晚期直腸癌的治療課件

晚期直腸癌的治療萬德森（中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，廣州510060）1晚期直腸癌的治療萬德森1

目前直腸癌外科治療效果提高療效的措施

“三早”

擴(kuò)大手術(shù)范圍綜合治療（放療，化療）2目前直腸癌外科治療效果2外科治療效果仍不夠理想美國癌癥協(xié)會（1940~1960）

25000例結(jié)直腸癌外科治療結(jié)腸癌5年生存率48%→56%

直腸癌5年生存率44%→50%英國牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)中心（1960~1987）

32000例結(jié)直腸癌外科治療結(jié)腸癌5年生存率56.1%

直腸癌5年生存率45.1%3外科治療效果仍不夠理想美國癌癥協(xié)會（1940~1960）英國歐洲國家直腸癌平均5年生存率外科治療5年生存率（%）男性女性瑞典5057芬蘭4346荷蘭4147德國4042法國3945丹麥3741英國3636西班牙3536意大利3536愛沙尼亞3039英格蘭3135波蘭1526摘自BerrineF.etal.IARCScientificPublicationsNO132,Lyon,19954歐洲國家直腸癌平均5年生存率外科治療5年生存率（%）男性女性德國SGCRC

(StudyGroupColorectalCarcinoma)1984年~1986年7家醫(yī)院1101例直腸癌術(shù)后5年生存率58.3%（54.6%~62.0%）

UICC分類：

Ⅰ期78.7%（72.6%~84.8%）

Ⅱ期64.1%（57.6%~70.6%）

Ⅲ期40.9%（35.3%~46.5%）P.Hermanek,Tumori;1995;81(Suppl):60~64外科治療5德國SGCRC

(StudyGroupColorectaJatzkoGRetal.(1999)報(bào)1984~1997年644例中低位直腸癌治療效果。切除率98.8%

根治性切除率85.7%

根治后5年生存率56.3%10年生存率42.6%5年復(fù)發(fā)率12.0%GRJatzko：EurJSurgOncol1999;25:284-291外科治療6JatzkoGRetal.(1999)報(bào)1984~外科治療美國（Steele,1994）

5年生存率Ⅰ期70%Ⅱ期55%Ⅲ期41%7外科治療美國（Steele,1994）直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)

McCall(1995年)等10640例直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率3%~50%（中位數(shù)18.5%）外科治療8直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)McCall(1995年)等外結(jié)直腸癌確診時(shí)20%肝轉(zhuǎn)移術(shù)后50%肝轉(zhuǎn)移尸解70%肝轉(zhuǎn)移外科治療9結(jié)直腸癌確診時(shí)20%肝轉(zhuǎn)移外科治療9提高療效的措施

早期發(fā)現(xiàn)早期診斷早期治療三早10提高療效的措施早期發(fā)現(xiàn)三早10美國Smart(1992)59537例結(jié)直腸癌例數(shù)（%）5年生存率(%)中位生存期(年)原位癌2129(3.6%)94.1＞10病變局限19390(32.6%)84.69區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移22132(37.2%)55.33.9遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12005(20.2%)5.70.8不詳3881(6.5%)28.51.1合計(jì)54.83.5

*病期越早，預(yù)后越好三早11美國Smart(1992)59537例結(jié)直腸癌例數(shù)（%）中國浙江海寧縣普查186234人（＞30歲）

良性病變

3225例（息肉3053例，直腸潰瘍172例）

大腸癌

75例（類癌34例，息肉癌變20例，腺癌21例）其中早期癌54例（72%）三早12中國浙江海寧縣三早12擴(kuò)大手術(shù)范圍直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)聯(lián)合臟器切除13擴(kuò)大手術(shù)范圍直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)13直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)理論基礎(chǔ)是腹膜返折以下直腸癌淋巴流向，除向上之外，還有向側(cè)方和下方轉(zhuǎn)移日本學(xué)者研究側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%-24%（西方Grinnell報(bào)告僅1.9%）；我國黑龍江省報(bào)告為11%優(yōu)點(diǎn)：提高術(shù)后生存率（DukesC期術(shù)后5年生存率由31.5-40.2%提高到48.1-54.7%）降低局部復(fù)發(fā)率（由31.6%下降到6%-14.3%）缺點(diǎn)：創(chuàng)傷增加影響排尿和性功能大14直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)理論基礎(chǔ)是腹膜返折以下直腸癌淋巴流向，除向上直腸癌全盆腔臟器切除術(shù)Brunshwig(1948)最先提出全盆腔臟器切除術(shù)（Totalpelvicexenteration,TPE）用于治療宮頸癌Appleby(1950)應(yīng)用于治療直腸癌以后術(shù)式不斷改進(jìn)。擴(kuò)大手術(shù)15直腸癌全盆腔臟器切除術(shù)Brunshwig(1948)最先TPE治療直腸癌5年生存率33%~50%（MeterissianSHatal,1997）圍手術(shù)死亡率3%并發(fā)癥發(fā)生率13%~75%（47%）擴(kuò)大手術(shù)16TPE治療直腸癌5年生存率33%~50%（Meteris綜合治療放療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、放化療化療：術(shù)中、術(shù)后綜合治療17綜合治療放療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、放化療綜合治療17術(shù)前放療優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)

減少手術(shù)時(shí)腫瘤接種和局部復(fù)發(fā)；降低腫瘤分期；增加手術(shù)切除和保肛的可能性；腫瘤床供血供氧良好有利放療。可能增加術(shù)后會陰部傷口化膿感染機(jī)會；延長手術(shù)日期；增加圍手術(shù)期死亡率。綜合治療18術(shù)前放療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)Graf（1997年）報(bào)告瑞典多中心隨機(jī)

術(shù)前放療結(jié)果

1316例術(shù)前放療（5Gy/天qd×5）腫瘤明顯縮小淋巴結(jié)侵襲減少（42%比33%）降低分期術(shù)前放療19Graf（1997年）報(bào)告瑞典多中心隨機(jī)術(shù)前放療19Francois（1999年）報(bào)告法國隨機(jī)術(shù)前放療試驗(yàn)結(jié)果

放療—手術(shù)間隔6~8周與2周的比較術(shù)前放療

間隔長有效率更高（72%比53%，p=0.007）間隔長病理學(xué)改變率更高（26%比10%，p=0.005）間隔長減少淋巴侵襲更明顯（5%比16%，p=0.01）間隔長保肛率更高（38%比23%，p=0.01）20Francois（1999年）報(bào)告法國隨機(jī)術(shù)前放療間隔長HuKsandHarrisonLB(2000年)分析直腸癌術(shù)前輔助放療優(yōu)缺點(diǎn)時(shí)指出術(shù)前放療增加圍手術(shù)期死亡率，達(dá)到8%（增加心血管和血栓塞等并發(fā)癥）術(shù)前放療21HuKsandHarrisonLB(2000年)術(shù)后放療優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)

能減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)；能準(zhǔn)確選擇需要放療的病人和準(zhǔn)確定位；避免不必放療者（Tis~T2）過度治療。手術(shù)造成腫瘤床低氧或缺氧；可能延誤手術(shù)切口的愈合；副作用較多（皮炎、腹瀉、膀胱炎、腸炎等）。22術(shù)后放療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)Fisher等（1988年）報(bào)告

NSABP-R01試驗(yàn)結(jié)果：6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中2個(gè)試驗(yàn)證實(shí)術(shù)后放療能加強(qiáng)局部控制，5年局部復(fù)發(fā)率與單純手術(shù)比較為24%比38%（p=0.001），16%比25%（p=0.06）；其余4個(gè)試驗(yàn)表明術(shù)后放療對局部控制無顯著意義。6個(gè)試驗(yàn)均表明術(shù)后放療對DukesB/C期的總生存率無好處術(shù)后放療23Fisher等（1988年）報(bào)告術(shù)后放療23術(shù)后放化療直腸癌術(shù)后輔助治療隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果研究組例數(shù)方案5年無病生存率（%）5年總生存率（%）GITSG227對照組4743術(shù)后放療5556術(shù)后化療(5-FU/Me-CCNU)5552術(shù)后化療+放療7159NSABP(R-01)555對照組3043術(shù)后放療3341術(shù)后MOF4253NCCTG240術(shù)后放療4247術(shù)后放療+化療（5FU/Me-CCNU）6358GITSG=GastrointestinalTumorStudyGroupNSABP=NationalSurgicalAdjurantBreastandBowelProgramNCCTG=NorthCentralCancerTreatmentGroupFuchsCSetal.SemiOncol1995;22:472-487綜合治療24術(shù)后放化療直腸癌術(shù)后輔助治療隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果研究組例數(shù)方術(shù)前與術(shù)后放療比較Pahlman（1999年）報(bào)告術(shù)前與術(shù)后放療比較的多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果總例數(shù)471例術(shù)前放療（短程大劑量5.0Gy/天qd×5）；術(shù)后放療（常規(guī)劑量60Gy/6周）局部復(fù)發(fā)率（%）急性副作用（%）小腸梗阻（%）會陰傷口化膿（%）術(shù)前放療13201133術(shù)后放療2241518PahlmanLetal.AnnSurg1999;211:187-195綜合治療25術(shù)前與術(shù)后放療比較Pahlman（1999年）報(bào)告局部復(fù)發(fā)率術(shù)中放療（IORT）優(yōu)點(diǎn)

增強(qiáng)局部控制，減少邊緣復(fù)發(fā)；定位準(zhǔn)確；避免周圍組織過度損害。需要特殊設(shè)施；并發(fā)癥：神經(jīng)病變，輸尿管狹窄。缺點(diǎn)

綜合治療26術(shù)中放療（IORT）優(yōu)點(diǎn)增強(qiáng)局“三文治”式治療：

術(shù)前放療——手術(shù)+術(shù)中放療——術(shù)后放療大大減少邊緣復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，增強(qiáng)局部控制（Gunderson,1990）綜合治療27“三文治”式治療：綜合治療27術(shù)后化療

直腸癌輔助放療只能增強(qiáng)局部控制，減少局部復(fù)發(fā)率，無論術(shù)前或術(shù)后放療均未能提高生存率；術(shù)后放化療則對局部控制和提高生存率均有好處。

GITSG-7175隨機(jī)試驗(yàn)比較術(shù)后放化療與單純手術(shù)的效果：5年局部復(fù)發(fā)（%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（%）5年生存率（%）術(shù)后放化療112659單純手術(shù)203644

提示：術(shù)后化療可作放療增敏，又可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。綜合治療28術(shù)后化療直腸癌輔助放療只能增強(qiáng)局部控制，減少基本方案一5-FU/Lev

術(shù)后3周開始5-FU450mg/m2iv.qd×5

以后每周靜注1次，連用48周術(shù)后3周開始口服Levamisoloe（左旋咪唑）50mgTid×3天，休11天后重復(fù)，共服1年。術(shù)后化療29基本方案一5-FU/Lev術(shù)后化療295-FU/CF

（Leucovorin，醛氫葉酸，檸檬膠因子）

術(shù)后三周開始CF20~200mg/m2靜滴，至一小時(shí)用5-FU375~450mg/m2靜推，然后再滴完CF，每天1次，5天為一療程。休三周后重復(fù)，共6個(gè)療程?；痉桨付g(shù)后化療305-FU/CF基本方案二術(shù)后化療30術(shù)后化療術(shù)后5-FU/CF化療與單純手術(shù)隨機(jī)試驗(yàn)研究組（年份）例數(shù)中位隨訪時(shí)間無瘤生存（%）總生存（%）5FU/CF單純手術(shù)5FU/CF單純手術(shù)NSABP(1993)108148月73*6484*77Intergroup(1993)30942月77*6475*71Italian/Canadian(1994)149337月72*6383*78Francinietal(1995)23954月74*5979*65*P<0.0531術(shù)后化療術(shù)后5-FU/CF化療與單純手術(shù)隨機(jī)試驗(yàn)研究組（年份其他方案新藥

Oxaliplatin（L-OHP，樂沙定）

Irinotecan（CPT-11，伊立替康）

Capecitabine（Xeloda，希羅達(dá)）羥基喜樹堿（HCPT）術(shù)后化療新方案

L-OHP加5-FU/CFCPT-11加5-FU/CFL-OHP加XelodaHCPT加5-FU/CF32其他方案新藥Oxaliplatin（L-OHP，樂沙術(shù)中化療優(yōu)點(diǎn)：術(shù)中用抗癌藥可將微小病灶或脫落癌細(xì)胞殺滅不拖延手術(shù)安排也不影響術(shù)后恢復(fù)術(shù)中化療費(fèi)時(shí)少，副作用不大33術(shù)中化療優(yōu)點(diǎn)：術(shù)中用抗癌藥可將微小病灶或脫落癌細(xì)胞殺滅33腸腔化療腹腔化療門靜脈灌注化療術(shù)中化療方法術(shù)中化療34腸腔化療術(shù)中化療方法術(shù)中化療34

探查→環(huán)扎腸管(距離腫瘤遠(yuǎn)、近段約8~10cm)，如為直腸癌則先縫閉肛門，術(shù)中結(jié)扎乙狀結(jié)腸中下段→病變腸腔內(nèi)注射5- FU30mg/公斤體重→暫停手術(shù)30分鐘→結(jié)扎切斷供應(yīng)癌瘤腸段的動、靜脈→常規(guī)完成根治術(shù)。術(shù)后第1、2天，靜注5-FU10mg/公斤體重/天?！灸c腔化療】35探查→環(huán)扎腸管(距離腫瘤遠(yuǎn)、近段約8~10腸腔化療示意圖36腸腔化療示意圖36腸腔化療的原理結(jié)扎腸管和注入5-FU→阻止癌細(xì)胞脫落擴(kuò)散，殺傷腸腔內(nèi)癌細(xì)胞。5-FU被吸收→區(qū)域淋巴結(jié)及靜脈→門靜脈→肝臟→殺滅沿途癌細(xì)胞術(shù)后第1、2天5-FU靜注→消滅全身循環(huán)的癌細(xì)胞。腸腔化療37腸腔化療的原理結(jié)扎腸管和注入5-FU→阻止癌細(xì)胞脫落擴(kuò)散腸腔化療機(jī)制的探討

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報(bào)告腸腔灌注5-FU后腸系膜靜脈和周圍靜脈血藥濃度測定結(jié)果（1990）。腸腔化療38腸腔化療機(jī)制的探討中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報(bào)告腸腔灌注515例腸腔灌注5-FU后不同部位血藥濃度(μg/ml)腸系膜靜脈血周圍靜脈血灌注前00注藥后15`222±79≈0*注藥后30`110±26≈0***2例分別為1.3μg/ml和1.6μg/ml**同上2例為1.4μg/ml和1.6μg/ml腸腔化療3915例腸腔灌注5-FU后不同部位血藥濃度(μg/ml)腸系膜腸腔化療輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)的效果Rousselot（1972年）DukesC期5年生存率65%8年生存率56%Grossi（1977）結(jié)腸癌DukesB期5年生存率試驗(yàn)組75%

對照組66%

直腸癌DukesC期5年生存率試驗(yàn)組35%

對照組23%Lawrence（1975）試驗(yàn)組與對照組生存率差別無顯著意義腸腔化療40腸腔化療輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)的效果Rousselot（1972中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1988）

前瞻性隨機(jī)對照研究（1982~1984）

82例DukesC期結(jié)直腸癌根治術(shù)3年生存率（%）5年生存率（%）試驗(yàn)組76.661.8對照組54.527.3P＜0.05P＜0.05腸腔化療41中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1988）

前瞻性隨機(jī)對照研究（1982~

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1994）遠(yuǎn)期效果觀察（上組病例隨訪至1990.12）失訪1例，隨訪率98.8%DukesC期結(jié)直腸癌試驗(yàn)組8年生存率28.5%肝M11.1%

對照組8年生存率5.6%肝M21.6%腸腔化療42中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1994）腸腔化5-FU劑量增加加用調(diào)節(jié)劑選用新藥（CTP-11，L-OHP）腸腔化療進(jìn)一步腸腔化療435-FU劑量增加腸腔化療進(jìn)一步腸腔化療43美國癌癥協(xié)會（1970）首先提出腹腔化療

——區(qū)域性化療優(yōu)點(diǎn)：腹腔內(nèi)腫瘤直接浸泡在高濃度藥液中，提高了藥物對癌細(xì)胞的殺傷能力；抗癌藥物被腹膜吸收并經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，因此對播散、轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)的癌細(xì)胞有殺傷作用；操作方便，毒副作用輕。腹腔化療44美國癌癥協(xié)會（1970）首先提出腹腔化療

——區(qū)域性化療優(yōu)點(diǎn)Speyer（1985）報(bào)道腹腔內(nèi)藥物濃度為血漿內(nèi)濃度400倍。

Derick發(fā)現(xiàn)腹腔化療中腹膜表面5-FU濃度比血中濃度高300-2200倍。腹腔化療45Speyer（1985）報(bào)道腹腔化療45腹腔化療常用方法：腹腔留置硅膠管（Tenckhoff硅膠透析管）藥物經(jīng)注入。腹壁皮下埋置注射泵或Port-A-cath系統(tǒng)，經(jīng)泵注入藥物。直接經(jīng)腹腔穿刺注射。常用藥物：5-FU，DDP，CTX，MMC

腹腔化療46腹腔化療常用方法：腹腔化療46Spratt等（1980）首先設(shè)計(jì)和應(yīng)用了腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧ⅲ↖ntroperitonealhyperthermicperfusion,IPHP）化療IPHP化療的方法：在全麻和心電監(jiān)護(hù)下施行，根治性切除完畢，即時(shí)于腹腔內(nèi)置3條硅膠管（1條灌注，2條引流）。通過灌注儀器不斷灌注加溫的液體維持腹腔內(nèi)溫度，化療藥物溶入灌注液中，灌注時(shí)間60~90分鐘，腹腔內(nèi)溫度維持在43℃左右，溫度探針與測溫儀連接，監(jiān)測腹內(nèi)液、進(jìn)液及出液溫度。腹腔化療47Spratt等（1980）首先設(shè)計(jì)和應(yīng)用了腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧ⅲ↖IPHP化療的原理：

腹腔內(nèi)抗癌藥濃度高，與癌細(xì)胞或癌灶接觸面大、時(shí)間長，所以能有效地殺滅腹腔的脫落癌細(xì)胞和癌灶；高溫使癌細(xì)胞破裂，增加化療效果；腹腔化療藥物進(jìn)入肝臟，對門靜脈及肝臟內(nèi)可能存在的癌細(xì)胞起到殺滅作用。腹腔化療48IPHP化療的原理：腹腔化療48IPHP化療效果：

陳利生（1999）報(bào)道120例中晚期大腸癌隨機(jī)對照研究結(jié)果手術(shù)+IPHP化療（n=68）術(shù)后復(fù)發(fā)5例肝M4例死亡9例（隨訪34.3±6.8個(gè)月）單純手術(shù)組（n=52）術(shù)后復(fù)發(fā)8例肝M5例死亡8例（隨訪時(shí)間33.4±5.5月）腹腔化療49IPHP化療效果：腹腔化療49IPHP化療療效肯定，特別是對胃腸癌侵犯漿膜和腹膜播散者，但需要特別儀器設(shè)備、測溫和控溫，延長手術(shù)時(shí)間。今后，進(jìn)一步開展多中心試驗(yàn)；開發(fā)浸透性好的抗癌藥；改進(jìn)儀器設(shè)備和縮短術(shù)中灌注時(shí)間等。腹腔化療50IPHP化療療效肯定，特別是對胃腸癌侵犯漿膜和腹膜播散者，但門靜脈化療Morales等（1957）倡議結(jié)直腸癌手術(shù)時(shí)門靜脈灌注抗癌藥物以防止肝轉(zhuǎn)移。

Taylor（1979）發(fā)表一項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果：對照組在隨訪期（23個(gè)月）中死亡23例，肝轉(zhuǎn)移13例，而試驗(yàn)組（手術(shù)+門靜脈化療）死亡僅7例，肝轉(zhuǎn)移2例，兩組有顯著差異。門靜脈化療51門靜脈化療Morales等（1957）倡議結(jié)直腸癌手門靜脈化療的方法

通常經(jīng)臍靜脈、腸系膜靜脈、胃網(wǎng)膜右靜脈插管，即時(shí)注入抗癌藥或?qū)?dǎo)管引至腹壁外，術(shù)后持續(xù)灌注抗癌藥。最簡單經(jīng)大網(wǎng)膜的大靜脈注藥，注完即結(jié)扎該靜脈。常用藥物是5-FU加或不加肝素或尿激酶。門靜脈化療52門靜脈化療的方法通常經(jīng)臍靜脈、腸系膜靜門靜脈化療的原理

門靜脈化療可以達(dá)到門靜脈、肝臟內(nèi)血藥濃度高水平，能夠有效殺滅該區(qū)域的癌細(xì)胞，防止肝轉(zhuǎn)移且全身毒性很低。門靜脈化療53門靜脈化療的原理門靜脈化療可以達(dá)到門門靜脈化療的效果：Taylor（1985）報(bào)告一項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果：

對照組（n=127）隨訪4年死于復(fù)發(fā)53例肝M22例試驗(yàn)組（n=117）25例5例瑞士癌癥臨床研究組（1995）術(shù)后門靜脈灌注化療組無瘤生存率顯著高于對照組減少復(fù)發(fā)率21%，減少死亡率26%門靜脈化療54門靜脈化療的效果：門靜脈化療54術(shù)中化療綜合應(yīng)用

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院實(shí)施的術(shù)中化療方案：

探查確定可行根治術(shù)，即結(jié)扎病變腸段，腸腔內(nèi)灌注5-FU1000~1250mg，然后按常規(guī)手術(shù)。完成根治術(shù)后，即用大量清水沖洗，并用氮芥（HN2）2mg%溶液泡浸腹腔，5分鐘后吸凈，然后從大網(wǎng)膜靜脈注入5-FU250~500mg，隨后即結(jié)扎該靜脈。關(guān)腹前腹腔放置5-FU750~1000mg（加水200/ml）。術(shù)后3周再根據(jù)臨床病理分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，給予不同放、化療方案（5-FU+Levamisol或CF/5FU）。綜合應(yīng)用55術(shù)中化療綜合應(yīng)用中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院實(shí)施的術(shù)中化療方案：綜合展望未來通過多學(xué)科綜合治療有可能進(jìn)一步提高直腸癌的治療效果，期待著新的有效抗癌藥物和新的治療方法（生物學(xué)療法如基因治療）組織大規(guī)模的多中心隨機(jī)的臨床試驗(yàn)以求確定標(biāo)準(zhǔn)的綜合治療方案開展直腸癌篩查，有可能早期發(fā)現(xiàn)早期診斷。這是當(dāng)前提高療效和提高治療后生活質(zhì)量的關(guān)鍵。56展望未來通過多學(xué)科綜合治療有可能進(jìn)一步提高直腸癌的治療效果，謝謝57謝謝57晚期直腸癌的治療萬德森（中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，廣州510060）58晚期直腸癌的治療萬德森1

目前直腸癌外科治療效果提高療效的措施

“三早”

擴(kuò)大手術(shù)范圍綜合治療（放療，化療）59目前直腸癌外科治療效果2外科治療效果仍不夠理想美國癌癥協(xié)會（1940~1960）

25000例結(jié)直腸癌外科治療結(jié)腸癌5年生存率48%→56%

直腸癌5年生存率44%→50%英國牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)中心（1960~1987）

32000例結(jié)直腸癌外科治療結(jié)腸癌5年生存率56.1%

直腸癌5年生存率45.1%60外科治療效果仍不夠理想美國癌癥協(xié)會（1940~1960）英國歐洲國家直腸癌平均5年生存率外科治療5年生存率（%）男性女性瑞典5057芬蘭4346荷蘭4147德國4042法國3945丹麥3741英國3636西班牙3536意大利3536愛沙尼亞3039英格蘭3135波蘭1526摘自BerrineF.etal.IARCScientificPublicationsNO132,Lyon,199561歐洲國家直腸癌平均5年生存率外科治療5年生存率（%）男性女性德國SGCRC

(StudyGroupColorectalCarcinoma)1984年~1986年7家醫(yī)院1101例直腸癌術(shù)后5年生存率58.3%（54.6%~62.0%）

UICC分類：

Ⅰ期78.7%（72.6%~84.8%）

Ⅱ期64.1%（57.6%~70.6%）

Ⅲ期40.9%（35.3%~46.5%）P.Hermanek,Tumori;1995;81(Suppl):60~64外科治療62德國SGCRC

(StudyGroupColorectaJatzkoGRetal.(1999)報(bào)1984~1997年644例中低位直腸癌治療效果。切除率98.8%

根治性切除率85.7%

根治后5年生存率56.3%10年生存率42.6%5年復(fù)發(fā)率12.0%GRJatzko：EurJSurgOncol1999;25:284-291外科治療63JatzkoGRetal.(1999)報(bào)1984~外科治療美國（Steele,1994）

5年生存率Ⅰ期70%Ⅱ期55%Ⅲ期41%64外科治療美國（Steele,1994）直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)

McCall(1995年)等10640例直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率3%~50%（中位數(shù)18.5%）外科治療65直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)McCall(1995年)等外結(jié)直腸癌確診時(shí)20%肝轉(zhuǎn)移術(shù)后50%肝轉(zhuǎn)移尸解70%肝轉(zhuǎn)移外科治療66結(jié)直腸癌確診時(shí)20%肝轉(zhuǎn)移外科治療9提高療效的措施

早期發(fā)現(xiàn)早期診斷早期治療三早67提高療效的措施早期發(fā)現(xiàn)三早10美國Smart(1992)59537例結(jié)直腸癌例數(shù)（%）5年生存率(%)中位生存期(年)原位癌2129(3.6%)94.1＞10病變局限19390(32.6%)84.69區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移22132(37.2%)55.33.9遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12005(20.2%)5.70.8不詳3881(6.5%)28.51.1合計(jì)54.83.5

*病期越早，預(yù)后越好三早68美國Smart(1992)59537例結(jié)直腸癌例數(shù)（%）中國浙江海寧縣普查186234人（＞30歲）

良性病變

3225例（息肉3053例，直腸潰瘍172例）

大腸癌

75例（類癌34例，息肉癌變20例，腺癌21例）其中早期癌54例（72%）三早69中國浙江海寧縣三早12擴(kuò)大手術(shù)范圍直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)聯(lián)合臟器切除70擴(kuò)大手術(shù)范圍直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)13直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)理論基礎(chǔ)是腹膜返折以下直腸癌淋巴流向，除向上之外，還有向側(cè)方和下方轉(zhuǎn)移日本學(xué)者研究側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%-24%（西方Grinnell報(bào)告僅1.9%）；我國黑龍江省報(bào)告為11%優(yōu)點(diǎn)：提高術(shù)后生存率（DukesC期術(shù)后5年生存率由31.5-40.2%提高到48.1-54.7%）降低局部復(fù)發(fā)率（由31.6%下降到6%-14.3%）缺點(diǎn)：創(chuàng)傷增加影響排尿和性功能大71直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)理論基礎(chǔ)是腹膜返折以下直腸癌淋巴流向，除向上直腸癌全盆腔臟器切除術(shù)Brunshwig(1948)最先提出全盆腔臟器切除術(shù)（Totalpelvicexenteration,TPE）用于治療宮頸癌Appleby(1950)應(yīng)用于治療直腸癌以后術(shù)式不斷改進(jìn)。擴(kuò)大手術(shù)72直腸癌全盆腔臟器切除術(shù)Brunshwig(1948)最先TPE治療直腸癌5年生存率33%~50%（MeterissianSHatal,1997）圍手術(shù)死亡率3%并發(fā)癥發(fā)生率13%~75%（47%）擴(kuò)大手術(shù)73TPE治療直腸癌5年生存率33%~50%（Meteris綜合治療放療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、放化療化療：術(shù)中、術(shù)后綜合治療74綜合治療放療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、放化療綜合治療17術(shù)前放療優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)

減少手術(shù)時(shí)腫瘤接種和局部復(fù)發(fā)；降低腫瘤分期；增加手術(shù)切除和保肛的可能性；腫瘤床供血供氧良好有利放療?？赡茉黾有g(shù)后會陰部傷口化膿感染機(jī)會；延長手術(shù)日期；增加圍手術(shù)期死亡率。綜合治療75術(shù)前放療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)Graf（1997年）報(bào)告瑞典多中心隨機(jī)

術(shù)前放療結(jié)果

1316例術(shù)前放療（5Gy/天qd×5）腫瘤明顯縮小淋巴結(jié)侵襲減少（42%比33%）降低分期術(shù)前放療76Graf（1997年）報(bào)告瑞典多中心隨機(jī)術(shù)前放療19Francois（1999年）報(bào)告法國隨機(jī)術(shù)前放療試驗(yàn)結(jié)果

放療—手術(shù)間隔6~8周與2周的比較術(shù)前放療

間隔長有效率更高（72%比53%，p=0.007）間隔長病理學(xué)改變率更高（26%比10%，p=0.005）間隔長減少淋巴侵襲更明顯（5%比16%，p=0.01）間隔長保肛率更高（38%比23%，p=0.01）77Francois（1999年）報(bào)告法國隨機(jī)術(shù)前放療間隔長HuKsandHarrisonLB(2000年)分析直腸癌術(shù)前輔助放療優(yōu)缺點(diǎn)時(shí)指出術(shù)前放療增加圍手術(shù)期死亡率，達(dá)到8%（增加心血管和血栓塞等并發(fā)癥）術(shù)前放療78HuKsandHarrisonLB(2000年)術(shù)后放療優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)

能減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)；能準(zhǔn)確選擇需要放療的病人和準(zhǔn)確定位；避免不必放療者（Tis~T2）過度治療。手術(shù)造成腫瘤床低氧或缺氧；可能延誤手術(shù)切口的愈合；副作用較多（皮炎、腹瀉、膀胱炎、腸炎等）。79術(shù)后放療優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)Fisher等（1988年）報(bào)告

NSABP-R01試驗(yàn)結(jié)果：6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中2個(gè)試驗(yàn)證實(shí)術(shù)后放療能加強(qiáng)局部控制，5年局部復(fù)發(fā)率與單純手術(shù)比較為24%比38%（p=0.001），16%比25%（p=0.06）；其余4個(gè)試驗(yàn)表明術(shù)后放療對局部控制無顯著意義。6個(gè)試驗(yàn)均表明術(shù)后放療對DukesB/C期的總生存率無好處術(shù)后放療80Fisher等（1988年）報(bào)告術(shù)后放療23術(shù)后放化療直腸癌術(shù)后輔助治療隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果研究組例數(shù)方案5年無病生存率（%）5年總生存率（%）GITSG227對照組4743術(shù)后放療5556術(shù)后化療(5-FU/Me-CCNU)5552術(shù)后化療+放療7159NSABP(R-01)555對照組3043術(shù)后放療3341術(shù)后MOF4253NCCTG240術(shù)后放療4247術(shù)后放療+化療（5FU/Me-CCNU）6358GITSG=GastrointestinalTumorStudyGroupNSABP=NationalSurgicalAdjurantBreastandBowelProgramNCCTG=NorthCentralCancerTreatmentGroupFuchsCSetal.SemiOncol1995;22:472-487綜合治療81術(shù)后放化療直腸癌術(shù)后輔助治療隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果研究組例數(shù)方術(shù)前與術(shù)后放療比較Pahlman（1999年）報(bào)告術(shù)前與術(shù)后放療比較的多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果總例數(shù)471例術(shù)前放療（短程大劑量5.0Gy/天qd×5）；術(shù)后放療（常規(guī)劑量60Gy/6周）局部復(fù)發(fā)率（%）急性副作用（%）小腸梗阻（%）會陰傷口化膿（%）術(shù)前放療13201133術(shù)后放療2241518PahlmanLetal.AnnSurg1999;211:187-195綜合治療82術(shù)前與術(shù)后放療比較Pahlman（1999年）報(bào)告局部復(fù)發(fā)率術(shù)中放療（IORT）優(yōu)點(diǎn)

增強(qiáng)局部控制，減少邊緣復(fù)發(fā)；定位準(zhǔn)確；避免周圍組織過度損害。需要特殊設(shè)施；并發(fā)癥：神經(jīng)病變，輸尿管狹窄。缺點(diǎn)

綜合治療83術(shù)中放療（IORT）優(yōu)點(diǎn)增強(qiáng)局“三文治”式治療：

術(shù)前放療——手術(shù)+術(shù)中放療——術(shù)后放療大大減少邊緣復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，增強(qiáng)局部控制（Gunderson,1990）綜合治療84“三文治”式治療：綜合治療27術(shù)后化療

直腸癌輔助放療只能增強(qiáng)局部控制，減少局部復(fù)發(fā)率，無論術(shù)前或術(shù)后放療均未能提高生存率；術(shù)后放化療則對局部控制和提高生存率均有好處。

GITSG-7175隨機(jī)試驗(yàn)比較術(shù)后放化療與單純手術(shù)的效果：5年局部復(fù)發(fā)（%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（%）5年生存率（%）術(shù)后放化療112659單純手術(shù)203644

提示：術(shù)后化療可作放療增敏，又可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。綜合治療85術(shù)后化療直腸癌輔助放療只能增強(qiáng)局部控制，減少基本方案一5-FU/Lev

術(shù)后3周開始5-FU450mg/m2iv.qd×5

以后每周靜注1次，連用48周術(shù)后3周開始口服Levamisoloe（左旋咪唑）50mgTid×3天，休11天后重復(fù)，共服1年。術(shù)后化療86基本方案一5-FU/Lev術(shù)后化療295-FU/CF

（Leucovorin，醛氫葉酸，檸檬膠因子）

術(shù)后三周開始CF20~200mg/m2靜滴，至一小時(shí)用5-FU375~450mg/m2靜推，然后再滴完CF，每天1次，5天為一療程。休三周后重復(fù)，共6個(gè)療程?；痉桨付g(shù)后化療875-FU/CF基本方案二術(shù)后化療30術(shù)后化療術(shù)后5-FU/CF化療與單純手術(shù)隨機(jī)試驗(yàn)研究組（年份）例數(shù)中位隨訪時(shí)間無瘤生存（%）總生存（%）5FU/CF單純手術(shù)5FU/CF單純手術(shù)NSABP(1993)108148月73*6484*77Intergroup(1993)30942月77*6475*71Italian/Canadian(1994)149337月72*6383*78Francinietal(1995)23954月74*5979*65*P<0.0588術(shù)后化療術(shù)后5-FU/CF化療與單純手術(shù)隨機(jī)試驗(yàn)研究組（年份其他方案新藥

Oxaliplatin（L-OHP，樂沙定）

Irinotecan（CPT-11，伊立替康）

Capecitabine（Xeloda，希羅達(dá)）羥基喜樹堿（HCPT）術(shù)后化療新方案

L-OHP加5-FU/CFCPT-11加5-FU/CFL-OHP加XelodaHCPT加5-FU/CF89其他方案新藥Oxaliplatin（L-OHP，樂沙術(shù)中化療優(yōu)點(diǎn)：術(shù)中用抗癌藥可將微小病灶或脫落癌細(xì)胞殺滅不拖延手術(shù)安排也不影響術(shù)后恢復(fù)術(shù)中化療費(fèi)時(shí)少，副作用不大90術(shù)中化療優(yōu)點(diǎn)：術(shù)中用抗癌藥可將微小病灶或脫落癌細(xì)胞殺滅33腸腔化療腹腔化療門靜脈灌注化療術(shù)中化療方法術(shù)中化療91腸腔化療術(shù)中化療方法術(shù)中化療34

探查→環(huán)扎腸管(距離腫瘤遠(yuǎn)、近段約8~10cm)，如為直腸癌則先縫閉肛門，術(shù)中結(jié)扎乙狀結(jié)腸中下段→病變腸腔內(nèi)注射5- FU30mg/公斤體重→暫停手術(shù)30分鐘→結(jié)扎切斷供應(yīng)癌瘤腸段的動、靜脈→常規(guī)完成根治術(shù)。術(shù)后第1、2天，靜注5-FU10mg/公斤體重/天?！灸c腔化療】92探查→環(huán)扎腸管(距離腫瘤遠(yuǎn)、近段約8~10腸腔化療示意圖93腸腔化療示意圖36腸腔化療的原理結(jié)扎腸管和注入5-FU→阻止癌細(xì)胞脫落擴(kuò)散，殺傷腸腔內(nèi)癌細(xì)胞。5-FU被吸收→區(qū)域淋巴結(jié)及靜脈→門靜脈→肝臟→殺滅沿途癌細(xì)胞術(shù)后第1、2天5-FU靜注→消滅全身循環(huán)的癌細(xì)胞。腸腔化療94腸腔化療的原理結(jié)扎腸管和注入5-FU→阻止癌細(xì)胞脫落擴(kuò)散腸腔化療機(jī)制的探討

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報(bào)告腸腔灌注5-FU后腸系膜靜脈和周圍靜脈血藥濃度測定結(jié)果（1990）。腸腔化療95腸腔化療機(jī)制的探討中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報(bào)告腸腔灌注515例腸腔灌注5-FU后不同部位血藥濃度(μg/ml)腸系膜靜脈血周圍靜脈血灌注前00注藥后15`222±79≈0*注藥后30`110±26≈0***2例分別為1.3μg/ml和1.6μg/ml**同上2例為1.4μg/ml和1.6μg/ml腸腔化療9615例腸腔灌注5-FU后不同部位血藥濃度(μg/ml)腸系膜腸腔化療輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)的效果Rousselot（1972年）DukesC期5年生存率65%8年生存率56%Grossi（1977）結(jié)腸癌DukesB期5年生存率試驗(yàn)組75%

對照組66%

直腸癌DukesC期5年生存率試驗(yàn)組35%

對照組23%Lawrence（1975）試驗(yàn)組與對照組生存率差別無顯著意義腸腔化療97腸腔化療輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)的效果Rousselot（1972中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1988）

前瞻性隨機(jī)對照研究（1982~1984）

82例DukesC期結(jié)直腸癌根治術(shù)3年生存率（%）5年生存率（%）試驗(yàn)組76.661.8對照組54.527.3P＜0.05P＜0.05腸腔化療98中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1988）

前瞻性隨機(jī)對照研究（1982~

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1994）遠(yuǎn)期效果觀察（上組病例隨訪至1990.12）失訪1例，隨訪率98.8%DukesC期結(jié)直腸癌試驗(yàn)組8年生存率28.5%肝M11.1%

對照組8年生存率5.6%肝M21.6%腸腔化療99中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1994）腸腔化5-FU劑量增加加用調(diào)節(jié)劑選用新藥（CTP-11，L-OHP）腸腔化療進(jìn)一步腸腔化療1005-FU劑量增加腸腔化療進(jìn)一步腸腔化療43美國癌癥協(xié)會（1970）首先提出腹腔化療

——區(qū)域性化療優(yōu)點(diǎn)：腹腔內(nèi)腫瘤直接浸泡在高濃度藥液中，提高了藥物對癌細(xì)胞的殺傷能力；抗癌藥物被腹膜吸收并經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，因此對播散、轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)的癌細(xì)胞有殺傷作用；操作方便，毒副作用輕。腹腔化療101美國癌癥協(xié)會（1970）首先提出腹腔化療

——區(qū)域性化療優(yōu)點(diǎn)Speyer（1985）報(bào)道腹腔內(nèi)藥物濃度為血漿內(nèi)濃度400倍。

Derick發(fā)現(xiàn)腹腔化療中腹膜表面5-FU濃度比血中濃度高300-2200倍。腹腔化療102Speyer（1985）報(bào)道腹腔化療45腹腔化療常用方法：腹腔留置硅