitoxinHOH親脂性低，難吸收地高辛digoxinOHH親脂性低，注射，用于急性病例

吉他洛辛gitaloxinHOCHO親脂性增強(qiáng)，易吸收，減少積蓄

（一）五元內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類甲型強(qiáng)心苷——毛地黃強(qiáng)心苷21去乙?；ㄜ誄（西地蘭，注射用）毛花毛地黃苷C（一級苷）（注射用）－Glc－乙?；馗咝粒ㄗ⑸溆茫┤ヒ阴；ㄜ誄（西地蘭，注射用）毛花毛地黃苷C（一級苷22（二）六元內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類

海蔥中含有的原海蔥苷A、海蔥苷A與葡萄糖海蔥苷A等，都是海蔥苷元的衍生物。

R海蔥苷元-H原海蔥苷A-Rha海蔥苷A-Rha-glc葡萄糖海蔥苷A-Rha-glc-glc（二）六元內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類海蔥中含有的原海蔥苷A、海蔥苷23來西蟾酥毒配基（毒性小，具有強(qiáng)心、升壓、呼吸興奮作用，臨床用做心律衰竭、呼吸抑制的急救藥）蟾酥由蟾蜍耳后腺、皮下腺分泌的白色漿液中經(jīng)加工而制成，有攻毒散腫、通竅止痛功效。是中藥“六神丸”、“痧藥丸”的主要成分。（日本的“救心丹”出口為1億美元，是以中國的六神丸為基礎(chǔ)研究的。血栓心脈寧也是以蟾酥為主要成分）來西蟾酥毒配基蟾酥由蟾蜍耳后腺、皮下腺分泌的白色漿液24第三節(jié)強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)1．強(qiáng)心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末，味苦，只有C17為α-構(gòu)型時味不苦，對粘膜有刺激性。2．強(qiáng)心苷溶解度：可溶于水、丙酮及醇類等極性溶劑；略溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；幾乎不溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑?！芙舛瘸３Ｒ蛱欠肿訑?shù)目和性質(zhì)及苷元上有無親水性基團(tuán)而有差異。第三節(jié)強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)1．強(qiáng)心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末25一般苷元相同時，原生苷比次生苷或苷元的親水性強(qiáng)、親脂性弱，可溶于水等極性溶劑而難溶于低極性有機(jī)溶劑。當(dāng)糖基與苷元上的羥基數(shù)目相同時，苷元上的羥基可形成分子內(nèi)氫鍵的水溶性小。

一般苷元相同時，原生苷比次生苷或苷元的親水性強(qiáng)、親脂26（二）化學(xué)性質(zhì)1.內(nèi)酯環(huán)開裂

用KOH或NaOH水溶液處理，可以使內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后又環(huán)合。如果用醇性苛性堿溶液處理，內(nèi)酯環(huán)發(fā)生異構(gòu)化，這種變化是不可逆的，遇酸也不能復(fù)原。（二）化學(xué)性質(zhì)1.內(nèi)酯環(huán)開裂用KOH或NaOH水溶液27

乙型強(qiáng)心苷元在醇性苛性堿溶液中，內(nèi)酯環(huán)開裂生成酯，再脫水生成異構(gòu)化物。乙型強(qiáng)心苷元在醇性苛性堿溶液中，內(nèi)酯環(huán)開裂生成282.內(nèi)酯環(huán)上雙鍵的氧化

內(nèi)酯環(huán)上雙鍵經(jīng)臭氧氧化可得酮醛化合物，再經(jīng)KHCO3水解，得酮醇化合物，最后用過碘酸氧化，可得17-羰基化合物。2.內(nèi)酯環(huán)上雙鍵的氧化內(nèi)酯環(huán)上雙鍵經(jīng)臭氧氧化可得酮醛化293.羥基的脫水反應(yīng)

強(qiáng)心苷元中的5β-OH和14β-OH都是叔羥基，極易脫水，故含此取代基的苷類在酸水解時，常得次生的脫水苷元。

3.羥基的脫水反應(yīng)強(qiáng)心苷元中的5β-OH和14β-O30（三）苷鍵的水解1.酸催化水解(1)溫和條件下水解：反應(yīng)條件：用稀酸（0.02～0.05NHCl或硫酸）在含水醇中經(jīng)短時間（半小時至數(shù)小時）加熱回流。結(jié)果：水解2-去氧糖之間的苷鍵，對苷元的影響小，不發(fā)生脫水反應(yīng)。2-羥基糖的苷，在此條件不易斷裂。（三）苷鍵的水解1.酸催化水解(1)溫和條件下水解：31主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或

α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖鍵不易切斷。對苷元影響較小，不會引起脫水反應(yīng)。但不適于16位有甲酰基的洋地黃強(qiáng)心苷類，在此種條件下，16位甲酰基水解為羥基，得不到原生苷元。主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或32實例：

0.02–0.05mol/LHCl或H2SO4;含水醇；短時間即可水解α-去氧糖苷鍵，而非去氧糖在此條件不易斷裂.實例：0.02–0.05mol/LHCl或H331.紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-glc]稀酸[H2O]2.毒毛花苷K[毒毛花苷元-加拿大麻糖-(葡萄糖)2]稀酸[H2O]實例：1.紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-gl34紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-glc]稀酸[H2O]洋地黃毒苷元+2洋地黃毒糖+洋地黃毒糖-glc毒毛花苷K[毒毛花苷元-加拿大麻糖-(葡萄糖)2]稀酸[H2O]毒毛花苷元+加拿大麻糖-葡萄糖-葡萄糖實例：紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-glc351.酸催化水解(2)強(qiáng)酸水解（3～5%）

：

2-羥基糖的苷，由于2-羥基存在，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)互變，阻撓了水解反應(yīng)的進(jìn)行，水解較為困難，必須增高酸的濃度，延長水解時間或同時加壓。但此法常引起苷元失去1分子或數(shù)分子水,形成脫水苷元，即次生苷。1.酸催化水解(2)強(qiáng)酸水解（3～5%）：36（1）溫和酸水解（2）劇烈酸水解（1）溫和酸水解（2）劇烈酸水解371.酸催化水解(3)鹽酸丙酮法（Mannich水解）

：當(dāng)糖或苷元中有鄰二酚羥基時，在丙酮溶液中，室溫條件下與氯化氫（0.4%～1%）長時間反應(yīng)（兩周），生成丙酮化物，進(jìn)行水解，可得到原來的苷元和糖的衍生物。1.酸催化水解(3)鹽酸丙酮法（Mannich水解）：380.4％～1％

HCl丙酮Mannich水解鈴蘭毒苷毒毛旋花子苷元氯代-L-鼠李糖丙酮化合物0.4％～1％HCl丙酮Mannich水解鈴蘭毒苷毒毛旋392.酶催化水解含強(qiáng)心苷的植物中均有水解強(qiáng)心苷的酶與之共同存在。酶催化水解具有反應(yīng)條件溫和，選擇性高，可以得到苷元結(jié)構(gòu)不變的原生苷。不同性質(zhì)的酶作用于不同性質(zhì)的苷鍵。植物體中沒有水解α-去氧糖的酶。2.酶催化水解含強(qiáng)心苷的植物中均有水解強(qiáng)心苷的40三糖次級苷+葡萄糖苷元+3洋地黃毒糖+葡萄糖紫花洋地黃酶蝸牛消化酶酶催化水解三糖次級苷+葡萄糖苷元+3洋地黃毒糖+葡萄糖紫41天然藥物化學(xué)_第九章_強(qiáng)心苷課件42（四）顯色反應(yīng)

不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)

2－去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)甾體母核產(chǎn)生的反應(yīng)（四）顯色反應(yīng)不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)431.由于不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)

甲型強(qiáng)心苷類由于C17位側(cè)鏈上有一個不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，在堿性溶液中,雙鍵轉(zhuǎn)位能形成活性次甲基，從而能與某些試劑反應(yīng)而顯色.。只有甲型強(qiáng)心苷呈陽性，可用于區(qū)別甲型與乙型強(qiáng)心苷1.由于不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)甲型強(qiáng)心苷類由于C1744Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉）活性次甲基與活性亞硝基縮合生成肟基衍生物而呈色，同時Fe3+被還原為Fe2+。凡分子中有活性次甲基者均有此呈色反應(yīng)。Raymond反應(yīng)（間二硝基苯）通過間二硝基苯與活性次甲基縮合，再經(jīng)過過量二硝基苯的氧化生成醌式結(jié)構(gòu)而呈色，部分間二硝基苯自身還原為間硝基苯胺。Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉）45Kedde反應(yīng)（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇溶液于試管中，加入3,5-二硝基苯甲酸試劑3-4滴，產(chǎn)生紅或紫紅色。

Baljet反應(yīng)（堿性苦味酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇液于試管中，加入堿性苦味酸試劑數(shù)滴，呈現(xiàn)橙或橙紅色。有時需放置15min后顯色。

Kedde反應(yīng)（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

461.由于活性次甲基產(chǎn)生的反應(yīng)反應(yīng)名稱試劑顏色λmax(nm)Legal反應(yīng)亞硝酰鐵氰化鈉深紅或藍(lán)470Kedde反應(yīng)3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590Raymond反應(yīng)間二硝基苯紫紅或藍(lán)620Baljet反應(yīng)苦味酸橙或橙紅4901.由于活性次甲基產(chǎn)生的反應(yīng)反應(yīng)名稱試劑顏色λmax(nm)472.由于2-去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)(1)Keller-Kiliani(K-K)反應(yīng)：試劑：冰醋酸中，F(xiàn)e3＋（FeCl3

或Fe2(SO4)3）＋濃硫酸顯色：醋酸層呈藍(lán)色或籃綠色其顏色隨苷元不同而異,

如毛地黃毒苷呈草綠色,羥基毛地黃毒苷呈洋紅色,異羥基毛地黃毒苷呈黃棕色。適用范圍：含游離或可水解得到2－去氧糖

※

2-去氧糖若和葡萄糖或其他-OH糖相接的雙糖、叁糖則不呈色。所以對此反應(yīng)不呈色的并非絕對沒有2-去氧糖的組成。如K-毒毛旋花子苷雖然分子中有加拿大麻糖，但因與葡萄糖相連，均呈陰性反應(yīng)。2.由于2-去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)(1)Keller-Kilian48(2)對二甲氨基苯甲醛反應(yīng):

將強(qiáng)心苷醇溶液滴在濾紙上,干后,噴對二甲氨基苯甲醛試劑（1%對二甲氨基苯甲醛-濃鹽酸4:1），并于90℃加熱30秒鐘。

結(jié)果：如有2-去氧糖，可顯灰紅色斑點。(3)占噸氫醇反應(yīng)(xanthydrol)：

取強(qiáng)心苷固體樣品少許，加占噸氫醇試劑（10mg占噸氫醇溶于100ml冰醋酸，加1ml濃硫酸），置水浴上加熱3分鐘，分子中有2-去氧糖顯紅色。(2)對二甲氨基苯甲醛反應(yīng):(3)占噸氫醇反應(yīng)(xanthy49(4)過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng)：

過碘酸能將強(qiáng)心苷分子中的2-去氧糖氧化生成丙二醛，再與對硝基苯胺縮合而呈黃色。該顯色反應(yīng)可作為薄層色譜和紙色譜的顯色。(4)過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng)：50

甾類成分在無水條件下，用酸處理，能產(chǎn)生各種顏色反應(yīng)，用這些反應(yīng)來初步鑒別該類成分.Liebermann-burchard反應(yīng)樣品溶于冰醋酸，加濃硫酸-醋酐(1:20)，產(chǎn)生紅紫藍(lán)綠污綠等顏色變化，最后褪色。三萜皂苷也有此反應(yīng)，顏色變化稍慢，且不出現(xiàn)污綠色。但甾體皂苷顏色變化快，在顏色變化的最后呈現(xiàn)污綠色；3.由于甾體母核產(chǎn)生的反應(yīng)甾類成分在無水條件下，用酸處理，能產(chǎn)生各種顏色反51氯仿-濃硫酸反應(yīng)（Salkowski反應(yīng)）樣品溶于氯仿，沿管壁滴加濃硫酸，氯仿層顯血紅色或青色，硫酸層顯綠色熒光。三氯化銻或五氯化銻反應(yīng)將樣品醇溶液點于濾紙上，噴以20%三氯化銻（或五氯化銻）氯仿溶液（不應(yīng)含乙醇和水）干燥后，60-70℃加熱，顯黃色、灰藍(lán)色、灰紫色斑點。氯仿-濃硫酸反應(yīng)（Salkowski反應(yīng)）樣品溶于氯仿，52A.樣品25%三氯醋酸乙醇液紅色、紫色分子中有共軛雙烯結(jié)構(gòu)或經(jīng)三氯醋酸作用，生成物具共軛雙烯結(jié)構(gòu)。B.25%三氯醋酸乙醇液---3%氯胺T水液（4：1）樣品熒光反應(yīng)毛地黃強(qiáng)心苷類的區(qū)別毛地黃毒苷類：黃色羥基毛地黃毒苷類：蘭色異羥基毛地黃毒苷類：灰黃色三氯醋酸反應(yīng)（Rosenheim反應(yīng)）：A.樣品25%三氯醋酸乙醇液紅色、紫色分子中有共軛雙烯結(jié)構(gòu)或53第四節(jié)強(qiáng)心苷的波譜特征（一）紫外光譜借此可區(qū)別二類強(qiáng)心苷。若Δ16（17）與Δαβ-γ內(nèi)酯共軛，則另外在270nm處產(chǎn)生強(qiáng)的共軛吸收。甲型強(qiáng)心苷（Δ--內(nèi)酯）：λmax220nm(lgε:4.34)乙型強(qiáng)心苷（Δ,-雙烯--內(nèi)酯）λmax295～300nm(lgε:3.93）第四節(jié)強(qiáng)心苷的波譜特征（一）紫外光譜借此可區(qū)別二類強(qiáng)心苷。54（二）紅外光譜

強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)中最大特征吸收來自Δαβ-γ內(nèi)酯，一般在1700～1800㎝-1有兩個羰基吸收。較低波數(shù)的是α、β不飽和羰基的正常吸收；較高波數(shù)的是不正常吸收，隨溶劑性質(zhì)而改變，在極性大的溶劑中，吸收強(qiáng)度減弱或消失。（二）紅外光譜強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)中最大特征吸收來自Δαβ-γ55毒毛旋花子苷元cm-1毒毛旋花子苷元1719C10-CHO吸收1756Δαβ-γ內(nèi)酯正常吸收1783非正常吸收cm-13-乙酰毛地黃毒苷元1738乙?；萧驶?756Δαβ-γ內(nèi)酯正常吸收1783非正常吸收3-乙酰毛地黃毒苷元毒毛旋花子苷元cm-1毒毛旋花子苷元1719C10-CHO吸56（三）質(zhì)譜

強(qiáng)心苷苷元的質(zhì)譜裂解方式較多也較復(fù)雜，除羥基的脫水、醛基脫CO、脫甲基、脫C17內(nèi)酯側(cè)鏈和雙鍵的RDA裂解外，還可出現(xiàn)一些由較復(fù)雜的裂解方式產(chǎn)生的特征碎片。

甲型

乙型（三）質(zhì)譜強(qiáng)心苷苷元的質(zhì)譜裂解方式較多也較復(fù)雜，除羥基57對于甲型和乙型強(qiáng)心苷，它們各自的不飽和內(nèi)酯環(huán)的氫譜信息有所差別，而對于苷元中甾核與糖部分的H信息是相似的。（四）核磁共振氫譜（1H-NMR）對于甲型和乙型強(qiáng)心苷，它們各自的不飽和內(nèi)酯環(huán)的氫譜信息有所差58苷元：1）C10、C13上-CH3：δ:1.002)C10上CHO:δ:9.5～103）C10上CH2OH:δ:4.0～5.04)C3－OH:C3－Hδ:3.9

6-去氧糖:C5－CH3：δ1.0~1.5,

d,J=6.5Hz/m2-去氧糖:高場區(qū)，與端基質(zhì)子有耦合甲氧基糖:－OCH3：δ3.5，s

端基質(zhì)子:δ5.0β-D-GlcJ=6~8Hz

α-L-RhaJ=2Hz

β-D-2-去氧糖dd糖：苷元：1）C10、C13上-CH3：δ:1.006-去59碳譜（13CNMR）苷元部分：

CH=CH：

110-180

CHO：

195.7

環(huán)上C=O

200，

O-C：

60-90

95.979.318.635.869.177.1糖碳譜（13CNMR）95.979.318.635.869.160強(qiáng)心苷由于下列因素提取困難：1.植物體中所含強(qiáng)心苷比較復(fù)雜，大多含量較低。2.多數(shù)強(qiáng)心苷是多糖苷，常常與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在往往能影響或改變強(qiáng)心苷在許多溶劑中的溶解度。3.植物中含有酶解強(qiáng)心苷類的酶，植物原料在保存或提取過程中均可促使強(qiáng)心苷的酶解，產(chǎn)生次級苷，增加了成分的復(fù)雜性。第五節(jié)強(qiáng)心苷的提取分離強(qiáng)心苷由于下列因素提取困難：第五節(jié)強(qiáng)心苷的提取分離61提取原生苷：抑制酶活性——1.原料要新鮮2.采集后要低溫迅速干燥3.保存期間要避免潮濕提取次級苷：利用酶活性——進(jìn)行酶解（最適宜的溫度25~40℃）※

酸、堿對強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)的影響提取原生苷：621.原生苷的提?。盒迈r藥材為原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于水、醇等極性溶劑，難溶于親脂性溶劑，故用70％～80％EtOH提取。2.次級苷的提?。豪妹傅幕钚?，25～40℃進(jìn)行酶解。次級苷易溶于親脂性溶劑而難溶于水。一般用CHCl3提取，也可提取原生苷再進(jìn)行酶解，酶解完全后再用CHCl3萃取。（一）提取1.原生苷的提?。盒迈r藥材為原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于63（二）純化1.溶劑法

原料如果是種子或含油脂多時。1)先用壓榨法或溶劑法脫脂，然后再用醇或稀醇提取。2)也可以先用醇或稀醇提取，提取液濃縮去醇后再以石油醚萃取脫脂，用氯仿-甲醇萃取除去親水性雜質(zhì)。（二）純化1.溶劑法原料如果是種子或含油脂多時。642.鉛鹽沉淀法

鉛鹽可與一些成分（黃酮、醌類、多糖、皂苷等）生成沉淀，與強(qiáng)心苷類成分分開。但鉛鹽與雜質(zhì)生成的沉淀能吸附強(qiáng)心苷而導(dǎo)致?lián)p失。這種吸附和溶液中醇的含量有關(guān)。當(dāng)溶液中醇濃度增大時，能降低沉淀對強(qiáng)心苷的吸附，但若醇濃度太高，則純化效果不好。例如：提取毛地黃強(qiáng)心苷時，水提取液用堿性Pb(AC)2試劑處理，強(qiáng)心苷損失達(dá)14％，若增加含醇量為40％，則并無損失，若醇的量大于50％，則純化效果差。2.鉛鹽沉淀法653.吸附法

活性炭吸附：將強(qiáng)心苷稀醇溶液通過活性炭，提取液中的葉綠素等脂溶性雜質(zhì)可被吸附而除去。

氧化鋁吸附：當(dāng)提取液通過Al2O3，溶液中糖類、水溶性色素、皂苷等可被吸附，從而達(dá)到純化的目的。但強(qiáng)心苷亦有可能被吸附而損失。

聚酰胺吸附：當(dāng)提取液通過聚酰胺柱層析時，可以除去鞣質(zhì)。3.吸附法66（三）分離2.逆流分配法：也是利用分配系數(shù)的不同使混合苷分離。常用的溶劑系統(tǒng)為氯仿：甲醇：水，調(diào)節(jié)三者的比例，可以得到滿意的結(jié)果。（如果沒有逆流分配器，可以用一定數(shù)量的分液漏斗）1.兩相溶劑萃取法：利用強(qiáng)心苷在兩種互不相溶的溶劑中分配系數(shù)的不同而達(dá)到分離。（三）分離2.逆流分配法：1.兩相溶劑萃取法：673.色譜分離：分離親脂性單糖苷、次級苷和苷元：選用吸附色譜常用硅膠為吸附劑，混合溶劑進(jìn)行梯度洗脫。氧化鋁為吸附劑，能引起酰氧基的消去反應(yīng)。對弱親脂性成分：選用分配色譜用硅膠、硅藻土或纖維素為支持劑，用不同比例的乙酸乙酯-甲醇-水或氯仿-甲醇-水為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行梯度洗脫。3.色譜分離：68六、強(qiáng)心苷的生理活性

強(qiáng)心苷是治療心力衰竭不可缺少的重要藥物，但其治療指數(shù)狹窄，目前仍有必要繼續(xù)尋找和研究新的強(qiáng)心苷。（一）強(qiáng)心苷元與強(qiáng)心作用的關(guān)系1.甾體的立體結(jié)構(gòu)很重要，C/D環(huán)必須順式結(jié)合，才有強(qiáng)心作用。2.C17必須有一個不飽和內(nèi)酯環(huán)，且為β-構(gòu)型（α-構(gòu)型無強(qiáng)心作用）；內(nèi)酯環(huán)中雙鍵飽和后強(qiáng)心作用減弱，但毒性也減弱，比較安全，有一定的實用價值。3.C14位OH易與8、15位氫脫水形成新的雙鍵，強(qiáng)心作用消失。

六、強(qiáng)心苷的生理活性強(qiáng)心苷是治療心力衰竭不可缺少的重694.甲型強(qiáng)心苷元中，A/B順式稠合，C3-OH為β構(gòu)型時強(qiáng)心作用大于其α構(gòu)型的異構(gòu)體；在A/B反式異構(gòu)體中，C3-OH構(gòu)型對強(qiáng)心作用無明顯影響。5.C16和C17位之間引入雙鍵→強(qiáng)心作用降低或消失

C10位-CH3變成-CH2OH或-CHO→強(qiáng)心作用增強(qiáng)

C10位-CH3變成-COOH→強(qiáng)心作用降低或消失6.糖和苷元上引入乙?；鶗r，強(qiáng)心作用增加。7.毒性：乙型強(qiáng)心苷>甲型強(qiáng)心苷（一）強(qiáng)心苷元與強(qiáng)心作用的關(guān)系4.甲型強(qiáng)心苷元中，A/B順式稠合，C3-OH為β構(gòu)型時強(qiáng)70（二）糖部分與強(qiáng)心作用的關(guān)系

糖部分本身沒有強(qiáng)心作用，但在強(qiáng)心苷中，糖的性質(zhì)和數(shù)目對強(qiáng)心作用有影響。

如毛地黃毒苷元結(jié)合葡萄糖數(shù)目增多，強(qiáng)心作用降低，毒性降低。毛地黃毒糖的苷均比相應(yīng)的葡萄糖苷的分配系數(shù)（水/油）小，顯示有較強(qiáng)的作用和毒性。強(qiáng)心苷中的糖的性質(zhì)和數(shù)目，很可能是影響到強(qiáng)心苷在水/油中的分配系數(shù)，從而影響活性和毒性。（二）糖部分與強(qiáng)心作用的關(guān)系糖部分本身沒有強(qiáng)心作用，71

一般來說，2,6-二去氧糖衍生的苷對心肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)比葡萄糖苷有較強(qiáng)的親合力，這類苷的強(qiáng)心活性、毒性和親脂性呈平行關(guān)系。但葡萄糖苷毒性較弱，被認(rèn)為有可能發(fā)展為一類更為安全的藥物。甲型強(qiáng)心苷元及其苷的毒性規(guī)律：苷元>單糖苷>二糖苷>三糖苷（二）糖部分與強(qiáng)心作用的關(guān)系一般來說，2,6-二去氧糖衍生的苷對心肌和中樞神經(jīng)系721.強(qiáng)心苷苷元與糖連接的方式有三種類型，其共同點是（）葡萄糖在末端B.鼠李糖在末端C.去氧糖在末端D.氨基糖在末端2.在研究強(qiáng)心苷構(gòu)效關(guān)系時，人們發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷必備的活性基團(tuán)為（）A.環(huán)戊烷多氫菲B.C3-OHC.C14-OHD.C17-內(nèi)酯環(huán)3.最易被酸水解的苷是（）A.2-氨基糖苷B.2-去氧糖苷C.2-羥基糖苷D.6-去氧糖苷一、選擇題1.強(qiáng)心苷苷元與糖連接的方式有三種類型，其共同點是（）734.K-毒毛旋花子的組成為毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-β-D-葡萄糖-β-D-葡萄糖，該苷水解后，得到保持原結(jié)構(gòu)的苷元及一個三糖，該水解條件為（）A.β-葡萄糖苷酶解B.3%鹽酸水解C.0.02mol/L鹽酸含水醇回流D.醋酸：水：濃鹽酸(7:11:2)5.與3.5-二硝基苯甲酸（kedde反應(yīng)）在堿性條件下顯紫紅色反應(yīng)的化合物是（）A.甲型強(qiáng)心苷B.乙型強(qiáng)心苷C.內(nèi)酯化合物D.A和B4.K-毒毛旋花子的組成為毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-β746.可以用于鑒別2-去氧糖的反應(yīng)是()A、Rosenheim反應(yīng)B、對二氨基苯甲醛反應(yīng)C、Sabety反應(yīng)D、Kedde反應(yīng)7.甾體皂苷的結(jié)構(gòu)特點在于甾體母核的C-17位連接有（）A、α,β-不飽和γ－內(nèi)酯B、α,β,γ-不飽和δ-內(nèi)酯C、具有螺原子的含氧雜環(huán)D、有8-9個碳原子組成的脂肪烴衍生物8．用于區(qū)別甲型和乙型強(qiáng)心苷的反應(yīng)是（）A．醋酐-濃硫酸反應(yīng)

B.香草醛-濃硫酸反應(yīng)

C．三氯化鐵-冰醋酸反應(yīng)D．三氯醋酸反應(yīng)E．亞硝酰鐵氰化鈉反應(yīng)6.可以用于鑒別2-去氧糖的反應(yīng)是()8．用于區(qū)別甲型759．只對游離2-去氧糖呈陽性反應(yīng)的是（）A．醋酐-濃硫酸反應(yīng)

B.香草醛-濃硫酸反應(yīng)

C．三氯化鐵-冰醋酸反應(yīng)D．三氯醋酸反應(yīng)E．亞硝酰鐵氰化鈉反應(yīng)10．I-型強(qiáng)心苷分子結(jié)合形式為（）

A．苷元-O-(2，6-二去氧糖)x-O-(α-羥基糖)yB．苷元-O-(α-羥基糖)x-O-(2，6-二去氧糖)y

C．苷元-O-(α-羥基糖)xD．苷元-O-(6-去氧糖)x-O-(α-羥基糖)y

E．苷元-O-(α-羥基糖)x-O-(6-去氧糖)y

11．α-去氧糖常見于（）A．黃酮苷B.蒽醌苷C．香豆素苷D．強(qiáng)心苷E．皂苷9．只對游離2-去氧糖呈陽性反應(yīng)的是（）11．α-去氧7612.下列化合物屬于（）A．螺甾烷醇型皂苷元B．異螺甾烷醇型皂苷元C．呋甾烷醇型皂苷元D．變形螺甾烷醇型皂苷元13．化合物具有親脂性，能溶于乙醚中，李伯曼反應(yīng)和Kedde反應(yīng)均顯陽性，但Molish反應(yīng)和keller-killani反應(yīng)為陰性，其紫外光譜在220nm（logε約4.34）處呈現(xiàn)最大吸收，該化合物為（）A．甲型強(qiáng)心苷B．乙型強(qiáng)心苷元C．甾體皂苷元D．甲型強(qiáng)心苷元12.下列化合物屬于（）A．螺甾烷醇型皂苷元77二、填空題1.甲型和乙型強(qiáng)心苷元基本結(jié)構(gòu)的區(qū)分點在于（）的不同，甲型為（），乙型為（）。2.存在于天然界較多的五環(huán)三萜皂苷及其苷元主要有（）（）（）（）類型。3.五元內(nèi)酯環(huán)能產(chǎn)生活性次甲基，是由于在堿性條件下發(fā)生（）造成的。4.根據(jù)試劑的作用部位，可將強(qiáng)心苷的顯色反應(yīng)分為三類：（）（）（），Liebrmann-Burchard反應(yīng)與Salkowski反應(yīng)都作用于（）。5.在粗皂苷乙醇溶液中，加過量飽和中性醋酸鉛溶液，可使（）沉淀，濾液中加入飽和堿式醋酸鉛（）又能沉淀析出。二、填空題1.甲型和乙型強(qiáng)心苷元基本結(jié)構(gòu)的區(qū)分點在于（78用化學(xué)方法區(qū)分：用H1-NMR區(qū)分：ABAB1.2.用化學(xué)方法區(qū)分：用H1-NMR區(qū)分：ABAB1.2.791.簡述強(qiáng)心苷元的主要結(jié)構(gòu)特征。

2.強(qiáng)心苷的酸水解類型有幾種？簡述其特點。

3.有哪幾種化學(xué)方法可區(qū)別甾體皂苷與三萜皂苷？

4.簡述如何利用1H-NMR譜區(qū)別甾體皂苷元25R和25S兩種構(gòu)型。1.簡述強(qiáng)心苷元的主要結(jié)構(gòu)特征。

2.強(qiáng)心苷的酸水解類型80第九章強(qiáng)心苷類第九章強(qiáng)心苷類81甾體化合物：

天然存在的甾體類成分種類很多，包括動植物甾醇（也稱固醇）、植物強(qiáng)心苷、蟾酥毒素、甾體生物堿、甾體藥物、昆蟲激素等，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核。這類成分涉及到生理、保健、節(jié)育、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)等多方面，對動植物的生命活動起著重要的作用。甾體化合物：天然存在的甾體類成分種類很多，82又名類固醇化合物（steroids），因其結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核，1936年給這類化合物提出一個總稱“甾體化合物”，“甾”字很形象化地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個稠合環(huán)“田”字上面連有三個支鏈“〈〈〈”。C10、C13上各有一個甲基，稱為角甲基。

C17位有側(cè)鏈。甾體的定義又名類固醇化合物（steroids），因其結(jié)構(gòu)中都具83

在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖結(jié)合成苷。而C17側(cè)鏈有顯著差別，根據(jù)C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，可將天然甾類分為不同類型?；窘Y(jié)構(gòu)和分類在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖84C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羰甲基衍生物反反順強(qiáng)心苷不飽和內(nèi)酯環(huán)順/反反順甾體皂苷含氧螺雜環(huán)順/反反反植物甾醇脂肪烴順/反反反昆蟲變態(tài)激素脂肪烴順反反膽酸戊酸順反反天然甾類化合物的分類及甾核的稠合方式C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羰甲基衍生物反反順強(qiáng)心85一、C21甾類化合物

C21甾是一類含有21個碳原子的甾體衍生物。C21甾類化合物種類很多，都是以孕甾烷（pregnane）或其異構(gòu)體為基本骨架。A/B環(huán)為反式駢合，C/D環(huán)多為順式駢合。5，6位大多有雙鍵，17位側(cè)鏈多為α-構(gòu)型。孕甾烷一、C21甾類化合物C21甾是一類含有21個碳原865β-孕甾烷孕甾烯醇酮黃體酮C21甾類化合物5β-孕甾烷孕甾烯醇酮黃體酮C21甾類化合物87海洋甾體化合物

海洋藥物研究目前已成為天然藥物化學(xué)的一個新的發(fā)展方向。海洋甾體化合物具有活性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的特點。

從白斑角鯊獲得的甾體生物堿，作為新生血管抑制劑類抗癌藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗。海洋甾體化合物海洋藥物研究目前已成為天然藥物化88強(qiáng)心苷類第一節(jié)概述定義：強(qiáng)心苷(cardiacglycosides)是存在于植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類化合物。目前臨床應(yīng)用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。但強(qiáng)心苷類能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)而引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；且有劇毒，若超過安全劑量時，可使心臟中毒而停止跳動。強(qiáng)心苷類第一節(jié)概述定義：強(qiáng)心苷(cardiacglyco891785年，W.Withering使用洋地黃葉治療水腫，到現(xiàn)在已從十幾個科一百多種植物中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷類，主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花洋地黃、毛花洋地黃、杠柳、鈴藍(lán)、海蔥、福壽草、羊角拗等。動物中尚未發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)心苷類成分，蟾蜍中所含的蟾毒也對心肌有興奮作用，具強(qiáng)心作用，但其非苷類，而屬甾類。1785年，W.Withering使用洋地黃葉治療水腫，到90強(qiáng)心苷的生物合成是以甾醇為母體經(jīng)多次轉(zhuǎn)化而逐漸生成，涉及到大約20種酶的作用。強(qiáng)心苷的生物合成是以甾醇為母體經(jīng)多次轉(zhuǎn)化而逐漸91強(qiáng)心苷的組成強(qiáng)心苷＝糖苷元六/五碳糖6－去氧糖2，6－二去氧糖糖甲醚多與3-OH結(jié)合甲型：五元環(huán)乙型：六元環(huán)第一節(jié)結(jié)構(gòu)與分類強(qiáng)心苷的組成強(qiáng)心苷＝糖苷元六/五碳糖6－去氧糖2，6－二去氧92強(qiáng)心苷元：1.C17位有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)——甲型強(qiáng)心苷(大部分)

2.C17位有六元不飽和內(nèi)酯環(huán)——乙型強(qiáng)心苷(較少)五元內(nèi)酯環(huán)（-內(nèi)酯）六元內(nèi)酯環(huán)（,-內(nèi)酯）強(qiáng)心苷元：1.C17位有五元不飽和內(nèi)酯環(huán)——甲型強(qiáng)心苷(大935.C10、C13、C17有取代基。C10-位上大多是甲基，也可能是醛基、羥甲基、羧基，都是β-構(gòu)型，C17-位為不飽和內(nèi)酯環(huán)，大部分是β-構(gòu)型。C13-位都是甲基。3.稠環(huán)方式：B/C反式，C/D順式，A/B環(huán)順、反式，但順式較多。4.C3和C14都有羥基取代。C3-OH大多是β-構(gòu)型，少數(shù)是α-構(gòu)型；C14-OH都是β-構(gòu)型。3β,14β-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolide3β,14β-dihydroxy-acilla-4,20,22-trienolide5.C10、C13、C17有取代基。C10-位上大多是甲基94糖部分：

強(qiáng)心苷中糖均與苷元的C3結(jié)合形成苷，可多至5個單元，以直鏈連接。除有六碳醛糖、五碳醛糖、6-去氧糖、6-去氧糖甲醚以外，還有僅存在于強(qiáng)心苷中的特殊的2,6-二去氧糖和2,6-二去氧糖甲醚。

糖部分：強(qiáng)心苷中糖均與苷元的C3結(jié)合形成苷，956-去氧糖

如L-鼠李糖（L-rhamnose）、L-夫糖（L-fucose）L-鼠李糖L-夫糖糖部分：6-去氧糖如L-鼠李糖（L-rhamnose）、L-夫糖966-去氧糖甲醚如D-洋地黃糖（D-digialose）、L-黃花夾竹桃糖（L-thevetose）D-洋地黃糖L-黃花夾竹桃糖糖部分：6-去氧糖甲醚如D-洋地黃糖（D-digialose）、972,6-二去氧糖

如D-洋地黃毒糖(D-digitoxose)、D-波伊文糖(D-boivinose)

D-洋地黃毒糖D-波伊文糖糖部分：2,6-二去氧糖如D-洋地黃毒糖(D-digitoxo982,6-二去氧糖甲醚

如D-加拿大麻糖(D-cymarose)、L-夾竹桃糖(L-oleandrose)D-加拿大麻糖L-夾竹桃糖糖部分：2,6-二去氧糖甲醚如D-加拿大麻糖(D-cymaro99

強(qiáng)心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元的C3-OH結(jié)合成苷，少數(shù)為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種：

Ⅰ型:

苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y

Ⅱ型:

苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y

一般初生苷其末端多為葡萄糖。糖和苷元的連接方式：強(qiáng)心苷中，多數(shù)是幾種糖結(jié)合成低聚糖形式再與苷元100甲型強(qiáng)心苷——毛地黃強(qiáng)心苷R1R2毛地黃毒苷digitoxinHH親脂性強(qiáng)，多口服，用于慢性病例羥基毛地黃毒苷

gitoxinHOH親脂性低，難吸收地高辛digoxinOHH親脂性低，注射，用于急性病例

吉他洛辛gitaloxinHOCHO親脂性增強(qiáng)，易吸收，減少積蓄

（一）五元內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類甲型強(qiáng)心苷——毛地黃強(qiáng)心苷101去乙?；ㄜ誄（西地蘭，注射用）毛花毛地黃苷C（一級苷）（注射用）－Glc－乙酰基地高辛（注射用）去乙?；ㄜ誄（西地蘭，注射用）毛花毛地黃苷C（一級苷102（二）六元內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類

海蔥中含有的原海蔥苷A、海蔥苷A與葡萄糖海蔥苷A等，都是海蔥苷元的衍生物。

R海蔥苷元-H原海蔥苷A-Rha海蔥苷A-Rha-glc葡萄糖海蔥苷A-Rha-glc-glc（二）六元內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷類海蔥中含有的原海蔥苷A、海蔥苷103來西蟾酥毒配基（毒性小，具有強(qiáng)心、升壓、呼吸興奮作用，臨床用做心律衰竭、呼吸抑制的急救藥）蟾酥由蟾蜍耳后腺、皮下腺分泌的白色漿液中經(jīng)加工而制成，有攻毒散腫、通竅止痛功效。是中藥“六神丸”、“痧藥丸”的主要成分。（日本的“救心丹”出口為1億美元，是以中國的六神丸為基礎(chǔ)研究的。血栓心脈寧也是以蟾酥為主要成分）來西蟾酥毒配基蟾酥由蟾蜍耳后腺、皮下腺分泌的白色漿液104第三節(jié)強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)1．強(qiáng)心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末，味苦，只有C17為α-構(gòu)型時味不苦，對粘膜有刺激性。2．強(qiáng)心苷溶解度：可溶于水、丙酮及醇類等極性溶劑；略溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；幾乎不溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑?！芙舛瘸３Ｒ蛱欠肿訑?shù)目和性質(zhì)及苷元上有無親水性基團(tuán)而有差異。第三節(jié)強(qiáng)心苷的理化性質(zhì)1．強(qiáng)心苷多為無色結(jié)晶或無定形粉末105一般苷元相同時，原生苷比次生苷或苷元的親水性強(qiáng)、親脂性弱，可溶于水等極性溶劑而難溶于低極性有機(jī)溶劑。當(dāng)糖基與苷元上的羥基數(shù)目相同時，苷元上的羥基可形成分子內(nèi)氫鍵的水溶性小。

一般苷元相同時，原生苷比次生苷或苷元的親水性強(qiáng)、親脂106（二）化學(xué)性質(zhì)1.內(nèi)酯環(huán)開裂

用KOH或NaOH水溶液處理，可以使內(nèi)酯環(huán)開裂，酸化后又環(huán)合。如果用醇性苛性堿溶液處理，內(nèi)酯環(huán)發(fā)生異構(gòu)化，這種變化是不可逆的，遇酸也不能復(fù)原。（二）化學(xué)性質(zhì)1.內(nèi)酯環(huán)開裂用KOH或NaOH水溶液107

乙型強(qiáng)心苷元在醇性苛性堿溶液中，內(nèi)酯環(huán)開裂生成酯，再脫水生成異構(gòu)化物。乙型強(qiáng)心苷元在醇性苛性堿溶液中，內(nèi)酯環(huán)開裂生成1082.內(nèi)酯環(huán)上雙鍵的氧化

內(nèi)酯環(huán)上雙鍵經(jīng)臭氧氧化可得酮醛化合物，再經(jīng)KHCO3水解，得酮醇化合物，最后用過碘酸氧化，可得17-羰基化合物。2.內(nèi)酯環(huán)上雙鍵的氧化內(nèi)酯環(huán)上雙鍵經(jīng)臭氧氧化可得酮醛化1093.羥基的脫水反應(yīng)

強(qiáng)心苷元中的5β-OH和14β-OH都是叔羥基，極易脫水，故含此取代基的苷類在酸水解時，常得次生的脫水苷元。

3.羥基的脫水反應(yīng)強(qiáng)心苷元中的5β-OH和14β-O110（三）苷鍵的水解1.酸催化水解(1)溫和條件下水解：反應(yīng)條件：用稀酸（0.02～0.05NHCl或硫酸）在含水醇中經(jīng)短時間（半小時至數(shù)小時）加熱回流。結(jié)果：水解2-去氧糖之間的苷鍵，對苷元的影響小，不發(fā)生脫水反應(yīng)。2-羥基糖的苷，在此條件不易斷裂。（三）苷鍵的水解1.酸催化水解(1)溫和條件下水解：111主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或

α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖鍵不易切斷。對苷元影響較小，不會引起脫水反應(yīng)。但不適于16位有甲?；难蟮攸S強(qiáng)心苷類，在此種條件下，16位甲?；鉃榱u基，得不到原生苷元。主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或112實例：

0.02–0.05mol/LHCl或H2SO4;含水醇；短時間即可水解α-去氧糖苷鍵，而非去氧糖在此條件不易斷裂.實例：0.02–0.05mol/LHCl或H1131.紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-glc]稀酸[H2O]2.毒毛花苷K[毒毛花苷元-加拿大麻糖-(葡萄糖)2]稀酸[H2O]實例：1.紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-gl114紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-glc]稀酸[H2O]洋地黃毒苷元+2洋地黃毒糖+洋地黃毒糖-glc毒毛花苷K[毒毛花苷元-加拿大麻糖-(葡萄糖)2]稀酸[H2O]毒毛花苷元+加拿大麻糖-葡萄糖-葡萄糖實例：紫花洋地黃苷A[洋地黃毒苷元-(洋地黃毒糖)3-glc1151.酸催化水解(2)強(qiáng)酸水解（3～5%）

：

2-羥基糖的苷，由于2-羥基存在，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)互變，阻撓了水解反應(yīng)的進(jìn)行，水解較為困難，必須增高酸的濃度，延長水解時間或同時加壓。但此法常引起苷元失去1分子或數(shù)分子水,形成脫水苷元，即次生苷。1.酸催化水解(2)強(qiáng)酸水解（3～5%）：116（1）溫和酸水解（2）劇烈酸水解（1）溫和酸水解（2）劇烈酸水解1171.酸催化水解(3)鹽酸丙酮法（Mannich水解）

：當(dāng)糖或苷元中有鄰二酚羥基時，在丙酮溶液中，室溫條件下與氯化氫（0.4%～1%）長時間反應(yīng)（兩周），生成丙酮化物，進(jìn)行水解，可得到原來的苷元和糖的衍生物。1.酸催化水解(3)鹽酸丙酮法（Mannich水解）：1180.4％～1％

HCl丙酮Mannich水解鈴蘭毒苷毒毛旋花子苷元氯代-L-鼠李糖丙酮化合物0.4％～1％HCl丙酮Mannich水解鈴蘭毒苷毒毛旋1192.酶催化水解含強(qiáng)心苷的植物中均有水解強(qiáng)心苷的酶與之共同存在。酶催化水解具有反應(yīng)條件溫和，選擇性高，可以得到苷元結(jié)構(gòu)不變的原生苷。不同性質(zhì)的酶作用于不同性質(zhì)的苷鍵。植物體中沒有水解α-去氧糖的酶。2.酶催化水解含強(qiáng)心苷的植物中均有水解強(qiáng)心苷的120三糖次級苷+葡萄糖苷元+3洋地黃毒糖+葡萄糖紫花洋地黃酶蝸牛消化酶酶催化水解三糖次級苷+葡萄糖苷元+3洋地黃毒糖+葡萄糖紫121天然藥物化學(xué)_第九章_強(qiáng)心苷課件122（四）顯色反應(yīng)

不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)

2－去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)甾體母核產(chǎn)生的反應(yīng)（四）顯色反應(yīng)不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)1231.由于不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)

甲型強(qiáng)心苷類由于C17位側(cè)鏈上有一個不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，在堿性溶液中,雙鍵轉(zhuǎn)位能形成活性次甲基，從而能與某些試劑反應(yīng)而顯色.。只有甲型強(qiáng)心苷呈陽性，可用于區(qū)別甲型與乙型強(qiáng)心苷1.由于不飽和內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生的反應(yīng)甲型強(qiáng)心苷類由于C17124Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉）活性次甲基與活性亞硝基縮合生成肟基衍生物而呈色，同時Fe3+被還原為Fe2+。凡分子中有活性次甲基者均有此呈色反應(yīng)。Raymond反應(yīng)（間二硝基苯）通過間二硝基苯與活性次甲基縮合，再經(jīng)過過量二硝基苯的氧化生成醌式結(jié)構(gòu)而呈色，部分間二硝基苯自身還原為間硝基苯胺。Legal反應(yīng)（亞硝酰鐵氰化鈉）125Kedde反應(yīng)（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇溶液于試管中，加入3,5-二硝基苯甲酸試劑3-4滴，產(chǎn)生紅或紫紅色。

Baljet反應(yīng)（堿性苦味酸試劑）

取樣品的甲醇或乙醇液于試管中，加入堿性苦味酸試劑數(shù)滴，呈現(xiàn)橙或橙紅色。有時需放置15min后顯色。

Kedde反應(yīng)（3,5-二硝基苯甲酸試劑）

1261.由于活性次甲基產(chǎn)生的反應(yīng)反應(yīng)名稱試劑顏色λmax(nm)Legal反應(yīng)亞硝酰鐵氰化鈉深紅或藍(lán)470Kedde反應(yīng)3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590Raymond反應(yīng)間二硝基苯紫紅或藍(lán)620Baljet反應(yīng)苦味酸橙或橙紅4901.由于活性次甲基產(chǎn)生的反應(yīng)反應(yīng)名稱試劑顏色λmax(nm)1272.由于2-去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)(1)Keller-Kiliani(K-K)反應(yīng)：試劑：冰醋酸中，F(xiàn)e3＋（FeCl3

或Fe2(SO4)3）＋濃硫酸顯色：醋酸層呈藍(lán)色或籃綠色其顏色隨苷元不同而異,

如毛地黃毒苷呈草綠色,羥基毛地黃毒苷呈洋紅色,異羥基毛地黃毒苷呈黃棕色。適用范圍：含游離或可水解得到2－去氧糖

※

2-去氧糖若和葡萄糖或其他-OH糖相接的雙糖、叁糖則不呈色。所以對此反應(yīng)不呈色的并非絕對沒有2-去氧糖的組成。如K-毒毛旋花子苷雖然分子中有加拿大麻糖，但因與葡萄糖相連，均呈陰性反應(yīng)。2.由于2-去氧糖產(chǎn)生的反應(yīng)(1)Keller-Kilian128(2)對二甲氨基苯甲醛反應(yīng):

將強(qiáng)心苷醇溶液滴在濾紙上,干后,噴對二甲氨基苯甲醛試劑（1%對二甲氨基苯甲醛-濃鹽酸4:1），并于90℃加熱30秒鐘。

結(jié)果：如有2-去氧糖，可顯灰紅色斑點。(3)占噸氫醇反應(yīng)(xanthydrol)：

取強(qiáng)心苷固體樣品少許，加占噸氫醇試劑（10mg占噸氫醇溶于100ml冰醋酸，加1ml濃硫酸），置水浴上加熱3分鐘，分子中有2-去氧糖顯紅色。(2)對二甲氨基苯甲醛反應(yīng):(3)占噸氫醇反應(yīng)(xanthy129(4)過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng)：

過碘酸能將強(qiáng)心苷分子中的2-去氧糖氧化生成丙二醛，再與對硝基苯胺縮合而呈黃色。該顯色反應(yīng)可作為薄層色譜和紙色譜的顯色。(4)過碘酸-對硝基苯胺反應(yīng)：130

甾類成分在無水條件下，用酸處理，能產(chǎn)生各種顏色反應(yīng)，用這些反應(yīng)來初步鑒別該類成分.Liebermann-burchard反應(yīng)樣品溶于冰醋酸，加濃硫酸-醋酐(1:20)，產(chǎn)生紅紫藍(lán)綠污綠等顏色變化，最后褪色。三萜皂苷也有此反應(yīng)，顏色變化稍慢，且不出現(xiàn)污綠色。但甾體皂苷顏色變化快，在顏色變化的最后呈現(xiàn)污綠色；3.由于甾體母核產(chǎn)生的反應(yīng)甾類成分在無水條件下，用酸處理，能產(chǎn)生各種顏色反131氯仿-濃硫酸反應(yīng)（Salkowski反應(yīng)）樣品溶于氯仿，沿管壁滴加濃硫酸，氯仿層顯血紅色或青色，硫酸層顯綠色熒光。三氯化銻或五氯化銻反應(yīng)將樣品醇溶液點于濾紙上，噴以20%三氯化銻（或五氯化銻）氯仿溶液（不應(yīng)含乙醇和水）干燥后，60-70℃加熱，顯黃色、灰藍(lán)色、灰紫色斑點。氯仿-濃硫酸反應(yīng)（Salkowski反應(yīng)）樣品溶于氯仿，132A.樣品25%三氯醋酸乙醇液紅色、紫色分子中有共軛雙烯結(jié)構(gòu)或經(jīng)三氯醋酸作用，生成物具共軛雙烯結(jié)構(gòu)。B.25%三氯醋酸乙醇液---3%氯胺T水液（4：1）樣品熒光反應(yīng)毛地黃強(qiáng)心苷類的區(qū)別毛地黃毒苷類：黃色羥基毛地黃毒苷類：蘭色異羥基毛地黃毒苷類：灰黃色三氯醋酸反應(yīng)（Rosenheim反應(yīng)）：A.樣品25%三氯醋酸乙醇液紅色、紫色分子中有共軛雙烯結(jié)構(gòu)或133第四節(jié)強(qiáng)心苷的波譜特征（一）紫外光譜借此可區(qū)別二類強(qiáng)心苷。若Δ16（17）與Δαβ-γ內(nèi)酯共軛，則另外在270nm處產(chǎn)生強(qiáng)的共軛吸收。甲型強(qiáng)心苷（Δ--內(nèi)酯）：λmax220nm(lgε:4.34)乙型強(qiáng)心苷（Δ,-雙烯--內(nèi)酯）λmax295～300nm(lgε:3.93）第四節(jié)強(qiáng)心苷的波譜特征（一）紫外光譜借此可區(qū)別二類強(qiáng)心苷。134（二）紅外光譜

強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)中最大特征吸收來自Δαβ-γ內(nèi)酯，一般在1700～1800㎝-1有兩個羰基吸收。較低波數(shù)的是α、β不飽和羰基的正常吸收；較高波數(shù)的是不正常吸收，隨溶劑性質(zhì)而改變，在極性大的溶劑中，吸收強(qiáng)度減弱或消失。（二）紅外光譜強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)中最大特征吸收來自Δαβ-γ135毒毛旋花子苷元cm-1毒毛旋花子苷元1719C10-CHO吸收1756Δαβ-γ內(nèi)酯正常吸收1783非正常吸收cm-13-乙酰毛地黃毒苷元1738乙?；萧驶?756Δαβ-γ內(nèi)酯正常吸收1783非正常吸收3-乙酰毛地黃毒苷元毒毛旋花子苷元cm-1毒毛旋花子苷元1719C10-CHO吸136（三）質(zhì)譜

強(qiáng)心苷苷元的質(zhì)譜裂解方式較多也較復(fù)雜，除羥基的脫水、醛基脫CO、脫甲基、脫C17內(nèi)酯側(cè)鏈和雙鍵的RDA裂解外，還可出現(xiàn)一些由較復(fù)雜的裂解方式產(chǎn)生的特征碎片。

甲型

乙型（三）質(zhì)譜強(qiáng)心苷苷元的質(zhì)譜裂解方式較多也較復(fù)雜，除羥基137對于甲型和乙型強(qiáng)心苷，它們各自的不飽和內(nèi)酯環(huán)的氫譜信息有所差別，而對于苷元中甾核與糖部分的H信息是相似的。（四）核磁共振氫譜（1H-NMR）對于甲型和乙型強(qiáng)心苷，它們各自的不飽和內(nèi)酯環(huán)的氫譜信息有所差138苷元：1）C10、C13上-CH3：δ:1.002)C10上CHO:δ:9.5～103）C10上CH2OH:δ:4.0～5.04)C3－OH:C3－Hδ:3.9

6-去氧糖:C5－CH3：δ1.0~1.5,

d,J=6.5Hz/m2-去氧糖:高場區(qū)，與端基質(zhì)子有耦合甲氧基糖:－OCH3：δ3.5，s

端基質(zhì)子:δ5.0β-D-GlcJ=6~8Hz

α-L-RhaJ=2Hz

β-D-2-去氧糖dd糖：苷元：1）C10、C13上-CH3：δ:1.006-去139碳譜（13CNMR）苷元部分：

CH=CH：

110-180

CHO：

195.7

環(huán)上C=O

200，

O-C：

60-90

95.979.318.635.869.177.1糖碳譜（13CNMR）95.979.318.635.869.1140強(qiáng)心苷由于下列因素提取困難：1.植物體中所含強(qiáng)心苷比較復(fù)雜，大多含量較低。2.多數(shù)強(qiáng)心苷是多糖苷，常常與糖類、皂苷、色素、鞣質(zhì)等共存，這些成分的存在往往能影響或改變強(qiáng)心苷在許多溶劑中的溶解度。3.植物中含有酶解強(qiáng)心苷類的酶，植物原料在保存或提取過程中均可促使強(qiáng)心苷的酶解，產(chǎn)生次級苷，增加了成分的復(fù)雜性。第五節(jié)強(qiáng)心苷的提取分離強(qiáng)心苷由于下列因素提取困難：第五節(jié)強(qiáng)心苷的提取分離141提取原生苷：抑制酶活性——1.原料要新鮮2.采集后要低溫迅速干燥3.保存期間要避免潮濕提取次級苷：利用酶活性——進(jìn)行酶解（最適宜的溫度25~40℃）※

酸、堿對強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)的影響提取原生苷：1421.原生苷的提?。盒迈r藥材為原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于水、醇等極性溶劑，難溶于親脂性溶劑，故用70％～80％EtOH提取。2.次級苷的提?。豪妹傅幕钚?，25～40℃進(jìn)行酶解。次級苷易溶于親脂性溶劑而難溶于水。一般用CHCl3提取，也可提取原生苷再進(jìn)行酶解，酶解完全后再用CHCl3萃取。（一）提取1.原生苷的提?。盒迈r藥材為原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于143（二）純化1.溶劑法

原料如果是種子或含油脂多時。1)先用壓榨法或溶劑法脫脂，然后再用醇或稀醇提取。2)也可以先用醇或稀醇提取，提取液濃縮去醇后再以石油醚萃取脫脂，用氯仿-甲醇萃取除去親水性雜質(zhì)。（二）純化1.溶劑法原料如果是種子或含油脂多時。1442.鉛鹽沉淀法

鉛鹽可與一些成分（黃酮、醌類、多糖、皂苷等）生成沉淀，與強(qiáng)心苷類成分分開。但鉛鹽與雜質(zhì)生成的沉淀能吸附強(qiáng)心苷而導(dǎo)致?lián)p失。這種吸附和溶液中醇的含量有關(guān)。當(dāng)溶液中醇濃度增大時，能降低沉淀對強(qiáng)心苷的吸附，但若醇濃度太高，則純化效果不好。例如：提取毛地黃強(qiáng)心苷時，水提取液用堿性Pb(AC)2試劑處理，強(qiáng)心苷損失達(dá)14％，若增加含醇量為40％，則并無損失，若醇的量大于50％，則純化效果差。2.鉛鹽沉淀法1453.吸附法

活性炭吸附：將強(qiáng)心苷稀醇溶液通過活性炭，提取液中的葉綠素等脂溶性雜質(zhì)可被吸附而除去。

氧化鋁吸附：當(dāng)提取液通過Al2O3，溶液中糖類、水溶性色素、皂苷等可被吸附，從而達(dá)到純化的目的。但強(qiáng)心苷亦有可能被吸附而損失。

聚酰胺吸附：當(dāng)提取液通過聚酰胺柱層析時，可以除去鞣質(zhì)。3.吸附法146（三）分離2.逆流分配法：也是利用分配系數(shù)的不同使混合苷分離。常用的溶劑系統(tǒng)為氯仿：甲醇：水，調(diào)節(jié)三者的比例，可以得到滿意的結(jié)果。（如果沒有逆流分配器，可以用一定數(shù)量的分液漏斗）1.兩相溶劑萃取法：利用強(qiáng)心苷在兩種互不相溶的溶劑中分配系數(shù)的不同而達(dá)到分離。（三）分離2.逆流分配法：1.兩相溶劑萃取法：1473.色譜分離：分離親脂性單糖苷、次級苷和苷元：選用吸附色譜常用硅膠為吸附劑，混合溶劑進(jìn)行梯度洗脫。氧化鋁為吸附劑，能引起酰氧基的消去反應(yīng)。對弱親脂性成分：選用分配色譜用硅膠、硅藻土或纖維素為支持劑，用不同比例的乙酸乙酯-甲醇-水或氯仿-甲醇-水為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行梯度洗脫。3.色譜分離：148六、強(qiáng)心苷的生理活性

強(qiáng)心苷是治療心力衰竭不可缺少的重要藥物，但其治療指數(shù)狹窄，目前仍有必要繼續(xù)尋找和研究新的強(qiáng)心苷。（一）強(qiáng)心苷元與強(qiáng)心作用的關(guān)系1.甾體的立體結(jié)構(gòu)很重要，C/D環(huán)必須順式結(jié)合，才有強(qiáng)心作用。2.C17必須有一個不飽和內(nèi)酯環(huán)，且為β-構(gòu)型（α-構(gòu)型無強(qiáng)心作用）；內(nèi)酯環(huán)中雙鍵飽和后強(qiáng)心作用減弱，但毒性也減弱，比較安全，有一定的實用價值。3.C14位OH易與8、15位氫脫水形成新的雙鍵，強(qiáng)心作用消失。

六、強(qiáng)心苷的生