腦病-小講課帕金森病

帕金森病

(Parkinson’sdisease)帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。MonographbyJamesParkinson1817

帕金森病的臨床特點主要表現(xiàn)：靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢步態(tài)異常流行病學(xué)PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病因及發(fā)病機制

本病病因迄今未明---原發(fā)性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。發(fā)病機制十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)：病因及發(fā)病機制1．年齡老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。

病因及發(fā)病機制2．環(huán)境因素

80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)

給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)。MPTP在腦內(nèi)通過一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一

病因及發(fā)病機制3．遺傳因素

PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關(guān)病理主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經(jīng)元丟失嚴重，殘留者變性，黑色素減少病理改變病理胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體--Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中重要成分類似改變也見于藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕

病理特點總之，典型病理特點是：進行性黑質(zhì)和藍斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%~70%)路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積病理改變a.黑質(zhì)萎縮b.與正常對照比較

Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體，H&Eb.改良Bielschowsky銀染技術(shù)病理生理基礎(chǔ)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80%~99%)該生化異常與臨床癥狀嚴重程度成正比生化病理腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，最重要為黑質(zhì)-紋狀體通路左旋酪氨酸

TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓該通路DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時自血流攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)再經(jīng)過多巴脫羧酶(DDC)轉(zhuǎn)化為DADA通過黑質(zhì)-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細胞生化病理黑質(zhì)中DA最后被MAO(神經(jīng)元內(nèi))COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶，膠質(zhì)細胞內(nèi))分解成高香草酸(HVA)帕金森病—生化病理多巴胺的合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑生化病理-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡圖DA神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用生化病理-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放生化病理

瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的三個得主之一他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制

臨床表現(xiàn)--一般特點多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇臨床表現(xiàn)--一般特點癥狀常自一側(cè)上肢開始---波及同側(cè)下肢--對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%~70%)25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%)臨床表現(xiàn)--1．靜止性震顫(statictremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作，節(jié)律4~6Hz，安靜時出現(xiàn)，隨意運動減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失常為首發(fā)癥狀(60%~70%)，一側(cè)上肢遠端(手指)開始，逐漸擴展到同側(cè)下肢及對側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累靜止性震顫（面部）臨床表現(xiàn)--1．靜止性震顫(statictremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫臨床表現(xiàn)--2．肌強直(rigidity)肌強直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時受累，被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強直)，是肌強直與靜止性震顫疊加所致臨床表現(xiàn)--2．肌強直(rigidity)肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)別被動運動關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強直)，常伴腱反射亢進和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)臨床表現(xiàn)--3．運動遲緩(bradykinesia)

因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運動遲緩臨床表現(xiàn)--3．運動遲緩(bradykinesia)表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(maskedface)，流涎臨床表現(xiàn)--3．運動遲緩(bradykinesia)手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難臨床表現(xiàn)--3．運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)臨床表現(xiàn)--4．姿勢步態(tài)異常

站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動困難、行走時上肢擺動消失臨床表現(xiàn)--4．姿勢步態(tài)異常屈曲體姿臨床表現(xiàn)--4．姿勢步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖(慌張步態(tài)festination)輔助檢查血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿HVA降低DNA印跡技術(shù)(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低PET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低帕金森病腦18F－FDGPET顯像臨床研究1。正常人腦PET顯像可見大腦各葉、基底節(jié)、丘腦、中腦及小腦放射性分布均勻?qū)ΨQ。2。PD患者的PET異常率為96.97%,MRI異常率為30.30%。PD患者黑質(zhì)、紋狀體、丘腦及大腦半球各葉代謝低于正常人,并與癥狀嚴重程度有關(guān)。癥狀重側(cè)肢體對側(cè)腦半球的黑質(zhì)、紋狀體、丘腦及額葉代謝較另側(cè)降低。3。PD患者PET顯像特征:非對稱性黑質(zhì)(93.94%)、紋狀體(69.70%)、丘腦(36.36%)代謝減低;非對稱性紋狀體或丘腦代謝輕度增高,占15.15%;非對稱性大腦各葉代謝下降,其中以顳葉(51.52%)、額葉(39.39%)、海馬(45.46%)為著;非對稱性額葉、顳葉、海馬代謝輕度增高占9.09%。4。在除外腦內(nèi)結(jié)構(gòu)特異性損害基礎(chǔ)上,18F－FDGPET發(fā)現(xiàn)單側(cè)或不對稱性雙側(cè)黑質(zhì)、紋狀體、丘腦代謝減低或輕度增高有助PD的早期診斷。中華核醫(yī)學(xué)雜志2002年2月第22卷第1期帕金森病腦18F－FDGPET顯像目前的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用一種[18F]-氟多巴的試劑注入人體，再經(jīng)PET掃描，可以確診早期PD病人。因為[18F]-氟多巴是L-dopa的同類化合物，能透過血腦屏障被黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元攝取，其攝取量可反映突觸前多巴脫羧酶的活性，從而間接反映黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)目和病情的嚴重度。一些研究表明PD病人的紋狀體區(qū)的[18F]-氟多巴的積聚明顯較正常人低，偏側(cè)PD病人癥狀對側(cè)的殼核只有正常值的57%-80%。但該項檢查非常昂貴，目前臨床上基本不用該檢查來診斷帕金森病。帕金森病腦18F－FDGPET顯像帕金森病MRI白質(zhì)高信號研究圖1.PD患者,女性,64歲,病程4年,Hoehn&Yahr分級為1.5級,FLAIR顯示側(cè)腦室前角帽狀高信號,為PVH1級,皮層下見多個斑點狀高信號病灶,為DWMH1級;圖2.PD患者,男性,60歲,病程5年,Hoehn&Yahr分級為2,FLAIR顯示側(cè)腦室前角帽狀高信號,為PVH1級,皮層下見多個斑點狀高信號病灶,部分病灶開始融合,為DWMH2級;圖3.PD患者,女性,76歲,病程7年,Hoehn&Yahr分級為3級,FLAIR顯示側(cè)腦室周圍光滑的暈狀高信號,為PVH2級,皮層下見多個斑點狀高信號病灶,為DWMH1級;圖4.PD患者,男性,70歲,病程3.5年,Hoehn&Yahr分級為3級,FLAIR顯示側(cè)腦室周圍高信號不規(guī)則延伸至深部白質(zhì)為PVH3級,皮層下大片融合的高信號病灶,為DWMH3級。中國康復(fù)理論與實踐2005年10月第11卷第10期磁共振波譜分析帕金森病臨床診斷標準

存在下列至少2個主征：靜止性震顫運動遲緩齒輪樣肌強直姿勢反射障礙但至少包括前2項其中之一帕金森病臨床診斷標準無引起繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等無下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮癥狀不對稱，左旋多巴治療有效鑒別診斷---1.特發(fā)性震顫特征是姿勢性或運動性震顫發(fā)病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強直和運動遲緩1/3患者有家族史鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(1)彌散性路易體病(diffuseLewybodydisease)的臨床特征：出現(xiàn)早且迅速進展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣對左旋多巴反應(yīng)不佳

鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(2)肝豆狀核變性發(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運動有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加Wilson病的病理改變殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度改變鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(3)亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查可以確診

鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征

(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀根據(jù)主要癥狀分為：

①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)②Shy-Drager綜合征(SDS)③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)多系統(tǒng)萎縮(MSA)MRI

臨床放射學(xué)雜志2008年第27卷第6期鑒別診斷---

2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)累及尾狀核、殼核和蒼白球，較罕見兼有錐體系、小腦、自主神經(jīng)癥狀運動遲緩、肌強直及震顫不明顯左旋多巴療效差鑒別診斷---

2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

②Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙鑒別診斷---

2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)小腦及錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦和橄欖體萎縮血管性帕金森綜合征患者的臨床與

磁共振成像研究1.多數(shù)患者有高血壓、動脈粥樣硬化及腦卒中史。2.臨床表現(xiàn)以肌強直、少動為主,靜止性震顫相對少見,常伴有智能障礙、假性球麻痹、尿失禁等。3.MRI以基底節(jié)區(qū)、腦室周圍多發(fā)性腔隙性腦梗死為主,常伴腦萎縮、白質(zhì)疏松中華老年心腦血管病雜志2008年2月第10卷第2期血管性帕金森綜合征下述臨床特點可作為診斷VP的依據(jù):1）≥65歲的老年人,有高血壓和腦卒中史;2）初始癥狀以步態(tài)損害(碎步、寬基步)為主;3）臨床少見的齒輪樣強直和靜止性震顫體征;4）有錐體束征，小便失禁和癡呆;5）左旋多巴療效欠佳;6）排除能引起PD的退行性疾病;7）影像學(xué)檢查有彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì),特別是額前部的白質(zhì)腦病。帕金森病疾病臨床分期

Hoehn-Yahr疾病分期評分

I期：單側(cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙

III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進行一定活動V期：生活完全不能自理，必須臥床帕金森病治療原理

治愈性治療：修復(fù)神經(jīng)損傷和恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能，達到治愈疾病的目的保護性治療：阻斷和干擾病因或／和病理因素對多巴胺神經(jīng)元的損傷

對癥治療：通過補充外源性多巴或影響多巴胺代謝或信號傳遞，改善臨床癥狀和體征

外科治療：糾正基底節(jié)神經(jīng)沖動信號傳遞的不平衡或補充和修復(fù)已損害的多巴胺神經(jīng)元

康復(fù)治療：增強體能和日常生活能力

治療目的緩解癥狀和生活殘疾避免、推遲或減輕藥物治療并發(fā)癥/不良反應(yīng)神經(jīng)保護性治療，減緩或阻斷神經(jīng)變性過程藥物治療PD仍以藥物治療為主疾病早期無須特殊治療，鼓勵患者多主動運動若疾病影響患者日常生活和工作能力，則需藥物治療藥物治療原理：恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。包括抗膽堿能藥、多種改善DA遞質(zhì)功能藥物藥物治療只能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展，需終生服用藥物治療圖1PD的治療策略圖1PD的治療策略PD的治療策略帕金森病對癥治療：抗膽堿能藥物震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用藥物治療--多巴胺的合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑機制：補充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物--“金標準”

帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑作用：對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧

帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑治療原則從小劑量開始，緩慢遞增劑量。劑量應(yīng)個體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型、嚴重程度、就業(yè)情況、經(jīng)濟承受能力等選擇藥物飯前或后1小時服用帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑

劑型：普通劑型：美多芭控釋劑：HBS、息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快

左旋多巴和存活率流行病學(xué)研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年)帕金森病對癥治療：左旋多巴制劑副作用：消化道癥狀體位性低血壓、心律失?；糜X、焦慮、錯亂劑未現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象和異動癥等并發(fā)癥您將如何選擇？早還是晚使用左旋多巴？并發(fā)癥的出現(xiàn)生活質(zhì)量延遲使用左旋多巴可能的不利較差的生活質(zhì)量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應(yīng)及療效減低左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程

5-10年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.47藥物治療并發(fā)癥分類運動癥狀波動(MotorFluctuations)劑末效應(yīng)(Wearing-off)：療效減退“開-關(guān)”現(xiàn)象(On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動僵住(Freezing)運動癥狀波動發(fā)生機制時間

疾病晚期

時間

紋狀體多巴胺濃度

疾病早期

紋狀體多巴胺濃度

時間增加服藥次數(shù)藥物治療并發(fā)癥分類異動癥(Dyskinesia)關(guān)期肌張力不全(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈樣運動(Peak-dosedyskinesia)劑初和劑未期異動癥(Onsetandend-of-dosedyskinesia)異動癥的分類開關(guān)左旋多巴關(guān)期肌張力不全劑初異動癥劑未異動癥峰期異動癥Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia異動癥的特征Priming(誘導(dǎo))大劑量短期使用左旋多巴大劑量短效受體激動劑一旦發(fā)生可持續(xù)很長時間常從下肢開始，發(fā)展至上肢、頸部和軀干?？梢蚓o張、壓力、活動及運動誘發(fā)左旋多巴治療并發(fā)癥發(fā)生機制疾病早期

疾病晚期

進行性大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡病人用藥舉例35歲男性，出現(xiàn)左手靜止性震顫伴動作慢1年；叔叔年輕時有類似病史。(先用激動劑，再用美多芭，對其應(yīng)非常敏感)55歲男性，作家，出現(xiàn)左側(cè)肢體震顫、動作慢2年，近1年右上肢