Gitelman綜合征診療中國(guó)專家共識(shí)(2021版)

Gitelman綜合征診療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）GitelmanGitelman診療提供了重要依據(jù)。1共識(shí)制訂方法2020720，“Gitelman分級(jí)與分型、治療），GS共識(shí)編寫組以“Gitelmansyndrome”“Gitelman綜合征”“吉特曼綜合征”為主題PubMedEmbaseCochraneLibraryClinicalTrials20207101634/76［3-4］6（1a1b2a2b34）（1），并根據(jù)證據(jù)等級(jí)將推薦強(qiáng)）中）弱（2），20215；515752385％以上被認(rèn)為專家意見(jiàn)達(dá)成共識(shí)［5］，最終形成共識(shí)終稿。1本共識(shí)的證據(jù)等級(jí)定義證據(jù)等級(jí)證據(jù)等級(jí)定義1a總結(jié)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析1b至少有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究2a至少有一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的對(duì)照研究，但未隨機(jī)分組2b至少有一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的其他類型的準(zhǔn)試驗(yàn)研究3設(shè)計(jì)良好的非試驗(yàn)性描述性研究，如比較研究、相關(guān)性研究、病例研究等4專家委員會(huì)的報(bào)告或觀點(diǎn)，以及權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗(yàn)2本共識(shí)的推薦強(qiáng)度定義推薦強(qiáng)度A（強(qiáng)）定義證據(jù)等級(jí)1a、1b有一項(xiàng)或多項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究回答該臨床問(wèn)題B（中） 2a、2b、3針對(duì)該問(wèn)題，有設(shè)計(jì)良好的臨床研究但未隨機(jī)分組C（弱） 4專家委員會(huì)的報(bào)告或觀點(diǎn)，以及權(quán)威專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，提示本領(lǐng)域需進(jìn)行高質(zhì)量的臨床研究臨床表現(xiàn)與診斷GS3［6］GS70％GS3［7］。GS害，腎臟病理除球旁器增生外，還可表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)損傷［1］，少數(shù)病例合并有他腎小球疾病。GS合并腎小球損害的病例包括局灶節(jié)段性腎球硬化⑻、C1q腎病卩1。］、微小病變腎?。?1］等，但目前尚不能在二者之間建立因果關(guān)系。類別常見(jiàn)癥狀（＞多見(jiàn)癥狀（20%50%）偶見(jiàn)癥狀（＜20%）身癥狀 嗜類別常見(jiàn)癥狀（＞多見(jiàn)癥狀（20%50%）偶見(jiàn)癥狀（＜20%）身癥狀 嗜5乏 口渴，多飲 －全神經(jīng)-肌肉系肌無(wú)力手足抽搐、肌肉僵硬疼痛，感覺(jué)異眩暈，共濟(jì)失調(diào)，軟癱，呼心血管系統(tǒng)心悸，血壓偏低Q期延長(zhǎng)厥泌尿系統(tǒng)夜尿增多多尿－骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)－軟骨鈣化關(guān)節(jié)痛消化系統(tǒng)－－腹痛體診療流程見(jiàn)圖1圖1Gitelman綜合征診療流程圖RTA：腎小管酸中毒；RAS：腎素血管緊張素系統(tǒng);劑血管緊張素受體拮抗劑臨床診斷、基因診斷與功能診斷推薦意見(jiàn)：GS（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。GNCC（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。（3）建議臨床診斷為GS的患者行基因檢測(cè)確認(rèn)，GS高頻突變可能存在種族差異（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。（SC】」\3（multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPAGS（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。ACMG功能試驗(yàn)，為確定致病性提供證據(jù)證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。2.1常等情況。鉀：血鉀＜0mmol/L時(shí)，尿鉀排泄量＞20mmol/24h；或血鉀＜3.5mmol/L時(shí)，尿鉀排泄量＞25mmol/24h。血壓正?；蚱汀４x性堿中毒。BartterBartter（Bartter）ClC-KbCLCNKB基因突變所致［12］，患者發(fā)病相對(duì)較早（3），更易出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，血鎂水BartterGitelman綜合征具基因診斷高頻突變SLC12A3500個(gè)（2p.T60M13-197p.A313Vc.1180+1G>Tp.G741Rp.L859Pp.R861C、c.2883+1G>Tp.C994Y［20］GS0分布可能存在種族差異?；驒z測(cè)策略SLC12A38％~30％的患者僅可檢測(cè)到單雜合突變［7，19-22］，需進(jìn)一步對(duì)內(nèi)含子突變［23-25］及基因大片段缺失和重復(fù)MLPA（array-SLC12A3MLPA、全外顯子組或全基因組二代測(cè)序?qū)ふ移渌赡艿淖儺愇稽c(diǎn)，如條件允許可直接采用二代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因診斷。基因診斷解讀SLC12A3分析。發(fā)現(xiàn)基因變異后，可在1000GenomesGnomAD基因變異致病性解讀指南對(duì)其進(jìn)行分類［30］。必要時(shí)可開(kāi)展體內(nèi)外功能試驗(yàn)，為確定變異NCC［2131-34NCC功能診斷GSNCCNa-K-2Cl（功能試驗(yàn)），GSBartter［35］。原理與方法通過(guò)小劑量氫氯噻嗪（50mg，7~171mg/kg）直接阻斷NCC（fractionalexcretion,FENCCNCC，GSNCC1d，3mmol／L，

/UCR）（FEa為氯離子排泄分?jǐn)?shù)，Ua為尿氯離子濃度，SCl

Cl為血氯離子濃度，SCR

CR為血肌酐濃度，UCR

為尿肌酐濃度）。診斷價(jià)值及安全性GS［22，35-37］GSGS旳。以基因診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，氫氯噻嗪試驗(yàn)診斷GS93.1100％，優(yōu)于低血鎂和低尿鈣等傳統(tǒng)診斷方法［22］嗪試驗(yàn)是相對(duì)安全的診斷方法,目前尚無(wú)相關(guān)低血壓、嚴(yán)重低鉀血癥等不良事件報(bào)道［22,35-37］,可用于兒童患者［35,37-38］,但試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)注意觀察血壓、血鉀水平。與基因檢測(cè)相比,鹽性腎病腎小管受累部位及程度方面。2.3臨床分級(jí)與分型推薦意見(jiàn)：GS差異(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。GS型的依據(jù)之一(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。GSE2(prostaglandinE2，PGE2)代謝產(chǎn)物水平可升高，且與臨(3B)。根據(jù)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度分級(jí)2016KDIGOWHO4GSs4。實(shí)際工作中,在相同血鉀／血鎂水平下,因患者對(duì)低血鉀／低血鎂的耐受程度不同,可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院2017年發(fā)布的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)5.0版本(/protocolDevelopment/electronic,applica-tions/etc.htm#ctc_60),GS45QT根據(jù)性別分型GS18［6］Tseng［7］根據(jù)血鎂水平分型GS8%~22%［7，16-18］［44］GSNCC0均較低血鎂GS患者輕［45］。在腎臟組織觀察到遠(yuǎn)端小管鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transientreceptorpotentialchannelmelastatinsubtype6,TRPM6)與NCC共表達(dá),正常TRPM6TRPM6GS嚴(yán)重程度,可將血鎂作為臨床分型的依據(jù)之一。根據(jù)尿前列腺素代謝產(chǎn)物分型研究顯示，環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)抑制劑可改善GS頑固性低鉀、低鎂血癥及相關(guān)臨床癥狀［46-49］0

此外，有研究觀察到GS患者的血漿和尿液前列腺素E2代謝產(chǎn)物(prostaglandinE2metabolites,PGEM)水平均較健康人群升高,高尿PGEM組患者表4Gitelman綜合征患者低鉀血癥、低鎂血癥嚴(yán)重程度分級(jí)分級(jí)分級(jí)血鉀(mmol／L)1級(jí)2級(jí)3.0-3.42.5-2.93級(jí)2.0-2.4,或強(qiáng)效替代治療,或住院治療4級(jí)<2.0,或低血鉀伴輕癱、腸梗阻，或危及生命的心律失常血鎂(mmol／L) 0.60-0.700.45-0.590.30-0.44<0.30,或伴危及生命的心律失常,或手足抽搐表5Gitelman綜合征臨床表現(xiàn)分級(jí)建議級(jí)別 臨床表現(xiàn)A級(jí)無(wú)癥狀低鉀血癥(偶然化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低鉀血癥)；或僅輕微乏力、疲勞、多飲、多尿等，不影響日常生活，不對(duì)患者造成困擾B級(jí) 自覺(jué)癥狀明,一定程度上影響日常生活質(zhì)量C級(jí)嚴(yán)重或具有重要醫(yī)學(xué)意義,但不危及生命；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；嚴(yán)重影響日常生活,可能影響自理能力D級(jí) 可能危出現(xiàn)夜尿增多和呼吸困難的比率更高，代謝性堿中毒更嚴(yán)重、尿鉀和尿氯排泄量更高，對(duì)PGEM［50］PGEMGSoGSCOXPGEMEIA盒測(cè)定尿PGEM含量。治療策略推薦意見(jiàn)：」）G'.'患者可通通過(guò)飲食和藥物補(bǔ)充'鉀和鎂。補(bǔ)鉀建議采用氯化鉀，補(bǔ)鎂建議采用有機(jī)酸鹽制劑；嚴(yán)重低鉀血癥或低鎂血癥者可予靜脈補(bǔ)充（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。G和阿米洛利）COX張.■素■'轉(zhuǎn)化酶抑制劑convertingenzymeinhibitor,ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensinreceptorblocker,ARB）3B）。GS代治療和基于發(fā)病機(jī)制的治療，需長(zhǎng)期規(guī)律隨訪和監(jiān)測(cè)。電解質(zhì)替代治療飲食調(diào)整首先建議飲食補(bǔ)充。多食用富含鉀、鎂的食物，如谷物、薯類、牛奶、蔬菜、堅(jiān)果、黑巧克力等。如未合并高血壓，鼓勵(lì)多進(jìn)食含鹽飲食。藥物替代治療補(bǔ)鉀藥物建議補(bǔ)充氯化鉀，在補(bǔ)鉀的同時(shí)補(bǔ)充尿液中丟失的氯離子，不加重代謝性堿中毒。當(dāng)患者無(wú)法耐受口服補(bǔ)鉀或有嚴(yán)重低鉀血癥時(shí)（溶解等并發(fā)癥），GS3.0mmol/L補(bǔ)鎂藥物合并低鎂血癥時(shí)，應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)鎂治療，可減少尿鉀排泄，有助于低鉀血癥的糾正［51-52］0（如門冬氨酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等），0常時(shí)，可靜脈補(bǔ)鎂治療。通常認(rèn)為GS患者合適的血鎂水平為0.6mmol/L以上⑴?；诎l(fā)病機(jī)制的治療GS3COXACEI／ARB。目前，關(guān)于GS11保鉀利尿劑主要包括醛固酮拮抗劑類藥物（如螺內(nèi)酯、依普利酮）和非醛固酮拮抗劑類藥物（如阿米洛利［49］150mg/d20mg/d0.15mmol／L、0.19mmol／L。目前，尚無(wú)研究比較螺內(nèi)酯與依普利酮的療效差別，從性激素相關(guān)副作用考慮，依普利酮因副作用較小而更具優(yōu)勢(shì)。3.2.2COXGSPGE2PGEM［46，50］PGEM［50］，COX（如吲哚美辛）有助于部分GSPGEMBlanchard［49］的隨機(jī)病例交叉研究顯示75mg/dGS0.38mmol/L是腎小球?yàn)V過(guò)率降低和消化性潰瘍等。3.2.3ACEI／ARBACEI/ARB主要通過(guò)抑制GS患者激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensinsystem，RAS）發(fā)揮作用，用藥時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血壓和腎功能水平［1-2］隨訪監(jiān)測(cè)和預(yù)后0GS患者的管理強(qiáng)調(diào)個(gè)體化?；颊邞?yīng)每3~6個(gè)月至腎內(nèi)科和內(nèi)分泌科隨診1次，評(píng)估相關(guān)癥狀、腎功能和電解質(zhì)水平、并發(fā)癥情況（心律失常、糖和骨代謝異常等）GSP23GS預(yù)后具有積極意義。慢性并發(fā)癥及合并癥的管理推薦意見(jiàn)：糖代謝異常GS2應(yīng)定期監(jiān)測(cè)葡萄糖耐量和血糖水平（證據(jù)等級(jí)：、：推薦強(qiáng)度：“）。GS（證據(jù)等級(jí)：3度：B）。骨關(guān)節(jié)改變GS者可予生長(zhǎng)激素治療（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。（丨丨）補(bǔ)鎂治療可預(yù)防或減少焦磷酸鈣沉積?。?，卜|”7"PHD）:發(fā)作性關(guān)節(jié)腫痛急性期可予非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs或小劑量秋水仙堿對(duì)癥治療（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。糖代謝研究顯示，14%-60%GS［17,57-59］Yuan［57］研究發(fā)現(xiàn)，53.6%OGS、糖耐量減低2尿?。?1.4%）,且存在胰島素抵抗。其發(fā)生機(jī)制為長(zhǎng)期的低鉀血癥導(dǎo)致胰島素分泌減少，低鎂血癥損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑、降低胰島素對(duì)葡萄糖的敏感性［57，60］，以及繼發(fā)性醛固酮增多引起的胰島素抵抗。定期監(jiān)測(cè)葡萄糖耐量和血糖有助于早期診斷，補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂及螺內(nèi)酯治療可改善葡萄糖代謝受損［7］。生長(zhǎng)發(fā)育與骨關(guān)節(jié)改變GS［61］。補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂治療可改善部分患兒的生長(zhǎng)情況［31］，如常規(guī)治療后身高增長(zhǎng)不理想，絕對(duì)身高在同年齡、同性別正常兒童身高均值-2SDM2W14W10W11青春發(fā)育期前兒童（TannerI），可行生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)，對(duì)于生長(zhǎng)激素缺乏者可予生長(zhǎng)激素治療。GS［62-63］NCCCPPD，多在50［64-65］，低鎂血癥是其重要原因［65-66］。補(bǔ)充鎂劑、維持正常血鎂水平可預(yù)防或減少CPPD，發(fā)作性關(guān)節(jié)腫痛急性期可采用NSAIDs或小劑量秋水仙堿對(duì)癥治療［65］。其他腎小管疾病GS［67］Fanconi可繼發(fā)于嚴(yán)重的低鉀血癥［68］。合并高血壓GS高血壓的發(fā)病率高，GSGSRAS。因此，高血壓不應(yīng)作為排除GS合并其他疾病GSGrave's等可導(dǎo)致低鉀血癥的疾病，臨床上需注意鑒別。特殊情況管理推薦意見(jiàn)：合并妊娠增加鉀和鎂的補(bǔ)充；分娩后血鉀、血鎂水平可改善（3；推薦強(qiáng)度：B）。測(cè)（證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B）。圍術(shù)期管理GS:以及VT（證據(jù)等級(jí):3薦強(qiáng)度：H）。合并妊娠GSHELLP[6]妊娠期低鉀血0[73-74]目0前文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，尚無(wú)法比較GS患者與健康人群妊娠相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的差異。妊娠可加重低鉀、低鎂血癥，主要發(fā)生于妊娠早期，因此應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，并娩后血鉀、血鎂水平可逐漸改善。由于ACEI/ARB[1-2]盡0管有妊娠期使用螺內(nèi)酯未致新生兒性發(fā)育異常的報(bào)道，但普遍認(rèn)為妊娠期應(yīng)禁用[75-76]避0NSAIDs,其有導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉的風(fēng)險(xiǎn)[75-76]GS050%[6]圍產(chǎn)期多學(xué)科協(xié)作和密切監(jiān)測(cè)病情非常重o要，建議腎內(nèi)科、營(yíng)養(yǎng)科、產(chǎn)科、麻醉科和兒科醫(yī)生共同參