抗腫瘤藥物2課件

1

抗腫瘤藥物

干擾DNA和核酸合成的藥物

抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物-周期特異性藥物-周期非特異性藥物烷化劑、鉑絡(luò)合物、抗生素抗代謝藥物§2

直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物L(fēng)earningOutcomesAttheendofthislecture,youshouldbeableto:了解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑類抗腫瘤藥物的特點(diǎn)掌握抗代謝藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類掌握重點(diǎn)藥物5-FU的結(jié)構(gòu)、作用原理、合成方法掌握抗有絲分裂代表藥物的分類34

抗代謝藥

通過抑制DNA或RNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶以及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡抗代謝藥物與這些堿基的結(jié)構(gòu)上相似，僅作細(xì)微的改變嘧啶類似物pyrimidineanaloguesorcytosinearabinoside)嘌呤類似物purineanalogues

葉酸類似物folicacidanalogues

5通常有兩個(gè)作用：inhibitdenovosynthesisofnucleotidesforRNAanddeoxynucleotidesforDNA

抑制RNA所需核苷及DNA所需脫氧核苷的從頭合成2.incorporateintoRNA/DNAandaffectreplication,transcription,translation

摻入RNA/DNA,影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯78

嘧啶類似物

pyrimidine（嘧啶）analogues

orthymine（胸腺嘧啶）arabinoside)氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶Flurouracil5-Fu尿嘧啶嘧啶2，4（1H，3H）-嘧啶二酮5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮9結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念以鹵原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物1112顯效絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用臨床應(yīng)用135-FU略溶于水，微溶于乙醇、不溶于氯仿，溶于d-HCl和NaOH溶液在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定

145-Fu的合成15

其他衍生物

R1R2

H替加氟（Tegafur）

雙呋氟尿嘧啶(Difuradin)HCONHC6H11卡莫氟（Camofur）

H

氟鐵龍（Doxifluridine）

16卡培他濱Capecitabine17Modulationof5-FUactivity-biomodulatedbyFolinicacid18Modulationof5-FUactivity-Decreaseddegradationof5-FU19奧替拉西（氧嗪酸鉀）PotassiumOxonate吉莫斯特GimeracilModulationof5-FUactivity-combinationS-1替加氟Tegafur20尿嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸鹽酸阿糖胞苷CytarabineHCl，ARA-C

抑制DNA多聚酶和摻合DNA21T1/2短，胞嘧啶脫氨酶代謝失活，需酶抑制劑同時(shí)作用胺基?；?2嘌呤類似物purineanalogues腺嘌呤和鳥嘌呤都是DNA和RNA的重要堿基，次黃嘌呤是生物合成的中間體。嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物：

腺嘌呤

鳥嘌呤

次黃嘌呤

6-巰基嘌呤

水溶性不好，顯效慢磺巰嘌呤鈉（溶癌呤）巰鳥嘌呤（Thioguannine）抗代謝物:嘌呤抑制劑

6-巰基嘌呤由腫瘤細(xì)胞活化為６-巰基嘌呤核糖核苷酸via5-phosphoribosyltransferase６-巰基嘌呤核糖核苷酸抑制嘌呤核苷生物合成的多個(gè)酶的活性6-硫代鳥嘌呤由腫瘤細(xì)胞活化為核糖核苷酸形式，進(jìn)一步成3磷酸形式作為假的核酸嵌入DNA24葉酸類似物folicacidanalogues

絲氨酸羥甲轉(zhuǎn)化酶二氫葉酸還原酶胸腺嘧啶合成酶25OHH葉酸（Folicacid）R1R2NH2H氨基喋呤（Aminopterin）NH2CH3甲氨喋呤（Methotrexate）2627作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍28抗癌譜

治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效29中毒解救-亞葉酸Methotrexate大劑量引起中毒時(shí)，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性30小結(jié)重點(diǎn)藥物氟尿嘧啶抗代謝藥物的作用機(jī)制抗代謝藥物的結(jié)構(gòu)特征31

抗腫瘤藥物

干擾DNA和核酸合成的藥物

影響蛋白質(zhì)合成、抗有絲分裂的藥物-周期特異性藥物-周期非特異性藥物烷化劑、鉑絡(luò)合物、抗生素抗代謝藥物

直接作用于DNA，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3233Mitosis3435

抗有絲分裂藥物AssemblyofMicrotubules36長春堿類VincaAlkaloids

AB長春堿長春新堿

長春瑞濱3738紫杉醇(Taxol)39isanantimitoticagentthatenhancestheassemblyofmicrotubulesandstabilizesthemagainstdepolymerization

TaxolstopstheuncontrolledcelldivisionsofcancerbyformingextremelystablebutnonfunctionalmicrotubulesMitosisishaltedwhenthestable,nonfunctionalmicrotubulesfailtoformanormalmitoticapparatus4041太平洋紫杉，生長緩慢(10米/125年)得到2.5公斤Taxol需要砍伐1萬2千棵珍貴的太平洋紫杉約2萬7千噸樹皮后改用針葉提取物（10-DAB）為原料(此方法由佛羅里達(dá)州立大學(xué)RobertHolton發(fā)明)，並改用半合成方式生產(chǎn)商品為paclitaxel的紫杉醇以及衍生物docetaxel；Bristol-MyersSquibb上市第一年就獲利高達(dá)6億USD。4243Taxol44紫杉醇紫杉特爾多西他賽45Gene

TranscriptionG0G1PrimingSG2MCellCycleGrowthFactors+GrowthFactors&CellCycleReceptorsGenericSignalingPathwaySignalReceptor(sensor)TransductionCascadeTargetsResponseAlteredMetabolismMetabolicEnzymeGeneRegulatorCytoskeletalProteinAlteredGeneExpressionAlteredCellShapeorMotilityAdaptedfromMolecularBiologyoftheCell,(2002),4thedition,Albertsetal.nucleusCellmembraneMembranereceptormediatedSignalTransduction信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑激酶抑制劑（KinaseInhibitors）激酶與腫瘤激酶的突變kinaseABL（BCR-ABL）vs慢性粒細(xì)胞白血病RETtyrosinekinasevs

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤EGFR激酶的過度表達(dá)ExpressionofEGFR,anditsprimaryligandsEGFandTGFaHER2/neureceptortyrosinekinase100-foldintumorcellsofapproximately30%ofpatientswithinvasivebreastcancerTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4Nospecific

ligands-

oftenactsas

dimerpartnerHeregulinsNRG2NRG3Heregulinsβ-cellulinEGF,TGFa,

bCellulinAmphiregulin,HB-EGFHumanEpidermalGrowthFactorReceptorFamily

TKIntracellularDomainTransmembraneDomainExtracellularDomainEGFRStructureTKTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4EGFRHomoDimerisationEGFRStimulation&dimerisationTKTKTKerbB1

HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4HeteroDimerisationRiskforcancerEGFRstimulationcont…TKEGFRFunctioninNormalCellTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+-TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2MMPαβγPyk2SrcRasMAPKCa++PPerbBLigandGeneTranscription+++HB-EGFSteroidhormoneSteroidhormonereceptorGproteinOthermechanismsofEGFRstimulationTKTKTKTKStrategiestoinhibitEGFRsignaling----

EGFRtyrosine

kinaseinhibitorsAnti-EGFRmAbsAnti-ligand

mAbsBispecific

AbsImmuneeffectorcellATP激酶抑制劑（KinaseInhibitors）藥物設(shè)計(jì)designinhibitorsthatbindtotheATP-bindingsiteoftheprotein伊馬替尼（Glivec）,2001developmentofantibodiesthatbindtotheextracellularportionofthekinase赫賽汀（Herceptin）伊馬替尼（Imatinib，Glivec)

NOVARTIS，2001InhibitoryactivityagainstBCR/ABLtyrosinekinaseABL,PDGFR,andc-kitkinases，viablockingtheATP-bindingsiteofthekinases費(fèi)城染色體陽性的CML，Kit(CD117)陽性的無法切除和（或）轉(zhuǎn)移性的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）口服激酶抑制劑（KinaseInhibitors）曲妥珠單抗（Trastuzumab,

Herceptin,GENENTECH,1998)HER2/neuinhibition,乳腺癌（HER2過度表達(dá),30%）與紫杉醇聯(lián)用用于轉(zhuǎn)移的HER2乳癌，及不適用蒽環(huán)類抗腫瘤藥的患者單一使用用于紫杉醇或蒽環(huán)類化療方案之后的用于轉(zhuǎn)移的HER2乳癌荷爾蒙治療后的ERHER2乳癌患者個(gè)體化醫(yī)療（Personalizedmedicine）AHER2testkit腫瘤靶向試劑激酶抑制劑（KinaseInhibitors）EGFRinhibition:吉非替尼(Gefitinib,Iressa，ASTRAZENECA,2003),厄羅替尼(Erlotinib,Tarceva,OSIPHARMS,2004),艾比特思

(

Cetuximab,Erbitux,IMCLONE,2004)IncreasedEGFR-mediatedsignalingcancontributetoacellmovingintoastateofcontinuous,uncontrolledcelldivisionblockingtheATP-bindingsite吉非替尼vs非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)厄羅替尼vs神經(jīng)膠質(zhì)瘤65基礎(chǔ)研究推動(dòng)藥物的發(fā)展對(duì)腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展為研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)

細(xì)胞增