真菌感染的藥物治療課件

真菌感染的藥物治療徐仙彬真菌感染的藥物治療徐仙彬1真菌(fungi)具有真正的細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收養(yǎng)料僅少數(shù)為單細(xì)胞，其他都有分支或不分支的絲狀體細(xì)胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)能進(jìn)行有性和（或）無(wú)性繁殖真菌(fungi)具有真正的細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子2真菌的結(jié)構(gòu)細(xì)胞核細(xì)胞膜細(xì)胞壁真菌的結(jié)構(gòu)細(xì)胞核細(xì)胞膜細(xì)胞壁3人類(lèi)致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，與人類(lèi)疾病有關(guān)的不足200種這些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或動(dòng)物而生存人類(lèi)的真菌感染源均來(lái)自外在環(huán)境，通過(guò)吸入、攝入或外傷植入而獲得少數(shù)真菌可對(duì)正常人致病，大部分則只在某些特殊條件下致病，多侵犯衰弱的宿主目前認(rèn)為任何一種可以在宿主體溫和低氧化還原狀態(tài)（受損組織的一種狀態(tài)）下生存的真菌均屬潛在性人類(lèi)致病菌人類(lèi)致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，4真菌病分類(lèi)淺部真菌病皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病

真菌病分類(lèi)淺部真菌病5淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染主要是皮膚癬菌病和淺表念珠菌病感染大多輕微，容易診斷，療效良好

如:頭癬、須癬、體癬和股癬、手癬和足癬、甲癬和甲真菌病等皮膚疾病！淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染6皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染常通過(guò)外傷后植入土壤和腐敗植物中腐生的病原體而發(fā)生感染疾病可局限于外傷植入部位或播散到臨近組織好發(fā)于熱帶和亞熱帶地區(qū)的鄉(xiāng)村人口，居民常赤足或著裝較少通過(guò)血液或淋巴管引起的廣泛播散較少見(jiàn)

如：孢子絲菌病、著色芽生菌病、暗色絲孢霉病、足菌腫等皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染7系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官致病菌腐生于土壤或腐敗有機(jī)物中，或作為植物致病菌常通過(guò)吸入致病菌孢子而發(fā)生感染由真正的致病菌和條件致病菌引起系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官8真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌等可以侵入沒(méi)有明顯易感因素的正常宿主在大多數(shù)情況下，引起的感染是無(wú)癥狀的或僅有輕微癥狀，短的病程多發(fā)生在這些真菌的流行區(qū)，在吸入釋放到環(huán)境中的孢子后發(fā)病感染后痊愈的患者可獲得終身免疫力，只有少數(shù)成為慢性患者，在組織中產(chǎn)生肉芽腫樣反應(yīng)在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相關(guān)的疾病在衰竭或免疫受損的患者，所致的感染常為致命性，對(duì)抗真菌藥物治療無(wú)反應(yīng)，或治療后復(fù)發(fā)而導(dǎo)致死亡真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌9條件致病菌由低毒性和適應(yīng)性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病菌是在土壤、空氣中普遍存在的腐生菌發(fā)生于有潛在疾病、或疾病治療后引起衰竭或免疫受損的個(gè)體在大多數(shù)病例，感染可引起明顯病變感染消退后并不產(chǎn)生保護(hù)作用念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病、鐮刀菌病等條件致病菌由低毒性和適應(yīng)性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病10易感因素廣譜抗生素的應(yīng)用免疫抑制藥物的應(yīng)用器官移植導(dǎo)管技術(shù)靜脈高營(yíng)養(yǎng)重度燒傷AIDS…….易感因素廣譜抗生素的應(yīng)用靜脈高營(yíng)養(yǎng)11診斷方法臨床表現(xiàn)真菌鏡檢真菌培養(yǎng)Wood’s燈檢查組織病理學(xué)檢查血清學(xué)檢查分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用等診斷方法臨床表現(xiàn)組織病理學(xué)檢查12抗真菌藥物抗真菌抗生素化學(xué)合成抗真菌藥物抗真菌藥物抗真菌抗生素13抗真菌抗生素多烯類(lèi)兩性霉素B制霉菌素匹馬霉素放線菌酮曲古霉素、克念菌素、漢霉素和薩拉霉素非多烯類(lèi)灰黃霉素其它抗真菌抗生素多烯類(lèi)非多烯類(lèi)14化學(xué)合成抗真菌藥物咪唑類(lèi)酮康唑克霉唑益康唑咪康唑聯(lián)苯芐唑舍他康唑異康唑三唑類(lèi)氟康唑伊曲康唑伏力康唑泊沙康唑雷夫康唑丙烯胺類(lèi)萘替芬特比萘芬布替萘芬硫脲類(lèi)托西拉酯硫雙萘酯利拉萘酯棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈米卡芬凈安杜拉芬凈嗎啉類(lèi)阿莫羅芬其它氟胞嘧啶化學(xué)合成抗真菌藥物咪唑類(lèi)三唑類(lèi)丙烯胺類(lèi)硫脲類(lèi)棘白菌素類(lèi)嗎啉類(lèi)15作用機(jī)制麥角固醇多烯類(lèi)如兩性霉素B唑類(lèi)如氟康唑核苷類(lèi)如5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素類(lèi)如卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成作用機(jī)制麥角固醇多烯類(lèi)唑類(lèi)核苷類(lèi)角鯊烯羊毛甾醇K+丙烯胺乙酰16

多烯類(lèi)抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉、雙相真菌等均有較強(qiáng)的抑制作用,高濃度時(shí)有殺菌作用,目前仍是治療多種系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。

多烯類(lèi)抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對(duì)念17兩性霉素B藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<5%），僅能靜脈滴注。蛋白結(jié)合率90-95%，主要在肝臟內(nèi)代謝，緩慢以原形自腎排泄，每日約2-5%的給藥量由尿排出，可維持到停藥7w后。吸收后僅有微量藥物進(jìn)入腦脊液，因此，用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射（與5-Fc合用）。不易透析除去兩性霉素B藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<518兩性霉素B的不良反應(yīng)

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應(yīng)以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會(huì)發(fā)生。為防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，靜脈滴注前半小時(shí)可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時(shí)在滴注液中加氫化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘內(nèi)注射時(shí)與地塞米松同時(shí)使用。兩性霉素B的不良反應(yīng)

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應(yīng)以及腎損害幾乎在每19

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時(shí)間內(nèi)輸入較大劑量，毒副反應(yīng)明顯減少凡對(duì)兩性霉素B療效不佳的嚴(yán)重感染者、產(chǎn)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)者、由于腎損害而禁用者可采用脂質(zhì)基制劑目前有三種類(lèi)型，即兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物和兩性霉素B膠狀分散劑

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時(shí)間內(nèi)輸入較大劑量，20

制霉菌素抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見(jiàn)?？诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。制霉菌素抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的21

脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對(duì)某些耐兩性霉素B菌株亦有作用試用于念珠菌血癥患者經(jīng)氟康唑及兩性霉素B治療失敗者有效率60%用于侵襲性曲霉病、粒細(xì)胞減少發(fā)熱者均獲相當(dāng)療效用藥后患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應(yīng)均較兩性霉素B為少，發(fā)熱、皮疹、肝功能異常少見(jiàn)脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對(duì)某些耐兩22

非多烯類(lèi)抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個(gè)口服抗真菌藥物灰黃霉素競(jìng)爭(zhēng)干擾真菌DNA合成殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒(méi)有作用?；尹S霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。

非多烯類(lèi)抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個(gè)口服抗真菌藥物23咪唑類(lèi)藥物

干擾真菌細(xì)胞膜中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。

酮康唑酮康唑是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反應(yīng)較多。咪唑類(lèi)藥物

干擾真菌細(xì)胞膜中麥角固醇的生物合成24

咪康唑和益康唑咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜r(shí)生物利用度很低。目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無(wú)明顯不良反應(yīng)。含糖皮質(zhì)激素的咪康唑,益康唑霜?jiǎng)┯兄跍p輕炎癥益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑和益康唑25聯(lián)苯芐唑?qū)ζつw癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對(duì)于革蘭陽(yáng)性球菌如金黃色葡萄球菌和棒狀桿菌均有效。較咪唑類(lèi)的其它衍生物在抗菌活性、抗菌譜等方面明顯為優(yōu)聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類(lèi)抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。此藥僅供外用，主要治療淺表真菌病。制劑有1%霜?jiǎng)?、凝膠劑、溶液劑等，每日1次，療程2～4周。還有與40%尿素霜合用治療甲真菌病的制劑，甲真菌病的療程至少6個(gè)月聯(lián)苯芐唑?qū)ζつw癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對(duì)于革蘭26丙烯胺類(lèi)藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶,膜麥角固醇生物合成受抑、缺陷,發(fā)揮抑菌作用;通過(guò)角鯊烯的聚集,脂滴沉積于細(xì)胞壁及細(xì)胞漿內(nèi),發(fā)揮殺菌作用

特比萘芬特比萘芬是通過(guò)對(duì)萘替芬結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類(lèi)衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。可以外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部曲霉菌感染、側(cè)孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類(lèi)藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結(jié)果。丙烯胺類(lèi)藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶——角鯊27硫脲類(lèi)抗真菌藥物

利拉萘酯作用機(jī)制與丙烯胺類(lèi)藥物相同它與其它硫脲類(lèi)抗真菌藥物如托西拉酯和硫雙萘酯（托萘酯）相比，相當(dāng)于這兩個(gè)藥物連有甲基的苯環(huán)部位，利拉萘酯是連有甲氧基的吡啶環(huán)，因此抗真菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣對(duì)皮膚癬菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤其對(duì)皮膚癬菌抗菌活性更強(qiáng)，明顯優(yōu)于托西拉酯和聯(lián)苯芐唑2%利拉萘酯乳膏1日1次硫脲類(lèi)抗真菌藥物

利拉萘酯作用機(jī)制與丙烯胺類(lèi)藥物相同28嗎啉類(lèi)藥物

可同時(shí)抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇中的兩個(gè)關(guān)鍵酶(14位還原酶和7，8位異構(gòu)酶)，使次麥角固醇堆積于真菌胞膜中，而麥角固醇大量減少，終致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，真菌死亡

阿莫洛芬對(duì)皮膚癬菌、酵母菌及部分雙相真菌非常敏感本品僅供外用，由于其在皮膚上能保留24小時(shí)，故每天1次外用即可有強(qiáng)大的角質(zhì)滲透力0.25%阿莫洛芬乳膏治療皮膚淺表真菌感染；5%阿莫洛芬甲涂劑用于甲真菌病嗎啉類(lèi)藥物

可同時(shí)抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇中的兩29三唑類(lèi)抗真菌藥物

通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450依賴(lài)酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性

氟康唑廣譜抗真菌藥物，對(duì)雙相真菌、新生隱球菌、多數(shù)念珠菌和皮膚癬菌有效,對(duì)克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感水溶性，可供口服或靜脈滴注，其生物利用率相近，超過(guò)90%,食物不影響吸收蛋白結(jié)合率低（約12%）,排除半衰期一般為30小時(shí),90%以上的藥物原型經(jīng)腎臟排出對(duì)于念珠菌病和隱球菌皮膚癬菌病和花斑癬病有效還可用于治療球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病和著色芽生菌病等

三唑類(lèi)抗真菌藥物

通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450依賴(lài)酶，使30氟康唑的安全性不良反應(yīng)總體發(fā)生率5～16%最常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)（7％）其次皮膚反應(yīng)（4％）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要癥狀是頭痛（8％）其他罕見(jiàn)不良反應(yīng)月經(jīng)異常關(guān)節(jié)痛白細(xì)胞減少和血小板減少(2.8/10萬(wàn))腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全低血鉀劑量>2000mg/d,有神經(jīng)毒性

氟康唑的安全性不良反應(yīng)總體發(fā)生率5～16%31

伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對(duì)于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性除用于深部真菌感染外，廣泛用于淺部真菌病的內(nèi)用治療有口服膠囊、溶液和靜脈注射液膠囊制劑口服吸收不完全（約55%），與食物同時(shí)服用可以促進(jìn)其吸收血藥濃度升高與劑量增加不成正比蛋白結(jié)合率高，大于99%結(jié)合于血漿蛋白，僅有0.2%不結(jié)合伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對(duì)于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相32

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時(shí)內(nèi)不要進(jìn)食對(duì)口腔和/或食道念珠菌病，應(yīng)將口服液在口腔內(nèi)含漱約20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液體漱口親角質(zhì)性，親脂性，廣泛分布于各個(gè)組織中在腦脊液和唾液中含少量或不含藥物在表皮、甲中濃度較高，陰道上皮濃度也高通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物50%從糞便排出，35%從尿中排出

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時(shí)33

伊曲康唑膠囊治療淺部真菌病及皮下組織真菌病無(wú)生命危險(xiǎn)的芽生菌病和組織胞漿菌病也可替代兩性霉素B治療侵襲性曲霉病維持治療有助于組織胞漿菌病或隱球菌病復(fù)發(fā)還可預(yù)防中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生曲霉和念珠菌感染

伊曲康唑膠囊治療淺部真菌病及皮下組織真菌病34伏力康唑新型第二代三唑類(lèi)抗真菌藥物對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉以及對(duì)氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有殺菌活性抗真菌活性較氟康唑強(qiáng)10～500倍口服吸收迅速，推薦空腹服用生物利用度96％蛋白結(jié)合率58％體內(nèi)分布廣，組織中濃度>血濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度，經(jīng)肝臟代謝用于嚴(yán)重系統(tǒng)性念珠菌病、侵襲性曲霉病，其他真菌病，粒細(xì)胞減低發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)治療伏力康唑新型第二代三唑類(lèi)抗真菌藥物35伏力康唑（2-12歲）用法靜脈注射口服負(fù)荷劑量(開(kāi)始24h)6mg/kgQ12h6mg/kgQ12h維持劑量(24h后)4mg/kg2/d4mg/kg2/d伏力康唑（2-12歲）用法靜脈注射口服36伏力康唑（成人）用法靜脈注射口服體重>40kg體重<40kg負(fù)荷劑量(開(kāi)始24h)6mg/kgQ12h400mgQ12h200mgQ12h維持劑量(24h后)4mg/kg2/d200mg2/d100mg2/d伏力康唑（成人）用法靜脈注射口服37棘白菌素類(lèi)屬乙酰環(huán)六肽類(lèi)，供注射用為真菌細(xì)胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑哺乳類(lèi)細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，故對(duì)人體的毒性較低對(duì)幾種重要的條件致病真菌有抑制作用，如念珠菌屬和曲霉屬，但對(duì)隱球菌屬和毛孢子菌均無(wú)效(兩者細(xì)胞壁合成少用葡聚糖)棘白菌素類(lèi)屬乙酰環(huán)六肽類(lèi)，供注射用38卡泊芬凈對(duì)曲霉及念珠菌屬均有抗菌作用對(duì)氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶耐藥念珠菌有作用以真菌細(xì)胞壁為靶位特異性抑制細(xì)胞壁β-(1,3)葡聚糖的合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，使真菌細(xì)胞內(nèi)滲透壓不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞溶解．由于哺乳動(dòng)物不存在β-(1,3)葡聚糖，所以患者對(duì)卡泊芬凈的耐受性教好．口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％.第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h(療效不佳者仍可每日70mg)卡泊芬凈對(duì)曲霉及念珠菌屬均有抗菌作用39

其他抗真菌藥物

5-氟胞嘧啶

對(duì)念珠菌屬、新生隱球菌和部分暗色真菌有抗菌作用5-氟胞嘧啶進(jìn)入人體內(nèi)后，能選擇性地進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，在真菌細(xì)胞的胞嘧啶脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為一種抗代謝產(chǎn)物—氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，從而干擾了真菌正常蛋白的合成。從而達(dá)到抗真菌的作用?？诜湛焖偾医咏耆诜挽o脈滴注后血藥濃度相同分布廣泛，大多數(shù)組織和體液中的藥物濃度高于同一時(shí)刻血藥濃度的50%，消除的主要途徑是腎臟

其他抗真菌藥物

5-氟胞嘧啶

對(duì)念珠菌屬、新生隱球菌和部分405-氟胞嘧啶（續(xù)）除治療著色芽生菌病以外，5-FC極少單獨(dú)用藥，主要與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌病和深部念珠菌病5-FC與氟康唑或伊曲康唑聯(lián)合用藥治療艾滋病患者急性隱球菌性腦膜炎5-氟胞嘧啶（續(xù)）除治療著色芽生菌病以外，5-FC極少單獨(dú)41理想的抗真菌藥物抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體臨床療效確切的安全性良好無(wú)顯著的藥物相互作用給藥方便治療費(fèi)用低理想的抗真菌藥物抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體42謝謝！謝謝！43真菌感染的藥物治療徐仙彬真菌感染的藥物治療徐仙彬44真菌(fungi)具有真正的細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收養(yǎng)料僅少數(shù)為單細(xì)胞，其他都有分支或不分支的絲狀體細(xì)胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)能進(jìn)行有性和（或）無(wú)性繁殖真菌(fungi)具有真正的細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子45真菌的結(jié)構(gòu)細(xì)胞核細(xì)胞膜細(xì)胞壁真菌的結(jié)構(gòu)細(xì)胞核細(xì)胞膜細(xì)胞壁46人類(lèi)致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，與人類(lèi)疾病有關(guān)的不足200種這些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或動(dòng)物而生存人類(lèi)的真菌感染源均來(lái)自外在環(huán)境，通過(guò)吸入、攝入或外傷植入而獲得少數(shù)真菌可對(duì)正常人致病，大部分則只在某些特殊條件下致病，多侵犯衰弱的宿主目前認(rèn)為任何一種可以在宿主體溫和低氧化還原狀態(tài)（受損組織的一種狀態(tài)）下生存的真菌均屬潛在性人類(lèi)致病菌人類(lèi)致病真菌在已記錄的50，000～250，000種真菌中，47真菌病分類(lèi)淺部真菌病皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病

真菌病分類(lèi)淺部真菌病48淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染主要是皮膚癬菌病和淺表念珠菌病感染大多輕微，容易診斷，療效良好

如:頭癬、須癬、體癬和股癬、手癬和足癬、甲癬和甲真菌病等皮膚疾??！淺部真菌病是指限于皮膚最外層、毛發(fā)、甲板和黏膜的感染49皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染常通過(guò)外傷后植入土壤和腐敗植物中腐生的病原體而發(fā)生感染疾病可局限于外傷植入部位或播散到臨近組織好發(fā)于熱帶和亞熱帶地區(qū)的鄉(xiāng)村人口，居民常赤足或著裝較少通過(guò)血液或淋巴管引起的廣泛播散較少見(jiàn)

如：孢子絲菌病、著色芽生菌病、暗色絲孢霉病、足菌腫等皮下組織真菌病是侵犯真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染50系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官致病菌腐生于土壤或腐敗有機(jī)物中，或作為植物致病菌常通過(guò)吸入致病菌孢子而發(fā)生感染由真正的致病菌和條件致病菌引起系統(tǒng)性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身許多器官51真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌等可以侵入沒(méi)有明顯易感因素的正常宿主在大多數(shù)情況下，引起的感染是無(wú)癥狀的或僅有輕微癥狀，短的病程多發(fā)生在這些真菌的流行區(qū)，在吸入釋放到環(huán)境中的孢子后發(fā)病感染后痊愈的患者可獲得終身免疫力，只有少數(shù)成為慢性患者，在組織中產(chǎn)生肉芽腫樣反應(yīng)在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相關(guān)的疾病在衰竭或免疫受損的患者，所致的感染常為致命性，對(duì)抗真菌藥物治療無(wú)反應(yīng)，或治療后復(fù)發(fā)而導(dǎo)致死亡真正的致病菌僅由少數(shù)致病菌組成，如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌52條件致病菌由低毒性和適應(yīng)性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病菌是在土壤、空氣中普遍存在的腐生菌發(fā)生于有潛在疾病、或疾病治療后引起衰竭或免疫受損的個(gè)體在大多數(shù)病例，感染可引起明顯病變感染消退后并不產(chǎn)生保護(hù)作用念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病、鐮刀菌病等條件致病菌由低毒性和適應(yīng)性較差的菌如煙曲霉等組成，大多數(shù)致病53易感因素廣譜抗生素的應(yīng)用免疫抑制藥物的應(yīng)用器官移植導(dǎo)管技術(shù)靜脈高營(yíng)養(yǎng)重度燒傷AIDS…….易感因素廣譜抗生素的應(yīng)用靜脈高營(yíng)養(yǎng)54診斷方法臨床表現(xiàn)真菌鏡檢真菌培養(yǎng)Wood’s燈檢查組織病理學(xué)檢查血清學(xué)檢查分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用等診斷方法臨床表現(xiàn)組織病理學(xué)檢查55抗真菌藥物抗真菌抗生素化學(xué)合成抗真菌藥物抗真菌藥物抗真菌抗生素56抗真菌抗生素多烯類(lèi)兩性霉素B制霉菌素匹馬霉素放線菌酮曲古霉素、克念菌素、漢霉素和薩拉霉素非多烯類(lèi)灰黃霉素其它抗真菌抗生素多烯類(lèi)非多烯類(lèi)57化學(xué)合成抗真菌藥物咪唑類(lèi)酮康唑克霉唑益康唑咪康唑聯(lián)苯芐唑舍他康唑異康唑三唑類(lèi)氟康唑伊曲康唑伏力康唑泊沙康唑雷夫康唑丙烯胺類(lèi)萘替芬特比萘芬布替萘芬硫脲類(lèi)托西拉酯硫雙萘酯利拉萘酯棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈米卡芬凈安杜拉芬凈嗎啉類(lèi)阿莫羅芬其它氟胞嘧啶化學(xué)合成抗真菌藥物咪唑類(lèi)三唑類(lèi)丙烯胺類(lèi)硫脲類(lèi)棘白菌素類(lèi)嗎啉類(lèi)58作用機(jī)制麥角固醇多烯類(lèi)如兩性霉素B唑類(lèi)如氟康唑核苷類(lèi)如5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素類(lèi)如卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成作用機(jī)制麥角固醇多烯類(lèi)唑類(lèi)核苷類(lèi)角鯊烯羊毛甾醇K+丙烯胺乙酰59

多烯類(lèi)抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉、雙相真菌等均有較強(qiáng)的抑制作用,高濃度時(shí)有殺菌作用,目前仍是治療多種系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。

多烯類(lèi)抗真菌抗生素

兩性霉素B具有廣譜抗真菌活性，對(duì)念60兩性霉素B藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<5%），僅能靜脈滴注。蛋白結(jié)合率90-95%，主要在肝臟內(nèi)代謝，緩慢以原形自腎排泄，每日約2-5%的給藥量由尿排出，可維持到停藥7w后。吸收后僅有微量藥物進(jìn)入腦脊液，因此，用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射（與5-Fc合用）。不易透析除去兩性霉素B藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<561兩性霉素B的不良反應(yīng)

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應(yīng)以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會(huì)發(fā)生。為防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，靜脈滴注前半小時(shí)可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時(shí)在滴注液中加氫化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘內(nèi)注射時(shí)與地塞米松同時(shí)使用。兩性霉素B的不良反應(yīng)

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應(yīng)以及腎損害幾乎在每62

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時(shí)間內(nèi)輸入較大劑量，毒副反應(yīng)明顯減少凡對(duì)兩性霉素B療效不佳的嚴(yán)重感染者、產(chǎn)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)者、由于腎損害而禁用者可采用脂質(zhì)基制劑目前有三種類(lèi)型，即兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物和兩性霉素B膠狀分散劑

兩性霉素B脂質(zhì)基耐受性較好，可在短時(shí)間內(nèi)輸入較大劑量，63

制霉菌素抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見(jiàn)?？诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。制霉菌素抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的64

脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對(duì)某些耐兩性霉素B菌株亦有作用試用于念珠菌血癥患者經(jīng)氟康唑及兩性霉素B治療失敗者有效率60%用于侵襲性曲霉病、粒細(xì)胞減少發(fā)熱者均獲相當(dāng)療效用藥后患者耐受性好，腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應(yīng)均較兩性霉素B為少，發(fā)熱、皮疹、肝功能異常少見(jiàn)脂質(zhì)體制霉菌素注射劑抗真菌作用與制霉菌素相同，對(duì)某些耐兩65

非多烯類(lèi)抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個(gè)口服抗真菌藥物灰黃霉素競(jìng)爭(zhēng)干擾真菌DNA合成殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒(méi)有作用?；尹S霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。

非多烯類(lèi)抗真菌抗生素

灰黃霉素是第一個(gè)口服抗真菌藥物66咪唑類(lèi)藥物

干擾真菌細(xì)胞膜中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。

酮康唑酮康唑是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多。咪唑類(lèi)藥物

干擾真菌細(xì)胞膜中麥角固醇的生物合成67

咪康唑和益康唑咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜r(shí)生物利用度很低。目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無(wú)明顯不良反應(yīng)。含糖皮質(zhì)激素的咪康唑,益康唑霜?jiǎng)┯兄跍p輕炎癥益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑和益康唑68聯(lián)苯芐唑?qū)ζつw癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對(duì)于革蘭陽(yáng)性球菌如金黃色葡萄球菌和棒狀桿菌均有效。較咪唑類(lèi)的其它衍生物在抗菌活性、抗菌譜等方面明顯為優(yōu)聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類(lèi)抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。此藥僅供外用，主要治療淺表真菌病。制劑有1%霜?jiǎng)?、凝膠劑、溶液劑等，每日1次，療程2～4周。還有與40%尿素霜合用治療甲真菌病的制劑，甲真菌病的療程至少6個(gè)月聯(lián)苯芐唑?qū)ζつw癬菌、酵母菌、霉菌具有較高的抗菌活性，對(duì)于革蘭69丙烯胺類(lèi)藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶,膜麥角固醇生物合成受抑、缺陷,發(fā)揮抑菌作用;通過(guò)角鯊烯的聚集,脂滴沉積于細(xì)胞壁及細(xì)胞漿內(nèi),發(fā)揮殺菌作用

特比萘芬特比萘芬是通過(guò)對(duì)萘替芬結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類(lèi)衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。可以外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部曲霉菌感染、側(cè)孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類(lèi)藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結(jié)果。丙烯胺類(lèi)藥物

抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶——角鯊70硫脲類(lèi)抗真菌藥物

利拉萘酯作用機(jī)制與丙烯胺類(lèi)藥物相同它與其它硫脲類(lèi)抗真菌藥物如托西拉酯和硫雙萘酯（托萘酯）相比，相當(dāng)于這兩個(gè)藥物連有甲基的苯環(huán)部位，利拉萘酯是連有甲氧基的吡啶環(huán)，因此抗真菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣對(duì)皮膚癬菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤其對(duì)皮膚癬菌抗菌活性更強(qiáng)，明顯優(yōu)于托西拉酯和聯(lián)苯芐唑2%利拉萘酯乳膏1日1次硫脲類(lèi)抗真菌藥物

利拉萘酯作用機(jī)制與丙烯胺類(lèi)藥物相同71嗎啉類(lèi)藥物

可同時(shí)抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇中的兩個(gè)關(guān)鍵酶(14位還原酶和7，8位異構(gòu)酶)，使次麥角固醇堆積于真菌胞膜中，而麥角固醇大量減少，終致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，真菌死亡

阿莫洛芬對(duì)皮膚癬菌、酵母菌及部分雙相真菌非常敏感本品僅供外用，由于其在皮膚上能保留24小時(shí)，故每天1次外用即可有強(qiáng)大的角質(zhì)滲透力0.25%阿莫洛芬乳膏治療皮膚淺表真菌感染；5%阿莫洛芬甲涂劑用于甲真菌病嗎啉類(lèi)藥物

可同時(shí)抑制次麥角固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇中的兩72三唑類(lèi)抗真菌藥物

通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450依賴(lài)酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性

氟康唑廣譜抗真菌藥物，對(duì)雙相真菌、新生隱球菌、多數(shù)念珠菌和皮膚癬菌有效,對(duì)克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感水溶性，可供口服或靜脈滴注，其生物利用率相近，超過(guò)90%,食物不影響吸收蛋白結(jié)合率低（約12%）,排除半衰期一般為30小時(shí),90%以上的藥物原型經(jīng)腎臟排出對(duì)于念珠菌病和隱球菌皮膚癬菌病和花斑癬病有效還可用于治療球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病和著色芽生菌病等

三唑類(lèi)抗真菌藥物

通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450依賴(lài)酶，使73氟康唑的安全性不良反應(yīng)總體發(fā)生率5～16%最常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)（7％）其次皮膚反應(yīng)（4％）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要癥狀是頭痛（8％）其他罕見(jiàn)不良反應(yīng)月經(jīng)異常關(guān)節(jié)痛白細(xì)胞減少和血小板減少(2.8/10萬(wàn))腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全低血鉀劑量>2000mg/d,有神經(jīng)毒性

氟康唑的安全性不良反應(yīng)總體發(fā)生率5～16%74

伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對(duì)于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性除用于深部真菌感染外，廣泛用于淺部真菌病的內(nèi)用治療有口服膠囊、溶液和靜脈注射液膠囊制劑口服吸收不完全（約55%），與食物同時(shí)服用可以促進(jìn)其吸收血藥濃度升高與劑量增加不成正比蛋白結(jié)合率高，大于99%結(jié)合于血漿蛋白，僅有0.2%不結(jié)合伊曲康唑廣譜抗真菌活性，對(duì)于皮膚癬菌、大多數(shù)酵母菌、雙相75

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時(shí)內(nèi)不要進(jìn)食對(duì)口腔和/或食道念珠菌病，應(yīng)將口服液在口腔內(nèi)含漱約20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液體漱口親角質(zhì)性，親脂性，廣泛分布于各個(gè)組織中在腦脊液和唾液中含少量或不含藥物在表皮、甲中濃度較高，陰道上皮濃度也高通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物50%從糞便排出，35%從尿中排出

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服藥后至少1小時(shí)76

伊曲康唑膠囊治療淺部真菌病及皮下組織真菌病無(wú)生命危險(xiǎn)的芽生菌病和組織胞漿菌病也可替代兩性霉素B治療侵襲性曲霉病維持治療有助于組織胞漿菌病或隱球菌病復(fù)發(fā)還可預(yù)防中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生曲霉和念珠菌