moa藥物作用機制

來那度胺新一類的適用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的免疫調(diào)節(jié)化合物1,21.

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的腫瘤

作用將腫瘤控制在緩解狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)作用這兩種作用結(jié)合在一起能夠2-9減輕腫瘤負荷改善免疫功能并

腫瘤細胞1.

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地塞

可協(xié)同性地增強這一效應(yīng)與地塞–

地塞聯(lián)用時，可通過激活caspase來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡1-3可協(xié)同性地增強caspase的激活通過降低VEGF和IL-6的水平進而抑制血管新生4,5減少生長因子和細胞因子的產(chǎn)生，包括VEGF和IL-6，并抑制TNF-，從而干擾了基質(zhì)細胞的支持作用6,7IL-6=白介素6;TNF-

=腫瘤壞死因子;VEGF=血管內(nèi)皮生長因子.1.

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的惡性細胞中，這種調(diào)控機制往往受到了干擾1G0/G1阻滯DNAMG2G1S細胞細胞生長CDK=細胞周期蛋白依賴性激酶;

M=有絲 期;

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作用促進腫瘤細胞

（細胞凋亡）來那度胺能促進腫瘤細胞來那度胺能夠通過多種細胞機制促進腫瘤細胞凋亡從而減輕腫瘤細胞負荷1-3s.

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在來那度胺存在的情況下血管形成減少一旦沒有足夠的

，腫瘤細胞的存活就會受到影響VEGF和IL-6的水平降低1.

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中的TNF-水平升高4-8TNF-能促進破骨細胞生長，進而導(dǎo)致與骨髓瘤相關(guān)骨病的發(fā)生6,9多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓基質(zhì)細胞與間充質(zhì)祖細胞能夠產(chǎn)生TNF-有溶骨性骨損傷的多發(fā)性骨髓瘤患者TNF-水平高于沒有骨損傷的患者TNF-

多態(tài)性與發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的風險升高有關(guān)10,111.

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樹突細胞、T細胞、自然

（NK）細胞以及自然

T（NKT）細胞活化增強，由T細胞 的IL-2和干擾素（IFN-

）含量增加1-4–

增加NK細胞的顆粒酶B和FasL的表達，增強其對腫瘤細胞的5-7在使用

鏈球菌接種之前接受來那度胺治療，相比在接種之后再使用來那度胺，前者能夠增加抗原特異性抗體數(shù)量并增強T細胞反應(yīng)8地塞對來那度胺這一效應(yīng)有拮抗作用1.

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NK=自然

細胞;

T=T細胞.1.

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特異性T細胞含量明顯上升的患者，骨髓瘤特異性T細胞的含量同樣注射的患者來那度胺可以提高骨髓瘤患者對

的應(yīng)答來那度胺vs.沙利度胺作用強度腫瘤

作用>1000.1-1.0免疫調(diào)節(jié)作用>

1000.15抗血管生成作用0.11.0來那度胺腫瘤

作用可直接

腫瘤細胞，強度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫調(diào)節(jié)作用可使腫瘤處于持續(xù)緩解，免疫調(diào)節(jié)強度比沙利度胺提高近700倍來那度胺持續(xù)給藥可加強其腫瘤 和免疫調(diào)節(jié)作用來那度胺的腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用顯著強于沙利度胺NOO沙利度胺OOHNNHNOOONH

2來那度胺沙利度胺在

內(nèi)的血漿濃度僅能發(fā)揮其抗血管新生的作用，而沒有腫瘤

和免疫調(diào)節(jié)作用血管新生IC50

(28

ng/mL)TNF-

IC50

>50,000

ng/mLIL-2

EC50

>50,000ng/mL

MM

增殖IC50

>50,000ng/mL24Celgene

Corporation:

data

onfile.EC50,

50%

effective

concentration;

IC50,

50%

inhibitory

concentration;IL,interleukin;

MM,

multiple

myeloma;

TNF-α,

tumor

necrosis

factor-α.沙利度胺的作用機制主要是抗血管生成，只有來那度胺同時具有腫瘤

和免疫調(diào)節(jié)作用18103430757011070120001000080006000400020000um

Steady

State

Conc.(ng/ml)2001200400

800Thalidomide

Dose

(mg)722169910200400600800525劑量(mg)50Cmax(ng/mL)5211000185MM患者MDS

患者10

10來那度胺血管生成IC50

(490ng/mL)增強ADCC

(50-500

ng/mL)MM細胞增殖IC50

(200

ng/mL)TNF-

IC50

(124

ng/mL)T

細胞IL-2

EC50

(18ng/mL)25Celgene

Corporation:

data

onfile.沙利度胺的作用機制主要是抗血管生成，只有來那度胺同時具有腫瘤

和免疫調(diào)節(jié)作用來那度胺在

內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮其腫瘤ADCC,

antibody-dependent

cellular

cytotoxicity;

Cmax,

peak

drug

concentrationfollowing

administration;

EC50,

50%enhancing

concentration;IC50,

50%

inhibitoryconcentration;

IL,

interleukin;

MM,

multiple

myeloma;

TNF,

tumor

necrosis

factor.和免疫調(diào)節(jié)作用來那度胺vs.沙利度胺沙利度胺來那度胺有效性免疫調(diào)節(jié)作用++++體內(nèi)抗腫瘤作用++++刺激T細胞增殖+++++IL-2

和IFN-γ的產(chǎn)生+++++抑制腫瘤細胞生長+++++安全性嗜睡+++便秘+++周圍神經(jīng)病變+++致畸性+++深靜脈血栓DVT1，2+++骨髓抑制+++F.118

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22

(2009)

115–128多發(fā)性骨髓瘤理論與實踐總結(jié)來那度胺具有雙重作用機制強效腫瘤

作用，體現(xiàn)在使用來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤時所觀察到的初始高質(zhì)量療效1-7來那度胺是強效TNF-抑制劑，后者在基質(zhì)細胞對骨髓瘤細胞的支持作用中起關(guān)鍵作用1-2來那度胺激活腫瘤抑制

并引起細胞周期阻滯3-4來那度胺與地塞

聯(lián)合使用能夠激活caspase信號通路并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡5-61.

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