子宮腺肌病藥物治療選擇及長期管理（全文）

最新子宮腺肌病藥物治療選擇及長期管理（全文）子宮腺肌病主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)過多和不孕，嚴重影響女性的身心健康。2015年我國發(fā)布了子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡稱內(nèi)異癥）的診治指南，其中包含有子宮腺肌病的診治，子宮切除術或子宮病灶挖除仍然是目前主流的治療方法。子宮腺肌病的藥物治療目前仍采用與子宮內(nèi)膜異位癥治療類似的藥物及用法。本文著重介紹子宮腺肌病緩解疼痛和減少出血的藥物治療選擇及長期管理。1子宮腺肌病的藥物治療選擇緩解疼痛，減少出血和促進生育是子宮腺肌病的主要治療目標。子宮腺肌病是性激素依賴性疾病，因此，有些藥物通過降低血雌激素來抑制異位病灶，緩解疼痛；有些藥物通過拮抗前列腺素及其他炎性因子控制病癥。不過，藥物治療子宮腺肌病療效只是暫時性的，但停藥后通常病癥又復發(fā),而且藥物都有副反響，治療前應當充分知情告知。緩解疼痛的藥物選擇可選擇促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、左煥諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS,曼月樂）、復方口服避孕藥（COC）、某些孕激素類藥物、雄激素類衍生物和非苗體類抗炎藥（NSAIDs）等。GnRH-a不但可以緩解疼痛，還能引起閉經(jīng)顯著減少出血。對絕經(jīng)前婦女，無論子宮大小，療效肯定。GnRH-a用藥劑量及考前須知同內(nèi)異癥的治療，有低雌激素水平引起的圍絕經(jīng)期病癥及骨鈣喪失等副反響。GnRH-a常作為大子宮或合并貧血患者的術前預處理及術后鞏固治療。LNG-IUS主要適應證是避孕和月經(jīng)過多。LNG-IUS放置方便,可以攜帶5年。多年來的臨床應用經(jīng)驗說明，它對子宮腺肌病痛經(jīng)和月經(jīng)過多均有效，已經(jīng)得到許多婦科醫(yī)生以及患者的認可。因此，推薦作為合并月經(jīng)過多患者的首選療法。然而，LNG-IUS使用后的脫環(huán)和環(huán)下移時有發(fā)生，還有陰道淋漓出血及閉經(jīng)等副反響，使用前應讓患者充分了解。置環(huán)前使用GnRH-a3個月似乎可提高療效,尚無確切證據(jù)說明可以減少脫環(huán)和環(huán)下移。近年來，我們采用宮腔鏡下置環(huán)。先做診斷，之后切除合并的息肉或小型黏膜下肌瘤，做全面刮宮，最后置環(huán)。再次宮腔鏡確認或調(diào)整環(huán)位至正常后退出宮腔鏡，結果脫環(huán)和環(huán)下移明顯減少，目前正在進一步積累經(jīng)驗。超聲引導置環(huán)的價值也值得探討。COC推薦COC作為合并月經(jīng)過多患者的二線治療藥物。可緩解痛經(jīng)，減少月經(jīng)量。通過抑制排卵緩解痛經(jīng)。COC雖然治療內(nèi)異癥歷史悠久，但是對子宮腺肌病痛經(jīng)確實切效果報道不多。由于子宮腺肌病患者平均年齡較大，對40歲以上患者推薦COC要謹慎,因為會增加患者血栓甚至肺栓塞的風險。我們曾經(jīng)報道皮下埋植類避孕藥治療子宮腺肌病痛經(jīng)有一定效果，近年來得到其他醫(yī)院同道的驗證，有待于積累更多的經(jīng)驗。孕激素類藥物可緩解痛經(jīng)減少月經(jīng)量。不過臨床應用不多。一種新型孕激素地諾孕素(dienogest)在日本和歐洲上市用于治療內(nèi)異癥，取得較好療效。地諾孕素作為全球首個子宮腺肌病的專用藥物2017年在日本完成了m期臨床試驗，2018年正式獲批。至今，日本已經(jīng)有患者連續(xù)服藥超過6年甚至到絕經(jīng)的長期治療的經(jīng)驗。子宮出血比擬常見,約20%患者需要中斷治療，整體療效較內(nèi)異癥治療可能稍差。2018年底，地諾孕素治療內(nèi)異癥在我國獲批上市，給廣大內(nèi)異癥及子宮腺肌病患者帶來了福音。雄激素類衍生物可緩解痛經(jīng)，減少月經(jīng)量。孕三烯酮和達那嚶治療內(nèi)異癥效果肯定，對子宮腺肌病痛經(jīng)也有效。目前，達那嚶在國內(nèi)已經(jīng)停用。孕三烯酮每個療程半年，要注意其雄激素樣副反響和對肝功能的影響。米非司酮可緩解疼痛，引起閉經(jīng)，顯著減少出血。在我國，該藥治療子宮肌瘤已經(jīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準上市，治療內(nèi)異癥及子宮腺肌病尚未獲得許可。國內(nèi)已有許多報道認為米非司酮治療子宮腺肌病3個月平安有效。由于米非司酮治療可使子宮內(nèi)膜處于持續(xù)雌激素刺激的狀態(tài)，超過3個月以上的長期用藥對子宮內(nèi)膜的平安性還在研究中。孕激素拮抗劑醋酸烏利司他(ulipristalacetate,UPA)與米非司酮一樣，也是孕激素受體調(diào)節(jié)劑，2014年歐洲完成其HI期臨床試驗證明,10mg/d使用3個月治療子宮肌瘤平安有效，已經(jīng)獲準在歐洲上市。醋酸烏利司他是潛在的治療子宮腺肌病的藥物，不過，國外最近一個小樣本用藥經(jīng)驗說明可能無效，甚至還會刺激子宮增大。11.7NSAIDs目前還沒有關于NSAID治療子宮腺肌病的專項研究。NSAIDs抑制環(huán)氧合酶，在子宮內(nèi)膜水平減少前列腺素合成，從而緩解痛經(jīng)，減少月經(jīng)出血（約30%）o不同類型NSAIDs療效差異無統(tǒng)計學意義，控制與月經(jīng)相關的貧血和疼痛的同時不影響肌瘤或子宮大小。NSAIDs雖然可以減少子宮出血，但是與其他治療方法例如氨甲環(huán)酸或達那嗖及LNG-IUS相比療效欠佳。子宮腺肌病患者計劃妊娠時只能使用NSAIDs對癥治療，積極試孕。臨床常用的非雷體類抗炎藥有水楊酸類、丙酸類、口即朵類和滅酸類4類。常用布洛芬或芬必得，不良反響較少，患者易于接受。1.1.8中醫(yī)中藥主要以緩解痛經(jīng)為主。一些中藥比方散結鎮(zhèn)痛膠囊、桂枝茯苓膠囊和少腹逐瘀湯加味等可以緩解子宮腺肌病的痛經(jīng)。中醫(yī)中藥是中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的偉大寶庫，采用何種中西醫(yī)結合的方式能更加有效和標本兼治治療子宮腺肌病值得探討。1.2減少出血的藥物選擇GnRH-a、LNG-IUS、COC、孕激素類藥物和雄激素類衍生物、米非司酮和NSAIDs等除了可以緩解疼痛外，同時也能減少月經(jīng)量。此外，云南白藥等中藥也可以用于子宮腺肌病合并月經(jīng)過多的治療。循證醫(yī)學證據(jù)說明，氨甲環(huán)酸治療月經(jīng)過多療效確切，可能亦適用于子宮腺肌病合并月經(jīng)過多，不過，單獨用其治療子宮腺肌病合并月經(jīng)過多尚無文獻報道。用法為靜脈滴注，成人一般1次0.25~0.5g,必要時每日l~2g,分1~2次給藥。應用本品要監(jiān)護患者以降低血栓形成并發(fā)癥的可能性，有血栓形成傾向及有心肌梗死傾向者慎用。對缺鐵性貧血者止血同時還應使用鐵劑，同時服用維生素C可提高鐵的吸收率。2子宮腺肌病患者的長期管理2018年底，子宮內(nèi)膜異位癥長期管理中國專家共識已經(jīng)出臺。子宮腺肌病作為內(nèi)異癥的特殊類型，和內(nèi)異癥一樣難以治愈，容易復發(fā)，長期管理的重要性不言而喻。對子宮腺肌病病灶挖除或活檢術后的患者，與內(nèi)異癥治療相似，建議使用GnRH-a4~6個月，可在等待子宮切口愈合期間抑制剩余病灶生長；還可降低疼痛復發(fā)率。之后有生育要求者積極試孕，已經(jīng)合并不孕者行輔助生殖技術。對無生育要求的年輕患者，可以改為COC,周期服用，或考慮使用LNG-IUS。對年輕尚未生育而且子宮較大或合并深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥（DIE）者，建議使用GnRH-a配合反向添加做長期治療直到有生育需求。根據(jù)歐洲在子宮肌瘤的長期應用經(jīng)驗應該平安，國內(nèi)對其平安性需進一步積累經(jīng)驗。日本多年來針對地諾孕素的研究，相信對我國子宮腺肌病患者的長期管理有借鑒作用，對痛經(jīng)為主（子宮不太大、經(jīng)量不太多不合并明顯貧血）的子宮腺肌病患者還可以考慮長期服用地諾孕素作為維持治療，期待日后國內(nèi)開展該方面的研究。雖然子宮腺肌病確實診依靠病理，但是陰道超聲和磁共振檢查結合病史診斷率很高，對這些患者亦可采用上述治療方案。子宮腺肌病藥物治療期間,每3?6個月隨訪1次，包括病史詢問，查體和影像學檢查，藥物治療效果不佳或患者年齡增大無生育要求時可以考慮手術治療。子宮腺肌病病灶挖除術后或合并DIE者很可能有致密腸粘連，再次手術損傷風險增加，要做好充分準備。子宮腺肌病病