凍干藥品生產(chǎn)與質(zhì)量保證培訓(xùn)班疑難問(wèn)題解答

凍干藥品生產(chǎn)與質(zhì)量保證培訓(xùn)班疑難問(wèn)題解答Q1:—般區(qū)—般區(qū)人員C級(jí)緩沖更鞋脫衣(皮膚裸露)，手更鞋① 消毒消毒②穿內(nèi)衣(無(wú)菌)，手消毒③④⑤無(wú)菌操作間⑥（1）整個(gè)更衣經(jīng)過(guò)合理嗎？A：一般情況下，按一般區(qū)域（工作服）GradeC無(wú)塵衣GradeC無(wú)塵) GradeB（無(wú)菌服的更衣規(guī)程更衣。雖然允許一般區(qū)域（工作服）直接更換成GradB無(wú)菌服，但必需對(duì)更易經(jīng)過(guò)中無(wú)菌衣是否被污染了這一問(wèn)題進(jìn)行透徹的研討。目前就您所說(shuō)的更衣挨次進(jìn)行解說(shuō)。①②均無(wú)問(wèn)題。但是③和②最好是在不同房間進(jìn)行。假若要接觸無(wú)菌“內(nèi)衣”,要首先洗手再穿。④穿無(wú)菌服的房間最好和③穿“內(nèi)衣的房間分開”.⑤帶無(wú)菌手套要著重穿衣時(shí)不要污染無(wú)菌服。此,若還是穿Grade“C”的鞋要套上鞋套。戴上面罩和防護(hù)鏡后，更衣用的手套換上無(wú)菌手套，最后用酒精消毒。方可進(jìn)入Grade“B”區(qū)。Grade“B”和最后的更衣室間最好設(shè)置鎖氣閘.(2）中皮膚裸露，有問(wèn)題嗎?A：請(qǐng)參照更衣規(guī)程。雖然允許穿著“內(nèi)衣"有皮膚裸露，但要著重不要對(duì)無(wú)菌衣產(chǎn)生不良影響。Q2：批的大小、過(guò)濾條件沒(méi)有轉(zhuǎn)變的話，無(wú)須定期進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。驗(yàn)證周期如何確定？A：此處所謂的驗(yàn)證，理解為一般設(shè)備的確認(rèn)?？紤]到設(shè)備的損耗和儀器的偏離，一般情況下周期為一年.Q3:注射用水、純化水驗(yàn)證周期如何確定？A：設(shè)備的定期驗(yàn)證包括儀表的校正以11次的頻率進(jìn)行。新設(shè)備的驗(yàn)證分步驟進(jìn)行考慮（參照p102)。并請(qǐng)參照FDA的《高度水系統(tǒng)檢查指南Q4：原料藥稱量與配制是在一個(gè)潔凈級(jí)別下嗎？講義中P56中稱量與配制均是在十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)，國(guó)內(nèi)要求是在萬(wàn)級(jí)區(qū),請(qǐng)說(shuō)明。A：一般情況下稱量和配制同在Grade“C"的環(huán)境下進(jìn)行.Grade“C”inoperation(動(dòng)態(tài))100，000級(jí)，atrest（靜態(tài)）10，000級(jí)。講義p56里注明是動(dòng)態(tài)了，即與中國(guó)的要求相同。Q5:那些問(wèn)題簡(jiǎn)單影響成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡膠塞問(wèn)題,料液）？A:,射用水和原料藥中混入了雜質(zhì).Q6：?是否每個(gè)品種都需要做清潔驗(yàn)證?還是用同一清潔劑的一類產(chǎn)品，選擇一個(gè)溶解度相對(duì)較小的做清潔驗(yàn)證？A：渡邊先生的講義對(duì)此進(jìn)行了說(shuō)明。多品種的情況下，對(duì)污染物特性進(jìn)行分組,以該組中最難洗凈的清潔劑(例如溶解度最?。閷?duì)象進(jìn)行清洗驗(yàn)證。（2)您認(rèn)為空間的消毒采納何種方式比較好？O3能讓人徹底放心嗎？A：一般用乙醇類，過(guò)氧乙酸等藥品對(duì)無(wú)菌室的地面，墻壁等消毒.為防止產(chǎn)生耐性，用2種以上的藥品交替使用。也有清潔劑中細(xì)菌繁殖相關(guān)的報(bào)告，故請(qǐng)過(guò)濾除菌后再使用。在日本，有藥廠使用O3進(jìn)行殺菌。雖然有與福爾馬林同等的殺菌效果，但要著重選擇能耐O3的高氧化能力的建筑材料.因此,在既有的工廠里使用可能有些困難。一年兩次的培育基灌裝試驗(yàn)假若能做得很成功，還有必要做關(guān)鍵設(shè)備（尤其是滅菌設(shè)備)的再驗(yàn)證嗎？A：PST是維持無(wú)菌性的檢驗(yàn)。因此，必需定期進(jìn)行滅菌工程的驗(yàn)證。日本企業(yè)對(duì)凍干粉瓶?jī)?nèi)的異物檢查嗎？如何檢查？A：如講義中的說(shuō)明一樣，外觀檢查是主要檢查項(xiàng)目。Q7:（1)日本對(duì)注射用水系統(tǒng)出水口?允許安裝嗎？如允許應(yīng)該如何維護(hù)與保養(yǎng)?A：.裝過(guò)濾器后，整個(gè)環(huán)路內(nèi)無(wú)法對(duì)細(xì)菌數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，過(guò)濾器本身就促進(jìn)了細(xì)菌的繁殖。田原先生提到了對(duì)凍干制劑進(jìn)行外觀檢查的問(wèn)題。請(qǐng)問(wèn)若在某批凍干產(chǎn)品中檢出了個(gè)別產(chǎn)品（幾瓶或幾十瓶）表面有黑點(diǎn)，請(qǐng)問(wèn)對(duì)這批產(chǎn)品應(yīng)如何處理？在什么情況下能夠放行？A：瓶的外表面有傷痕或是有異物附著，主要是由于在傳送帶的導(dǎo)軌或轉(zhuǎn)盤處受壓造成的。在日本，即是使稱其為外觀這種情況也是不允許的。但是，若對(duì)內(nèi)容物的無(wú)菌性或藥品本質(zhì)徹底無(wú)影響,也可能得到有關(guān)管理部門的許可放行。Q8（1）凍干機(jī)的驗(yàn)證是每年一次嗎？驗(yàn)證周期是如何確定的？A參照Q2的問(wèn)題。(2）除菌過(guò)濾器是每年必需進(jìn)行一次挑戰(zhàn)性試驗(yàn)嗎？A：請(qǐng)參照Q2的問(wèn)題（1）.（3）設(shè)備和清潔驗(yàn)證的驗(yàn)證周期如何確定？注：國(guó)內(nèi)僅要求定期驗(yàn)證,未規(guī)定如何確立驗(yàn)證周期。A：開頭要進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。雖時(shí)間推移產(chǎn)生了些什么變化呢？請(qǐng)考慮一下.一般，儀表的驗(yàn)證是必要的。弱國(guó)是CIP，需要對(duì)清潔參數(shù)如流量、溫度、藥液濃度、清潔時(shí)間等是否有變化進(jìn)行再驗(yàn)證。若OQ的結(jié)PQPQ，但是日本也有每年都進(jìn)行的例子。首先，以一年為周期進(jìn)行驗(yàn)證，若無(wú)變化,也可考慮逐漸延長(zhǎng)驗(yàn)證周期。(4）田原先生提到負(fù)壓壓塞，整批中可能出現(xiàn)個(gè)別密封不好，進(jìn)入有菌空氣，本人不贊成負(fù)壓壓塞，由于正壓壓塞雖然有可能跳塞，但污染風(fēng)險(xiǎn)小。不知本人觀點(diǎn)準(zhǔn)確與否？A：在講座中，我們介紹了在日本也有微壓差進(jìn)行壓塞的.但是，前提是密封性不好影響無(wú)菌性的可能性微小的情況下才成立.根本上，沒(méi)有反對(duì)正壓壓塞的。Q9:進(jìn)入B級(jí)區(qū)鋁塑蓋所采納的滅菌方式是什么？A:.采納屏障設(shè)施的箔裝機(jī),在對(duì)屏障設(shè)施滅菌時(shí)會(huì)對(duì)接觸藥品的管道有影響嗎？A:.P59冷凍干燥機(jī)的投料、自動(dòng)入庫(kù)裝置，從B級(jí)區(qū)域進(jìn)入A級(jí)區(qū)會(huì)不會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生污染？A：經(jīng)過(guò)Grade“B"的區(qū)域時(shí)，必需進(jìn)行無(wú)菌密封,或維持Grade“A”的狀態(tài)p59的圖片里，層流推車內(nèi)，一直是維持Grade“A"的狀態(tài)的狀態(tài)的.(4）HEPA車是怎么達(dá)到層流狀態(tài)的，上層會(huì)不會(huì)對(duì)下一層造成污染？A：請(qǐng)將其考慮為層流罩。無(wú)菌藥品重疊放置保存時(shí)，下層層流確實(shí)有紊亂的可能，但是不會(huì)從外部的Grade“B”環(huán)境卷入空氣，故能夠?yàn)閮?nèi)部能保持無(wú)菌環(huán)境。Q10：(1）新產(chǎn)品投產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行至少連續(xù)三批的工藝驗(yàn)證,同時(shí),新產(chǎn)品在注冊(cè)申報(bào)試制時(shí)也應(yīng)連續(xù)試制三批樣品，那么,能夠在注冊(cè)申報(bào)試制三批的同時(shí)進(jìn)行該產(chǎn)品的工藝投產(chǎn)前的驗(yàn)證嗎？A：由于不太認(rèn)識(shí)中國(guó)的新藥注冊(cè)申報(bào)制度,所以對(duì)你的問(wèn)題不太明白。但是,PV3批產(chǎn)品的試制是3批產(chǎn)品是作為醫(yī)藥制品出廠的，故日本的制藥企業(yè)認(rèn)為是沒(méi)有太大問(wèn)題的。PST試驗(yàn)無(wú)菌培育基獲得方式有哪些?能夠?qū)嵭羞^(guò)濾法獲得嗎？A：PST要模擬所有的無(wú)菌操作.因此，應(yīng)將培育基放入配制設(shè)備，嚴(yán)格按生產(chǎn)工藝無(wú)菌過(guò)濾，分裝。PST6622支，將分裝培育基全部進(jìn)行無(wú)菌檢查培育確定不現(xiàn)實(shí),若采納取樣檢測(cè)，一般取料比例怎么確定？不進(jìn)行100%培育觀察，則真實(shí)的污染支數(shù)怎么知道？AFDA的無(wú)菌操作法指南里規(guī)定要進(jìn)行500?10000瓶的PSTPST中分裝的西林瓶進(jìn)行10％的培育，一瓶一瓶的檢查確認(rèn)是否為陰性.這里沒(méi)有取樣這個(gè)概念.Q11：配制罐內(nèi)藥液不罐裝時(shí)必需進(jìn)行藥液循環(huán)嗎?為什么？A:分裝液中若不含簡(jiǎn)單沉降的成分，沒(méi)有循環(huán)的必要.但是，配制后長(zhǎng)時(shí)間放置且不滅菌會(huì)造成細(xì)菌的繁殖，而且致熱源的負(fù)荷增大。維持無(wú)菌和脫熱原是比較重要的問(wèn)題。Q12：請(qǐng)問(wèn)：（1)講義上凍干機(jī)的滅菌中有一條，冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌.我公司用的是東富龍公司的凍干產(chǎn)后就進(jìn)行在位滅菌,根本無(wú)法打開.根本上依據(jù)我們目前的情形要十個(gè)小時(shí)后才能打開們目前采納的方式是連續(xù)批號(hào)生產(chǎn)時(shí)出箱后就用75十批以上進(jìn)行一次在位滅菌，這樣能夠嗎？A：在日本，每批產(chǎn)品生產(chǎn)后,都要進(jìn)行CIP和SIP。至于您的問(wèn)題,可不行以連續(xù)生產(chǎn)十批以上進(jìn)行一次在4批進(jìn)行一次SIPPST4批期間都能維持無(wú)菌性這一問(wèn)題進(jìn)行了檢驗(yàn)的。貴公司的場(chǎng)合,PST2點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證：a。各批間的洗凈殘留在規(guī)定值以下（清潔驗(yàn)證)b。SIP(滅菌驗(yàn)證)10批產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)期間，能夠維持無(wú)菌狀態(tài).能不能讓東富龍廠家的專家主要講一講樣的凍干指令為什么出來(lái)的結(jié)果不同？A：請(qǐng)咨詢東富龍廠家的專家對(duì)濾芯起泡點(diǎn)生產(chǎn)前后的檢查,好象很難理解。做生產(chǎn)后、滅菌前的檢查能夠嗎?A：濾芯起泡點(diǎn)等完整性試驗(yàn),應(yīng)該在過(guò)濾前后（格外是過(guò)濾前，過(guò)濾器滅菌后）進(jìn)行。至于，無(wú)法進(jìn)行SIP驗(yàn)時(shí)的濕潤(rùn)用水.關(guān)于潔凈區(qū)壓差,我們目前的控制(標(biāo)準(zhǔn)）是潔凈與非10Pa5Pa以上，能夠嗎?A：FDA的無(wú)菌操作法指南規(guī)定不同潔凈度的各房間之間應(yīng)保持10?15Pa以上的壓差。相鄰房間間保持5Pa的壓差，雖然能夠設(shè)計(jì),但是很難進(jìn)行穩(wěn)定的測(cè)定，所以驗(yàn)證時(shí)請(qǐng)進(jìn)行氣流確認(rèn)。Q13:請(qǐng)問(wèn):(3）滅菌工藝的驗(yàn)證肯定要對(duì)每一種產(chǎn)品、每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式都進(jìn)行驗(yàn)證嗎？就選擇一種最差的滅菌條件做驗(yàn)證能夠嗎？（P142張）A：首先，請(qǐng)進(jìn)行滅菌器的確認(rèn).此后，請(qǐng)對(duì)每一種產(chǎn)品進(jìn)行熱滲透試驗(yàn)。（3）高效過(guò)濾器的檢漏試驗(yàn)一般怎么做？A：以掃描法進(jìn)行.詳細(xì)請(qǐng)參照ISO14644。Q14：請(qǐng)問(wèn):無(wú)菌分裝做記錄時(shí)，筆怎么消毒？A：由于記錄用筆不接觸制品,但要帶入分裝室，故和房間一樣進(jìn)行福爾馬林熏蒸，或是經(jīng)過(guò)紫外線的傳遞箱,噴淋酒精等方式帶入。Q15:請(qǐng)問(wèn)：目前各企業(yè)使用的冷凍干燥機(jī)有相當(dāng)一部分沒(méi)有在線滅菌功能，而且各企業(yè)對(duì)冷凍干燥機(jī)的餓滅菌方式也各有不同，請(qǐng)問(wèn)您認(rèn)為什么樣的滅菌方式更有效、更安全呢？(除在線滅菌外）A：蒸氣滅菌最為有效，這確定是沒(méi)錯(cuò)的.此外，也有采納乙醇噴霧等方式的制藥企業(yè)，但重要的是是否能維持無(wú)菌。所以，請(qǐng)進(jìn)行PST，對(duì)妥當(dāng)性進(jìn)行檢驗(yàn).(1）過(guò)濾系統(tǒng)的安裝:在您今日提到的過(guò)濾系統(tǒng)安裝問(wèn)題中，假若將除菌過(guò)濾裝在無(wú)菌區(qū)內(nèi)而且在灌 裝間內(nèi)，您認(rèn)為合理嗎？假若您來(lái)設(shè)計(jì)安裝方案，會(huì)如何考慮？A：過(guò)濾器不帶SIP功能時(shí)，必需將其設(shè)置在無(wú)菌室（Grade“B”),并在層流下進(jìn)行無(wú)菌連接?？蛇M(jìn)行SIP過(guò)濾器可設(shè)置在Grade“C”的環(huán)境里。我們可考慮各種情況.對(duì)藥品特性，設(shè)備布局等進(jìn)行綜合考慮，進(jìn)行最好的設(shè)計(jì).,假若是后者,怎么防止污染?A:請(qǐng)參照Q12的問(wèn)題3。Q16:請(qǐng)問(wèn)：(1）過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證是否每個(gè)品種都要做？A：請(qǐng)對(duì)每種藥液進(jìn)行相關(guān)細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。使用同一設(shè)備時(shí)，IQOQ是共痛的。（2)從配置到分裝結(jié)束時(shí)間規(guī)定是怎么確定的？怎么驗(yàn)證?A：過(guò)濾經(jīng)過(guò)中,請(qǐng)確認(rèn)不存在藥液質(zhì)量劣化，除菌對(duì)象菌無(wú)滲漏等問(wèn)題.在日本，當(dāng)天配制當(dāng)天分裝。器具滅菌后到使用時(shí)間間隔的確認(rèn)是怎么驗(yàn)證的?A：請(qǐng)對(duì)滅菌后器具的無(wú)菌性進(jìn)行確認(rèn)。（4)日本滅菌設(shè)備熱分布及熱穿透驗(yàn)證是否是每年進(jìn)行一次？A：一般每年都進(jìn)行。軋蓋的松緊度及氣密性是怎么檢查的？A：用檢漏器進(jìn)行檢查。軋蓋狀態(tài)一般是對(duì)外觀形狀，氣密性進(jìn)行橡膠塞與西林瓶的滲漏試驗(yàn)。Q17:萬(wàn)級(jí)無(wú)菌區(qū)使用鋼筆做記錄能夠嗎？A:,但是有漏墨水風(fēng)險(xiǎn)，故還是圓珠筆最好。Q18：管制瓶（凍干）制劑,如何檢漏?A：請(qǐng)參照Q16的問(wèn)題。（2)無(wú)菌區(qū)用的記錄和設(shè)備潤(rùn)滑油如何進(jìn)入？A：通常無(wú)菌維持，運(yùn)行經(jīng)過(guò)中，潤(rùn)滑油等是不允許進(jìn)入的。進(jìn)行搬入作業(yè)時(shí)，在非無(wú)菌的設(shè)備維護(hù)期間進(jìn)行。記錄用紙必需使用無(wú)菌室專用的。(3）無(wú)菌生產(chǎn)系統(tǒng)能夠經(jīng)過(guò)3000驗(yàn)系統(tǒng)的保證度呢？A：無(wú)菌操作法中,僅有PST這一無(wú)菌保證手段。Q19:無(wú)菌分裝室內(nèi)機(jī)用潤(rùn)滑油如何除菌？A：請(qǐng)參照Q18的問(wèn)題。Q20：(1）軋蓋間與分裝關(guān)鍵區(qū)域是否采納一套?（是否采納倉(cāng)外氣方式）A：經(jīng)過(guò)氣流確保防止軋蓋出現(xiàn)粉塵。軋蓋機(jī)周圍設(shè)局部排氣系統(tǒng).潔凈區(qū)內(nèi)清洗區(qū)域與分裝區(qū)域是否可公用一套凈化系統(tǒng)？A:能夠兼用,但是要將洗凈室設(shè)為全外氣方式。FDA將洗凈室定位為最可能產(chǎn)生交叉污染的房間。液瓶徹底封閉？A:一般情況下，即使儲(chǔ)罐是設(shè)置在層流下，也要設(shè)置0.2μm的通氣過(guò)濾器。盡量削減污染的可能。Q2干碳?FDA有個(gè)專家說(shuō)不允許A:在日本也沒(méi)有配制時(shí)使用活性炭的例子。Q23：灌裝機(jī)SIP采納何種方式（干熱或濕熱滅菌）?是否會(huì)對(duì)潔凈室的溫濕度造成影響?A：采納濕熱滅菌。通常，在夜間自動(dòng)進(jìn)行.由于，在密閉情況下進(jìn)行，故對(duì)濕度沒(méi)有影響，但有室溫上升的情況。不過(guò),最后生產(chǎn)時(shí)，又會(huì)恢復(fù)到所定溫濕度。Q24：設(shè)備及清潔驗(yàn)證周期是如何確定的？A：請(qǐng)參照Q22。Q25:不同品種藥品的稱量和配制能同時(shí)進(jìn)行嗎？A,能夠的.Q26：在中國(guó)GMP中，不允許物料、器具被滅菌之后經(jīng)較低級(jí)別的通道再傳向高潔凈級(jí)別,而田原先生所展示的流程經(jīng)過(guò)了A—-B——A級(jí)，這允許嗎？能否避開？A：經(jīng)過(guò)B時(shí)，制品徹底封閉或是在A的環(huán)境里。請(qǐng)使用HEPA推車。在田原先生所展示的更衣流程中,請(qǐng)問(wèn)已洗凈和/或滅菌的潔凈衣如何傳遞至更衣地點(diǎn)？洗衣房應(yīng)設(shè)置在何處,潔凈級(jí)別上有何要求？A：我們公司通常,UF,從Grade“B”的房間拿到更衣室。(3)潔凈車間的程量臺(tái)如何設(shè)計(jì)能有效防震？我們用不銹鋼制作的程量臺(tái)均不能有效防震。A：一般使用無(wú)震動(dòng)的大理石臺(tái)。在潔凈室用采納不銹鋼臺(tái)和防震墊.（4）A0.45m/s±20％是指操作平面（600—800mm高度）的風(fēng)速嗎？A:各GMP法規(guī)中沒(méi)有明確的規(guī)定.文獻(xiàn)中一般有如下記載:15cm30cm以下的地方。（5/