腫瘤內(nèi)科治療課件

1、 腫瘤內(nèi)科治療 內(nèi)容一、綜合治療二、腫瘤化療三、腫瘤內(nèi)分泌治療四、腫瘤生物治療五、腫瘤姑息治療一、綜合治療腫瘤的治療外科治療：1890乳腺癌根治術(shù)放射治療：1895倫琴射線，1899放療內(nèi)科（化學(xué)）治療：傳統(tǒng)化療：1946耶魯Gilman,氮芥,淋巴瘤內(nèi)分泌，免疫，生物，靶向中醫(yī)治療支持治療腫瘤治療原則局限性腫瘤化療放療手術(shù)免疫治療激素治療支持治療腫瘤分期和范圍轉(zhuǎn)移性腫瘤擴(kuò)散范圍可切除性腫瘤不可切除性腫瘤可手術(shù)患者不可手術(shù)患者手術(shù)+ 放療+ 化療+ 激素、免疫治療放療化療激素治療免疫治療和/或 綜合治療并不一定所有病人適應(yīng)，播散低的腫瘤（如皮膚癌），單一治療可治愈，不需綜合治療；早期胃癌（粘膜

2、層和粘膜下層）手術(shù)治愈率8090%，無(wú)需加用其他治療手段。 各科醫(yī)生誰(shuí)先接待病人，首選自己熟悉的治療方法，待治療失敗后再轉(zhuǎn)給其他科室，這更不屬于綜合治療。 腫瘤綜合治療的基本原則局部與全身并重的原則：處理局部腫瘤時(shí)，兼顧全身治療方法；以全身治療為主時(shí)，輔以局部治療。分期治療的原則個(gè)體化治療的原則：根據(jù)病人的預(yù)期壽命、治療耐受性、期望的生活質(zhì)量、病人自己的愿望、腫瘤的異質(zhì)性來(lái)制定具體的方案。生存率與生活質(zhì)量并重的原則：盡量減少破壞性治療，重視姑息和支持治療。不斷求證的原則：根據(jù)新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定臨床指引。成本與效益并重的原則：中西醫(yī)并重的原則問(wèn)題臨床腫瘤學(xué)家的慣性思維模式：疾?。ń馄什课唬?dǎo)

3、向的治療模式，如乳腺癌選用蒽環(huán)類(lèi)、淋巴瘤選用CHOP類(lèi)方案、結(jié)直腸癌選用5-FU及草酸鉑類(lèi)藥物等。腫瘤有異質(zhì)性，就是目前的分子靶向治療也不能適合某一腫瘤的全部類(lèi)型。 分子生物學(xué)研究同一腫瘤 可以有不同的分子靶點(diǎn)，需“同病異治”，如肺癌。同一種藥物可以治療不同腫瘤，如格列衛(wèi)治療慢粒和GIST。二、腫瘤化學(xué)治療歷史概況（2）直到1957年，合成抗腫瘤藥物。 Arnold合成了環(huán)磷酰胺。 Duschinsky合成了氟尿嘧啶。對(duì)有些實(shí)體瘤有一定療效。被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)科治療史上的第二個(gè)里程碑。歷史概況（3）70年代初進(jìn)入臨床的阿酶素和順鉑，適應(yīng)癥廣，療效進(jìn)一步提高，被認(rèn)為是前進(jìn)中的第三個(gè)里程碑。人們不再把

4、內(nèi)科治療只當(dāng)姑息治療手段，而是追求根治。腫瘤化療的藥理學(xué)基礎(chǔ)1、細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)與抗癌藥物2、劑量強(qiáng)度3、劑量密度4、化療藥物的耐藥5、聯(lián)合化療細(xì)胞周期G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期G0期：靜止期細(xì)胞周期細(xì)胞分化細(xì)胞生命周期時(shí)間細(xì)胞分裂 M期G2 期(染色體復(fù)制) S 期G1 期從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需的時(shí)間G0期細(xì)胞周期與化療增殖細(xì)胞群：G1,S,G2,M期對(duì)化療敏感非增殖細(xì)胞群：G0期對(duì)化療不敏感，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源 腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性 腫瘤生長(zhǎng)Gompertzian曲線1012109time臨床診斷閾值(1cm)不可探測(cè)腫瘤可探測(cè)腫瘤臨床診

5、斷宿主死亡1Kg癌細(xì)胞數(shù)量104細(xì)胞倍增與化療快速增殖：增殖比例高，倍增時(shí)間短化療敏感增長(zhǎng)緩慢：非增殖細(xì)胞比例高（G0）化療不敏感等比例殺傷規(guī)則標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療永遠(yuǎn)以固定比例殺傷腫瘤細(xì)胞化學(xué)結(jié)構(gòu)(傳統(tǒng)分類(lèi))烷化劑類(lèi)：CTX、IFO、BCNU等抗代謝類(lèi)：MTX、5-Fu、GEM等抗生素類(lèi)：ADM、EPI、BLM、MMC等植物堿類(lèi)：VCR、Paclitaxol、CPT-11等酶類(lèi)：ASP等激素類(lèi)：TAM、Prednisone等雜類(lèi)：CDDP、DTIC、OXP等抗生素抗代謝劑S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化劑G1(2-h)G0長(zhǎng)春堿類(lèi)有絲分裂抑制劑紫杉類(lèi)細(xì)胞周期水平化療藥物的作用

6、部位在細(xì)胞代謝過(guò)程中的作用位點(diǎn)DNA合成前驅(qū)物：嘌呤、嘧啶、葉酸如MTX、5-Fu、HU等作用于DNA：直接破壞其結(jié)構(gòu)及功能如CTX、MMC、GEM等阻礙有絲分裂：VCR、Paclitaxel等抑制蛋白質(zhì)合成：ASP等影響激素平衡：TAM等藥物在不同細(xì)胞周期作用特點(diǎn)細(xì)胞周期非特異性藥物(濃度依賴(lài)性藥)如烷化劑類(lèi)、抗生素類(lèi)和某些雜類(lèi)CDDP、CBP細(xì)胞周期特異性藥物(時(shí)間依賴(lài)性藥)如抗代謝類(lèi)細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents, CCNSA） 可殺滅處于各種增殖周期的細(xì)胞，包括G0期。作用于大分子DNA，與x線類(lèi)似。包括：1 抗腫瘤抗生素：ACD,

7、ADM, EPI, DNR, MMC；2 烷化劑：HN2, CTX, IFO, MEL；3 亞硝脲類(lèi)：CCNU(Lomustine,環(huán)己亞硝脲)， MeCCNU(semustine, 甲環(huán)亞硝脲)，BCNU(Carmustine, 卡氮芥)；4 雜類(lèi)：DTIC, DDP, CBP。 細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA） 只能殺傷處于增殖周期中各時(shí)相的細(xì)胞，在小分子上 影響DNA合成。 1. M期特異性藥物：長(zhǎng)春堿（VCR, VLB, VDS, NVB）,喜樹(shù)堿,紫杉類(lèi)（Paclitaxel, Taxotere）,鬼臼毒素（VP16, VM26）

8、； 2. G1期特異性藥物：L-asp,皮質(zhì)激素； 3. G2期特異性藥物：PYM, BLM； 4. S期特異性藥物：5FU, A-rac, 6MP, 6TG, MTX,HU,Gemzar等。 CCNSA CCSA作用 強(qiáng)而快， 弱而慢， 迅速殺滅癌細(xì)胞 一定時(shí)間殺傷癌細(xì)胞量效曲線 近于直線， 漸近線， 殺傷力隨劑量增加濃度時(shí)間關(guān)系 濃度主要 時(shí)間主要臨床使用 一次靜注 緩慢靜滴或肌注細(xì)胞周期非特異性藥物與細(xì)胞周期特異性藥物的比較劑量強(qiáng)度（Dose Intensity） 80年代 Hryniuk等提出。不論給藥途徑，用藥方案如何，療程中單位時(shí)間內(nèi)所給藥物的劑量，以mg/m2/w來(lái)表示。劑量強(qiáng)度

9、的基礎(chǔ)是劑量反應(yīng)曲線為線性關(guān)系。 相對(duì)劑量強(qiáng)度(relative DI,RDI)則指實(shí)際給藥劑量強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比。平均相對(duì)劑量強(qiáng)度（average RDI）RDI1+RDI2+RDI3/3=ARDIRidgway成骨肉瘤：環(huán)磷酰胺與L-苯丙氨酸氮芥聯(lián)合治療時(shí)，不同劑量強(qiáng)度與療效之間的關(guān)系 相對(duì)劑量強(qiáng)度 完全緩解率 治愈率 CTX L-PAM 平均 （%） （%）0.38 0.82 0.60 100 600.75 0.18 0.47 100 440.25 0.55 0.44 100 100.50 0.12 0.31 10 00.17 0.36 0.27 0 0 (Skipper HE.Bo

10、oklet N0.5. Birmingham:南部研究院，1986) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤，當(dāng)劑量減少20%時(shí)仍可能完全緩解，但治愈率明顯降低。 一般來(lái)講，劑量減少大約20%會(huì)導(dǎo)致治愈率下降50%。在生長(zhǎng)指數(shù)較高的腫瘤，劑量增加2倍，常常殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)就增加10倍（1log）。 盡管動(dòng)物模型并不能完全模擬人類(lèi)腫瘤，但基本可以借鑒臨床，然而這一點(diǎn)被嚴(yán)重忽視了。因?yàn)榭鼓[瘤藥物具有毒性，人們常常減少劑量或延長(zhǎng)化療周期的給藥間隔時(shí)間，來(lái)避免并不危及生命的毒性反應(yīng)，這種劑量調(diào)整是藥物敏感腫瘤首次化療失敗的最主要原因。 蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物是臨床應(yīng)用較廣的抗癌藥物之一，就蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物來(lái)講，提高其劑量強(qiáng)度還

11、取決于以下兩點(diǎn)：（1）骨髓抑制是其劑量限制性毒性， G-CSF的應(yīng)用可解決這一問(wèn)題；（2）心臟毒性是其另一個(gè)重要不良反應(yīng)，它與累積劑量有關(guān)而與劑量強(qiáng)度無(wú)關(guān)。表阿霉素與心臟毒性回顧性研究了晚期乳腺癌患者EPI對(duì)心臟的影響。469例連續(xù)接受蒽環(huán)類(lèi)化療。計(jì)算：EPI的累積量；平均劑量強(qiáng)度（累積量/治療時(shí)間）；單一劑量水平（累積量/注射次數(shù)）結(jié)果： 1、34例（7.2%）出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）。 2、900mg/m2的累積量心臟毒性的危險(xiǎn)性為4%， 1000mg/m2的累積量心臟毒性的危險(xiǎn)性為15%。 3、縱隔或胸椎放療能增加其危險(xiǎn)性。 4、劑量強(qiáng)度，單次劑量，以及時(shí)間均無(wú)影響。 5、年齡，術(shù)后

12、輔助放療以及CMF輔助化療沒(méi)有影響。 6、最后一次給予EPI至發(fā)生CHF的中位時(shí)間為57天（0853天），13例 （38.2%）死于心衰。CHF病人的中位生存時(shí)間為162天（01957天）； 心臟照射可增加心衰的死亡，其中位生存時(shí)間為125天（0336天）。結(jié)論：（1） EPI累積量超過(guò)950mg/m2心臟毒性明顯增加，故推薦其累積量不超 過(guò)900 mg/ m2。（）心臟放療與EPI具有心臟毒性的相加作用，可增加CHF的危險(xiǎn)性， 并加速CHF患者的死亡。 Ryberg M，et al.J Clin Oncol 1998,16(11)3502-8 增加劑量強(qiáng)度可能是某些特定藥物或聯(lián)合化療的有效方

13、法，但不適合所有情況。（1）腫瘤負(fù)荷大使劑量反應(yīng)曲線右移，在可治愈曲線的低水平端，增加劑量強(qiáng)度會(huì)導(dǎo)致難以承受的毒性反應(yīng)，而不會(huì)產(chǎn)生令人鼓舞的治療效果，因?yàn)榇硕蝿┝糠∏€是平坦的。（2）那些治愈率接近100%的方案，如BEP治療負(fù)荷小的睪丸腫瘤，不能通過(guò)增加劑量強(qiáng)度來(lái)增加療效。但對(duì)大多數(shù)藥物和大多數(shù)腫瘤來(lái)說(shuō)，似乎都存在產(chǎn)生療效的閾劑量。G-CSF的使用，ABMT or PBSCT的支持下，可大大地提高藥物劑量，使根治性化療成為可能。目前研究表明，劑量強(qiáng)度增加可提高某些腫瘤的療效，如惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌等。提高劑量強(qiáng)度有兩個(gè)先決條件：（1）敏感腫瘤；（2）療效隨機(jī)量增加而提高

14、。劑量密度（dose dense)“劑量密度療法”概念的出現(xiàn)，為化療的進(jìn)展帶來(lái)了希望。采用Norton-Simon理論(即根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型，每14天給藥能最大程度地打擊腫瘤，最大程度地限制引起耐藥瘤株重新進(jìn)入細(xì)胞周期)，可以使目前化療的平臺(tái)狀態(tài)有所突破。2003年12月3日6日，在美國(guó)圣安東尼奧召開(kāi)的第26屆國(guó)際乳腺癌會(huì)議上，歐洲腫瘤研究所的Umberto Veronesi教授回顧了乳腺癌各個(gè)研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展，提出由于這些進(jìn)展而帶來(lái)一些乳腺癌治療觀念上的徹底變化。如從過(guò)去的“最大耐受劑量治療”轉(zhuǎn)化為“最低有效劑量治療”，強(qiáng)調(diào)化療要用最適劑量和程序，而不是一味地追求大劑量。劑量密度

15、（dose dense)CALGB9741ADM 60mg/m2,CTX600mg/m2,Pclitexel175mg/m2序貫：Aq3wkPq3wkCq3wk(33wks)序貫G-CSF:Aq2wkPq2wkCq2wk(22wks)同時(shí)：ACq3wk Pq3wk(21wks)同時(shí)+C-GSF:ACq2wk Pq2wk(14wks)Citron ML - J Clin Oncol - 2003; 21(8): 1431-9CALGB9741研究的基本結(jié)論1.縮短化療的密集治療可以提高療效。2.序貫與聯(lián)合化療的效果相同。3.常規(guī)加用G-CSF的密集化療毒性可以耐受。4.化療開(kāi)始中性粒細(xì)胞基線10

16、00/ml安全可行。細(xì)胞毒類(lèi)藥物耐藥主要原因腫瘤對(duì)治療無(wú)效次要原因開(kāi)始治療有效，但繼續(xù)治療腫瘤又開(kāi)始生長(zhǎng)篩選出了已經(jīng)存在的抗藥細(xì)胞克隆治療中培養(yǎng)出新的抗藥細(xì)胞細(xì)胞毒藥物耐藥機(jī)理多藥耐藥由MDR1編碼的p-糖蛋白（PGP）將藥物泵出腫瘤細(xì)胞其它藥物泵(MRP, BCRP)引起耐藥主要由天然藥物所致（蒽環(huán)類(lèi)，長(zhǎng)春堿類(lèi)，紫杉類(lèi)藥物）DNA修復(fù)增強(qiáng)藥物所致DNA損傷的修復(fù)引起對(duì)DNA損傷藥物的抗拒（烷化劑，鉑類(lèi)藥物）兩個(gè)最主要的原因：惡性腫瘤細(xì)胞耐藥的遺傳基礎(chǔ)： 1979年Goldie和Coldman認(rèn)為：腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中，有較固定的突變率（約10-5），每次突變均可導(dǎo)致抗藥瘤株的出現(xiàn)。因此，倍增

17、次數(shù)越多（腫瘤越大），抗藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)越大。聯(lián)合化療聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療：（1）在機(jī)體可耐受的范圍內(nèi)和不減量的 條件下，殺死的腫瘤細(xì)胞數(shù)最多；（2）在易質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群中殺死更多的 耐藥細(xì)胞株；（3）預(yù)防和減慢新耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生。聯(lián)合化療方案組成的原則：（1）單藥有效；（2）選擇作用機(jī)制、作用時(shí)相不同 的藥物，以便更好的發(fā)揮協(xié)同 作用；（3）選擇毒性類(lèi)型不同的藥物，避 免毒性相加，提高耐受性；（4）最重要的是所設(shè)計(jì)的方案應(yīng)是 經(jīng)嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效。注意！沒(méi)有一個(gè)固定不變的用藥程序適合所有的病人，因人而已。降低劑量只略微降低毒性，但使治療有效的患者完全緩解的有效率大大降低，所以在標(biāo)準(zhǔn)劑量?jī)?nèi)調(diào)

18、整或加CSF，是滿足調(diào)整劑量又不延長(zhǎng)治療間隔的最佳途徑。粘膜炎惡心/嘔吐腹瀉膀胱炎不育肌痛神經(jīng)病變脫發(fā)肺纖維化心臟毒性局部反應(yīng)腎功能不全骨髓抑制靜脈炎化療藥物的毒性反應(yīng)細(xì)胞毒藥物特異性副作用抗代謝藥物（特別是抗葉酸類(lèi)）皮疹氟尿嘧啶類(lèi) (氟尿嘧啶, 卡培他賓)手足綜合征腹瀉粘膜潰瘍貧血依立替康腹瀉蒽環(huán)類(lèi): 阿霉素心疾病鉑類(lèi)藥物順鉑腎臟（需要水化）外周神經(jīng)毒性聽(tīng)力喪失（高頻段聲音）電解質(zhì)紊亂卡鉑血小板減少紫杉醇超敏/過(guò)敏反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)毒性化療中的支持治療 血液學(xué)支持治療白細(xì)胞減少抗生素用于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱刺激因子(G-CSF and GM-CSF)長(zhǎng)效G-CSF 血小板減少輸注血小

19、板IL-11、TPO貧血紅細(xì)胞輸注EPO化療中的支持治療(續(xù))止吐類(lèi)藥物5-HT3 受體拮抗劑(康泉, 樞復(fù)寧, 多拉司瓊, Aloxi) 非血液學(xué)支持針對(duì)個(gè)體的藥物毒性對(duì)順鉑所致腎毒性進(jìn)行水化和利尿用2-mercaptoethane sulfonate治療異環(huán)磷酰胺所致膀胱毒性用類(lèi)固醇和抗組織胺藥物處理紫杉類(lèi)藥物的過(guò)敏增加療效有效性安全性聯(lián)合化療臨床上化療的幾種形式1、根治性化療（curative chemotherapy） 或誘導(dǎo)化療（inductive chemotherapy） 對(duì)化療敏感的、有可能治愈的腫瘤，所進(jìn)行的積極的全身化療，近期目標(biāo)是取得完全緩解（CR），未達(dá)CR的患者無(wú)治愈

20、的可能。如絨癌、急性淋巴細(xì)胞白血病等。2、輔助化療（adjuvant chemotherapy） 輔助化療：指部分癌癥在采取有效的局部治療（手術(shù)或放療）后所使用的化療。主要目的：針對(duì)可能存在的微轉(zhuǎn)移病灶（micrometastatic foci），防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。成功范例：骨肉瘤，高危乳腺癌3、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）新輔助化療：對(duì)可局部治療的局限性腫瘤，在手術(shù)或放療前先使用化療，以期縮小局部腫瘤，減少手術(shù)或放療造成的損傷；或使部分局部晚期的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；還可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶從而改善預(yù)后。已證實(shí)新輔助化療能減少外科治療損傷的病種：肛管癌

21、、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等。4、姑息性化療（palliative chemotherapy）對(duì)化療療效不滿意的晚期腫瘤患者采用姑息性化療，主要目的是減輕患者的痛苦，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。姑息性化療應(yīng)避免因治療過(guò)分而降低患者生活質(zhì)量。姑息性化療包括靜脈、胸、腹腔、心包、肝動(dòng)脈介入化療等多種給藥途徑。5、研究性化療（investigational chemotherapy）研究探索新的藥物和新的治療方案以期不斷提高療效的化療。試驗(yàn)要求：應(yīng)有明確的目的 完善的試驗(yàn)計(jì)劃 詳細(xì)的觀察和評(píng)價(jià)方法 符合公認(rèn)的醫(yī)療道德標(biāo)準(zhǔn) 患者知情同意并保障受試者安全 符合臨床藥物試驗(yàn)的GCP原則 腫

22、瘤治療的階段和任務(wù) 誘導(dǎo)緩解 強(qiáng)化治療 免疫重建 鞏固治療 免疫恢復(fù)腫瘤負(fù)荷 + + + 0宿主免疫 + + +三、腫瘤內(nèi)分泌治療 Self sufficiency in growth signalsIncreased growth factor stimulation腫瘤治療-內(nèi)分泌療法激素依賴(lài)性腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌和部分卵巢癌，可通過(guò)激素治療或內(nèi)分泌腺體的切除而達(dá)到治療腫瘤的目的。這些腫瘤組織仍部分地保留了激素受體和對(duì)激素的依賴(lài)性，內(nèi)分泌或激素治療可直接或間接通過(guò)垂體的反饋?zhàn)饔?，改變機(jī)體的激素水平和腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。激素受體拮抗劑可干擾激素對(duì)腫瘤的

23、刺激作用，如雌激素受體拮抗劑三苯氧胺、雄激素受體拮抗劑氟他胺分別用于乳腺癌和前列腺癌的治療，取得較好的療效。腫瘤治療-內(nèi)分泌療法內(nèi)分泌治療和化學(xué)藥物治療一樣最終出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，即激素治療抵抗（Resistance to hormone therapy），激素受體基因突變是腫瘤獲得性激素抵抗表型的分子機(jī)制。正是由于激素受體基因突變，一部分患者存在激素治療撤退反應(yīng)（Hormone therapy withdrawal response），如前列腺癌患者抗雄激素藥物治療失敗后，停藥可使約30%的病人腫瘤緩解或PSA水平下降，并且骨掃描、癌性貧血以及其他相關(guān)癥狀改善，中位緩解時(shí)間3.55月，個(gè)別患者超過(guò)

24、2年，停藥反應(yīng)動(dòng)力學(xué)因不同制劑而異。內(nèi)分泌治療另一種現(xiàn)象就是激素治療點(diǎn)火現(xiàn)象（Hormone therapy flare），即激素治療初期臨床癥狀、腫瘤指標(biāo)、核素掃描甚至PET掃描有病變加重的現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象常預(yù)示進(jìn)一步激素治療有效。內(nèi)分泌療法的作用機(jī)理： 去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激 內(nèi)分泌治療減少卵巢或外周組織生成雌激素阻斷雌激素與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn腫瘤細(xì)胞增殖 芳香化酶抑制劑:FEMARA LH-RH類(lèi)似物 孕激素雌激

25、素受體拮抗劑:TAM 乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療抗雌激素類(lèi)藥物TAM芳香化酶抑制劑Letrozol、Exemestane促性腺激素釋放激素類(lèi)似物Goserelin晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療1.內(nèi)分泌治療效果與受體狀態(tài)密切相關(guān)： ER、PR均陽(yáng)性6070%ER或PR陽(yáng)性30%40%ER、PR均陰性10%2.選擇藥物：TAM及孕激素適于各年齡患者；絕經(jīng)前選用GnRH類(lèi)似物；絕經(jīng)后選用芳香化酶抑制劑。一般認(rèn)為聯(lián)合用藥的療效并不優(yōu)于單藥。3.傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療：一線TAM、二線孕激素、三線為芳香化酶抑制劑。近年把芳香化酶用于二線或一線治療。Prostate CancerTreatment ParadigmsCl

26、inicallyLocalizedHormoneRefractoryLocal treatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewly diagnosed M+根據(jù)激素敏感性將前列腺癌分類(lèi)激素敏感性和雄激素依賴(lài)性前列腺癌 腫 瘤在正常雄激素環(huán)境中增殖，去勢(shì)后凋亡 。激素敏感性和雄激素非依賴(lài)性前列腺癌 腫瘤去勢(shì)后增殖，二線激素治療可使腫瘤細(xì)胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依賴(lài)性前列腺癌 任何激素治療無(wú)效，需非激素治療，屬傳統(tǒng)的激素難治型。 前列腺癌的內(nèi)分泌治療促性腺釋放激素類(lèi)似物（GnRH A）： 天然促性腺釋放激素（GnRH）為肽類(lèi)激素，脈沖式作用于垂體前葉，

27、使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，使之分泌睪酮。FSH作用于睪丸支持細(xì)胞，使之產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白。GnRH A與垂體的親和力強(qiáng)，LH的釋放量可比正常情況增加1520倍。大劑量長(zhǎng)期給予GnRH A可造成垂體促性腺激素耗竭，使GnRH受體調(diào)節(jié)功能降低，最后使血睪酮降至去勢(shì)水平，其作用可維持3年之久。亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75m

28、g,每月1次。不良反應(yīng)有惡心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮紅和蕁麻疹等。注射 諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睪丸切除術(shù)后平均血清睪酮濃度時(shí)間 (周)048122436480248101214161820平均血清睪酮濃度(nmol/L)諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148)睪丸切除術(shù) (n=144)Adapted from Peeling 1987抗雄激素類(lèi)藥物類(lèi)固醇類(lèi) 主要是孕激素類(lèi)，這類(lèi)藥物除有抗雄激素作用外，還可通過(guò)反饋?zhàn)饔糜诖贵w和下丘腦，降低GnRH的水平，引起睪酮及雙氫睪酮減少。醋酸環(huán)丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100m

29、g，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宮黃體酮）：具有中樞和外周抗雄激素作用。有效率為3035，大多數(shù)患者給藥3周后，血清酸性磷酸酶水平恢復(fù)正常，骨痛迅速緩解，食欲改進(jìn)，體重增加?？诜看?00mg,每日12次，3個(gè)月后改維持量：每次500mg,每日1次。孕激素類(lèi)藥物的不良反應(yīng)有男性乳房發(fā)育、疼痛?？剐奂に仡?lèi)藥物非類(lèi)固醇類(lèi) 這類(lèi)藥物的代謝產(chǎn)物與前列腺的雄激素受體結(jié)合，控制靶組織對(duì)睪酮的攝取，并在細(xì)胞水平上阻斷雙氫睪丸酮在細(xì)胞內(nèi)的活

30、性形式與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合。單獨(dú)使用時(shí)由于有抗雄激素作用但沒(méi)有抗促性腺激素的作用，導(dǎo)致循環(huán)中的睪酮、雌二醇和促黃體激素水平升高，因而大多數(shù)患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，緩?fù)肆觯嚎诜看?50mg,每日3次，一般與促性腺激素類(lèi)似物（GnRH A）聯(lián)合應(yīng)用。初治與經(jīng)雌激素治療后患者有效率分別為87.5與62。最常見(jiàn)的毒性時(shí)腹瀉，其他不良反應(yīng)有乳房增大、乏力、肝功能損害等。尼魯米特（Nilutamide；安得樂(lè)）:結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制與氟他米特類(lèi)似，半衰期約40小時(shí)?？诜看?00mg,每日1次。除與氟他米特類(lèi)似的不良反應(yīng)外，還可產(chǎn)生間質(zhì)性肺炎和夜盲現(xiàn)象?？ㄋ鞯厮荆?/p>

31、Casodex；比卡米特）：為合成的抗雄激素藥物，作用機(jī)制與氟他米特類(lèi)似，血漿半衰期約57日。口服每日50mg。胃腸道反應(yīng)較上述二藥輕。雄激素全阻斷(MAB)的理論基礎(chǔ)腎上腺雄激素外周細(xì)胞脂肪肌肉血液循環(huán)腎上腺LHACTHLHRHCRH睪丸間質(zhì)細(xì)胞下丘腦腦垂體反饋調(diào)控三、腫瘤生物治療腫瘤生物治療 腫瘤的生物治療是一類(lèi)應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)手段，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)或腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)或?qū)⒅茐牡闹委煼椒ǎ驯灰暈槔^手術(shù)、放療、化療之后的第四種治療方法。生物療法包括細(xì)胞因子治療、免疫細(xì)胞治療、基因治療、分子靶向治療等四個(gè)方面。 腫瘤生物治療細(xì)胞因子治療：通過(guò)輸入外源性的細(xì)胞因子，

32、提高機(jī)體的免疫功能來(lái)達(dá)到抗腫瘤效果。免疫細(xì)胞治療：通過(guò)體外培養(yǎng)、激活或者改造免疫細(xì)胞，然后回輸給病人來(lái)增強(qiáng)患者免疫機(jī)能，破壞腫瘤細(xì)胞并防止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤生物治療基因治療：通過(guò)基因改造免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、抑制封閉原癌基因、恢復(fù)或提高抑癌基因的表達(dá)或反義基因等一系列手段來(lái)增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能、提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等手段來(lái)達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的。 腫瘤基因治療的基本策略類(lèi)別 主要作用 基本方法免疫基因治療 增強(qiáng)宿主抗腫瘤作用 細(xì)胞因子和/或HLA基因?qū)肽[ 瘤細(xì)胞或免疫活性細(xì)胞自殺基因治療 優(yōu)化藥物敏感性 “自殺”基因原位導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞

33、 激活自殺機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞抑癌基因治療 恢復(fù)和增強(qiáng)腫瘤 野生型抑制基因?qū)肽[瘤細(xì)胞 抑制基因功能反義核苷酸治療 阻斷癌基因的表達(dá) 反義核苷酸導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞耐藥基因治療 保護(hù)機(jī)體正常功能 多藥耐藥基因?qū)牍撬柙煅杉?xì) 胞使其耐受大劑量化療；CSF基 因?qū)朐煅杉?xì)胞增強(qiáng)造血系 統(tǒng)再生能力腫瘤生物治療分子靶向治療：利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在抗原表達(dá)與正常細(xì)胞的差異，利用分子靶向定位功能，通過(guò)干擾腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)或直接攻擊腫瘤細(xì)胞等來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞。胞外信號(hào)分子(可溶性分子、細(xì)胞表面分子、組織基質(zhì)分子)靶細(xì)胞跨膜分子(狹義受體如EGFR或廣義受體如Integrin)靶細(xì)胞受體（胞內(nèi)段）化學(xué)變化（如磷酸化

34、、二聚體形成）靶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子化學(xué)變化與激活（如磷酸化、去磷酸化、聚體形成）激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子進(jìn)入胞核進(jìn)入胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作用于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)基因表達(dá)改變Potential Therapeutic Targets靶向治療藥物的分類(lèi) 針對(duì)腫瘤新生血管的藥物 針對(duì)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體的藥物 針對(duì)細(xì)胞凋亡的藥物 針對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物 多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物針對(duì)腫瘤新生血管的藥物分類(lèi)拮抗腫瘤血管生長(zhǎng)因子或腫瘤血管抑制因子 抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體、Endostatin、angiostatin抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移煙曲霉素衍生物，TNP470為一種血管抑制劑 抑制了內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞VEGF

35、的表達(dá)，特別是抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體mRNA(F1t-l/KDR)的表達(dá)，從而抑制了腫瘤血管的新生。 作用于血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì) MMPs抑制劑（TIMPs）VEGFVEGFVEGFR 2PPPVascular Endothelial Cell Plasma Membrane PI3KRafMEKErkp38MAPKAkt/PKB血管滲透性?xún)?nèi)皮細(xì)胞存活內(nèi)皮細(xì)胞移行內(nèi)皮細(xì)胞增殖PBevacizumab VEGF trap Thalidomide AE-941 SorafinibsunitinibPTK787 Sorafinib Rini J Clin Oncol.2005,23:102

36、8-1043. VEGF信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與靶向藥物的作用機(jī)制針對(duì)腫瘤新生血管的藥物的特點(diǎn)緩解期不明確；由于內(nèi)皮細(xì)胞基因的穩(wěn)定性，能多療程重復(fù)治療；抗血管生成的治療可能對(duì)各期乳腺癌都有效，但最適用于原發(fā)灶小或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移血供豐富者；采用多種抗血管生成的藥物，使用最優(yōu)化給藥方案，從多個(gè)途徑抑制靶分子；結(jié)合傳統(tǒng)放、化療，從而取得最佳治療效果BEVACIZUMAB + COMBINATION CHEMOTHERAPY- Advanced NSCLC: Sandler ASCO 2005 Abstract #4 Phase II / III Trial: ResultsPac + CarboPac + Carb

37、o + BPatients:444 / 431434 / 424Survival (Med) 10.2 months12.5 monthsp 0.008Survival (1 YR)44%52%Response Rate10%27%p 0.0001IFL 貝伐治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 例數(shù) RR TTP 生存時(shí)間 % （月） （月） 5-FU/LV/ 412 34.7 6.2 15.6開(kāi)普托5-FU/LV/開(kāi)普托/ 410 44.9* 10.2* 20.3*Avastin* p 0.05 Hurwitz H. et al, Proc ASCO 2003E2100研究-貝伐單抗聯(lián)合泰素與單藥泰素一線治

38、療晚期乳腺癌的III期臨床研究 715例晚期乳腺癌患者有效率比較 貝伐單抗聯(lián)合泰素 28.2% 單藥泰素 14.2% P 0.0001 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 貝伐單抗聯(lián)合泰素 10.97月 單藥泰素 6.11月 P 0.0001 ASCO 2005恩度治療非小細(xì)胞肺癌 期 臨 床 試 驗(yàn)兩組患者的療效比較（493例）療效評(píng)價(jià)NP恩度NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.7

39、0.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186針對(duì)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體針對(duì)Her-2抗Her-2單克隆抗體（赫賽汀，Hereptin ）小分子化合物抑制酪氨酸蛋白激酶活性Her-2反義寡核苷酸針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）ErbB 受體和癌癥ErbB1和/或ErbB2過(guò)表達(dá)與癌癥預(yù)后較差和進(jìn)展有關(guān)。在20-30%的乳腺癌中，ErbB2顯示過(guò)表達(dá)1,2過(guò)表達(dá)的ErbB

40、 蛋白對(duì)調(diào)節(jié)作出反應(yīng)，使其成為抗癌治療的靶點(diǎn)基于最新的臨床證據(jù)，針對(duì)ErbB的靶向治療聯(lián)合化療可提高治療的反應(yīng)率和/或生存狀況3,4RefsYeon and Pegram, Invest New Drugs. 2005, 23(5):391-409Brand et al., Anticancer Res. 2006, 26:715-22Piccart et al., NEJM. 2005, 353(16):1659-72Geyer, C. Abstract presented at ASCO, June 2006HER2陽(yáng)性影響生存率HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2 陽(yáng)

41、性3 年HER2 陰性67 年Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782Tumor TypeOverexpressing ErbB1 (%)Overexpressing ErbB2 (%)Bladder31%-48%7%-36%Breast14%-91%10%-37%Colorectal25%-77%7%Esophageal71%13%-73%Glioma40%-50%NSCLC40%-80%3%-56%Ovary30%-75%20%-32%Pancreatic30%-50%Renal50%-90%24%-40%Head and Neck30%-75%32%

42、-62%Stomach5%-55%* Data from tumor biopsiesErbB1和ErbB2在實(shí)體瘤中的過(guò)表達(dá)狀況*ErbB 抑制劑的使用依據(jù)ErbB受體在細(xì)胞生長(zhǎng)和存活中起關(guān)鍵作用在一些乳腺癌中觀察到ErbB受體過(guò)表達(dá)和/或突變過(guò)表達(dá)和突變的受體仍對(duì)調(diào)節(jié)有反應(yīng)ErbB 受體抑制與增殖降低、腫瘤細(xì)胞凋亡增加以及腫瘤轉(zhuǎn)移退化相關(guān)抑制ErbB的途徑AntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinAntisense/Ribozyme單克隆抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑配體-毒素或抗體-毒素結(jié)合物反義寡核苷酸RNA干擾單克隆抗體與小分子抑制

43、劑單克隆抗體與細(xì)胞外的受體結(jié)合可能因?yàn)橥蛔凅w或受體截短而無(wú)法結(jié)合配體飽和可能導(dǎo)致失效ADCC小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)域?qū)τ贓rbB-1突變和 ErbB-2截短仍有活性配體濃度可能不會(huì)干擾抑制作用赫賽汀 直接作用于HER2靶點(diǎn)赫賽汀 是第一種用于治療HER2陽(yáng)性病人的人源化單抗隆抗體Herceptin與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌西妥昔 Erbitux (cetuximab)Erbitux 是針對(duì)EGFR 為靶向的IgG1單克隆抗體. 與EGFR 的結(jié)合阻斷了信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞的增殖和血管的生成并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡.CRYSTAL 研究KRAS 表達(dá)狀態(tài)和療效的

44、相關(guān)性次要終點(diǎn): 有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel (CMH) testKRAS 野生型 (n=348)KRAS 突變型 (n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX+ FOLFIRI Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)ITT人群KRAS野生型KRAS突變型FOLFIRICetuximab+ FOLFIRIFOLFOXCetuximab + FOLFIRIFOLFIRICetuximab + FOLFIRI患者

45、數(shù)59959917617287105ORR (%)394743594036p = 0.0038p = 0.0025p=0.46PFS (months)8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07 p = 0.048p = 0.017p=0.75CRYSTAL 研究ITT人群與KRAS不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對(duì)比KRAS 突變率 35.6%（192/540） Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2)結(jié)論: CRYSTAL 研究在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合 ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的 PF

46、S (HR=0.85; p=0.048)愛(ài)必妥FOLFIRI對(duì)于KRAS基因表達(dá)野生型的患者獲益更顯著:PFS (HR=0.68; p=0.017)有效率 59% vs 43% (p=0.0025)KRAS表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似針對(duì)細(xì)胞凋亡藥物有兩種途徑：抑制抗凋亡分子表達(dá)和促使促凋亡分子表達(dá)。不僅能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且能加強(qiáng)化療和放療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。 Bcl-2的反義寡核苷酸G3139、泰素蒂。 13順勢(shì)維甲酸、干擾素并聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物可降低Bcl-2的表達(dá)，并克服Bcl-2介導(dǎo)的激素抵抗。 國(guó)外學(xué)者證實(shí)抑制bc1-2的過(guò)度表達(dá)，聯(lián)合Taxane治療乳腺

47、癌，初步結(jié)果顯示具有協(xié)同作用。目前FDA批準(zhǔn)的用于腫瘤治療的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑：伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)） 主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤。吉非替尼（商品名：易瑞沙） 為強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療晚期非小細(xì)胞性肺癌。 II期研究對(duì)化療后的耐藥乳腺癌患者有一定作用。艾羅替尼 可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并減少EGFR的自身磷酸化，主要用于治療晚期非小細(xì)胞性肺癌。針對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的藥物GIST的分子生物學(xué)基礎(chǔ)c-KIT原癌基因轉(zhuǎn)錄、翻譯c-KIT蛋白下調(diào)細(xì)胞內(nèi)底物磷酸化過(guò)程形成具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激細(xì)胞增殖提高細(xì)胞生存能力P

48、PO Updates. volume 16 number 12 2002Gastrointestinal Stromal Tumors:A Paradigm for Translational Molecular Research in Solid Tumors.化學(xué)結(jié)構(gòu)式正式品名：甲磺酸伊馬替尼化學(xué)名：4-（4-Methyl-1-piperazinyl）methyl-N-4-methyl-3-4-（3-pyridinyl-2-pyrimidinylamino-phenyl-benzamide methanesulfonate 4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)

49、-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸商品名：格列衛(wèi) Glivec 伊馬替尼治療進(jìn)展期 GIST的臨床研究臨床研究號(hào)# 患者例數(shù)完全緩解/部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展無(wú)法評(píng)價(jià)B222214738%45%12%5%S0033*71649%26%13%11%EROTC 400mg29850.3%32.7%9.8%5%EROTC 800mg31751.1%33.3%6.9%7.4%*400mg 和800mg聯(lián)合應(yīng)用不良反應(yīng)貧血12-80%水腫71-87%惡心50-59%腹瀉39-55%疲勞30-77%皮疹24-45%*出血12-20% 大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級(jí) 隨著時(shí)間的延續(xù)有所改善 800mg組發(fā)生率較高 嚴(yán)重不良反應(yīng)要減藥或停藥*一些胃腸道出血主要由腫瘤壞死導(dǎo)致01002003004005006007008000102030405060708090100KIT 外顯子 11 (n=85)KIT外顯子9 (n=22)沒(méi)有突變 (n=10)KIT 和PDGFRA突變預(yù)測(cè)總體生存率(中位隨訪期限為 17 個(gè)月)總的生存率（ ）時(shí)間（天）自然生存率(18個(gè)月)易瑞沙:表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶抑制劑新生血管形成轉(zhuǎn)移抗凋亡浸潤(rùn)增殖配體EGFREGFR-TKEGFR-TK 抑制劑人種性別組織學(xué)吸煙狀態(tài)01