抗生素合理應(yīng)用(制度化培訓(xùn)2012)課件

1、抗菌藥物的合理應(yīng)用優(yōu)化抗生素治療策略O(shè)ptimal antibiotic therapy strategies 抗生素：高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物?？股匾罁?jù)它們的作用對象以及功能的不同，可分為抗細(xì)菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等?？咕幬铮喊ɑ瘜W(xué)合成的藥物化學(xué)藥物治療：并非單指抗腫瘤概念磺胺類(百浪多息)20世紀(jì)30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制?？咕幬锏妮x煌發(fā)展史1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！抗生素：萬用靈藥？ 隨著時間

2、的流逝，青霉素似乎變得不再那么強(qiáng)大產(chǎn)生耐藥性、二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復(fù)燃”抗菌藥物的濫用及耐藥問題 中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實驗而選擇的只占14 。細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床真菌或機(jī)會菌特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā)VREMRSAAmpCESBLs 細(xì)菌耐藥是當(dāng)前臨床抗感染治療的熱點

3、和難點 出現(xiàn)了無藥可用的細(xì)菌感染多重耐藥菌、廣泛耐藥菌流行THE LANCET 2009 VOL373中國是世界細(xì)菌耐藥最嚴(yán)重的國家之一中國是世界細(xì)菌耐藥率增長最快的國家年平均增長率為22%抗生素應(yīng)用帶來的耐藥問題未來抗微生物感染治療的關(guān)鍵在于控制致病原的進(jìn)化而不是只針對病原體的治療藥物本身！19th Century:No antibiotics21st Century:The endof antibiotics?20th Century:Antibiotics as “miracle drugs”2010年住院病人病原菌構(gòu)成比2011年頭孢西丁篩選陽性葡萄球菌百分比（%）目前，細(xì)菌耐藥的形式

4、愈加嚴(yán)峻，管理抗菌藥物及合理使用抗菌藥物勢在必行。權(quán)威的CHINET、 Mohnarin耐藥報告或本地醫(yī)院敏數(shù)據(jù)是經(jīng)驗選藥的重要依據(jù)。加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制，減少耐藥菌的流行，重視抗生素初始治療的策略性使用。總 結(jié)二. 抗菌藥物的耐藥機(jī)理膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶靶位改變主動外運細(xì)菌生物被膜的形成一、膜蛋白的缺失或數(shù)量的減少細(xì)胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白（porin）是一種非特異性的、跨越細(xì)胞膜的水溶性擴(kuò)散通道?？咕幬镆部赏ㄟ^這些膜孔蛋白進(jìn)入菌體內(nèi)部，發(fā)揮效用。而某些細(xì)菌由于膜孔蛋白較少或蛋白通道較小，使某些抗菌藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)部，產(chǎn)生所謂“內(nèi)在性耐藥”或稱“固有性耐藥”

5、。細(xì)菌可以通過降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥性。如原來允許某種抗菌藥物通過的孔蛋白通道由于細(xì)菌發(fā)生突變而使該孔蛋白通道關(guān)閉或消失，則細(xì)菌就會對該抗菌藥物產(chǎn)生很高的耐藥性。此種耐藥機(jī)制往往對抗菌藥物特異性較差，具有多重耐藥性。外膜孔蛋白OprD2是亞胺培南進(jìn)入銅綠假單胞菌的特異性通道。OprD2缺失，是銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的主要機(jī)制。錢小毛。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16(3):249-251 二、產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶1、 -內(nèi)酰胺酶ESBLs的基本概念英文 Extended Spectrum Beta-Lactamasee譯文的縮寫-ESBLs，即超廣譜-內(nèi)酰胺酶該酶由質(zhì)粒介導(dǎo)，可水解

6、三代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松和氨曲南等新型廣譜頭孢菌素；其活性可被酶抑制劑抑制屬Bush分類中 2be酶，在TEM-1、TEM-2 和 SHV-1基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上有14個氨基酸突變而致代表菌株為肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌ESBL質(zhì)粒上常攜帶其它耐藥基因，可呈多重耐藥性對頭霉素多敏感，對碳青霉烯類敏感什么是AmpC酶？革蘭陰性桿菌染色體介導(dǎo)的、由AmpC基因編碼所產(chǎn)生的頭孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶產(chǎn)生機(jī)制ampD基因突變發(fā)生穩(wěn)定去阻遏作用，ampC基因可自由表達(dá)，持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶接觸三代頭孢后可使AmpC酶量增加（10100倍），去除誘導(dǎo)劑后，酶表達(dá)水平將恢復(fù)至正?；A(chǔ)水平

7、導(dǎo)致細(xì)菌對除碳青酶烯類之外的所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。常見菌：腸桿菌屬(陰溝、產(chǎn)氣)、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌、吲哚陽性的變形桿菌、摩根變形菌、普羅威登斯菌非金屬碳青霉烯酶耐受內(nèi)酰胺酶抑制劑且可水解幾乎所有內(nèi)酰胺類抗生素(包括亞胺培南)。該酶已在氣單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌中發(fā)現(xiàn)，其中嗜麥芽窄食單胞菌的亞胺培南耐藥性由染色體介導(dǎo)，金屬酶可以水解碳青霉烯類和最近開發(fā)的第四代頭孢菌素。金屬-內(nèi)酰胺酶有廣泛傳播的潛力，對幾乎所有的內(nèi)酰胺類抗生素均具有水解活性，是目前所知的最強(qiáng)的-內(nèi)酰胺酶。碳青霉烯酶2.鈍化酶氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶：可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必

8、須的基團(tuán)，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。這些鈍化酶包括氨基糖苷?；D(zhuǎn)移酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶或核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。MSL類鈍化酶：MSL類抗菌藥物因其結(jié)構(gòu)的差異，細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶也有差異。氯霉素鈍化酶：是?；D(zhuǎn)移酶，該酶存在于葡萄球菌、D組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬和奈瑟氏菌中，其編碼基因可以定位在染色體上，也可以定位在質(zhì)粒上。-內(nèi)酰胺類藥物 -內(nèi)酰胺類是臨床最常用的抗菌藥物，其作用靶點是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。PBPs是一組位于細(xì)菌內(nèi)膜、具有催化作用的酶，參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、形態(tài)維持和細(xì)菌糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等功能。三、靶位改變四、主動外運 細(xì)菌主動外排泵的存在，可以將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥

9、物泵出膜外，從而逃避抗生素的作用。主動外排系統(tǒng)由于能特異地將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的多種抗菌藥物主動泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞獲得耐藥性。 細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面，形成微菌落，并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。 常見的形成細(xì)菌生物被膜的臨床致病菌有銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。五、細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌形成生物被膜后，往往對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，其原因有：（1）細(xì)菌生物被膜可減少抗菌藥物滲透。（2）吸附抗菌藥物鈍化酶，促進(jìn)抗菌藥物水解。（3）細(xì)菌生物被膜下細(xì)菌代謝低下，對抗菌藥物不敏感。（4）生物被膜的存在阻止了機(jī)體對細(xì)菌的免疫力，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體

10、免疫力與抗菌藥物的協(xié)同殺菌作用ESBLs染色體AmpC酶質(zhì)粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？21世紀(jì)耐藥的危險信號！SSBLESBLAmpC目前對抗-內(nèi)酰胺酶的主要策略研發(fā)新的對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類（亞胺培南/西司他丁、美羅培南等）四代頭孢菌素（如頭孢吡肟）對抗I型-內(nèi)酰胺酶-AmpC酶效果良好；無抗ESBLs功能，未解決臨床耐藥問題研制特異的-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦、舒巴坦和克拉維酸抗生素干預(yù)策略減少或限制三代頭孢菌素的使用預(yù)防并減少ESBLs發(fā)生預(yù)防并減少VRE發(fā)生循環(huán)或輪流用藥聯(lián)合用藥限制高耐藥可能性藥物，優(yōu)先選用低耐藥可能性藥物使用窄譜或古老的抗生素降階梯治療抗菌

11、藥物合理應(yīng)用的必然性“第二個新時代”尚未到來，可能需20-30年； 感染性疾病面臨新局面： 新出現(xiàn)的感染； 已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”； 細(xì)菌耐藥； 宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加 目前需要的是: 優(yōu)化抗生素治療合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素1、對臨床微生物學(xué)的了解2、對抗菌藥物的了解3、對機(jī)體生理病理免疫狀態(tài)的了解優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo) 清除致病菌，恢復(fù)機(jī)體應(yīng) 有的功能，是抗菌治療的首要目的防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生減少和預(yù)防耐藥節(jié)約醫(yī)療費用合理使用抗菌藥物的定義 是指醫(yī)務(wù)人員在預(yù)防、治療感染性疾病的過程中，針對具體患者選用適宜的抗菌藥物，采取適當(dāng)?shù)膭┝颗c療程，在適當(dāng)?shù)臅r間，通過適當(dāng)?shù)慕o藥途

12、徑用于人體，達(dá)到有效預(yù)防和治療感染性疾病的目的，同時減少細(xì)菌耐藥、保護(hù)患者不受或少受用藥有關(guān)的損害。CRPNAPPCT?確定初步診斷區(qū)分感染與非感染，細(xì)菌與病毒感染?除病史、臨床癥狀體征外，能夠幫助我們做診斷和鑒別診斷的客觀指標(biāo)不多！發(fā)熱待查成為一個很困難的工作、臨床醫(yī)生壓力很大的工作！血常規(guī)及中性分類 一、抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則(一) 診斷為細(xì)菌、衣原體、支原體、立克次體、真菌等所致的感染性疾病時方有指征應(yīng)用抗菌藥物。住院病人抗菌藥物使用率，三級醫(yī)院力爭控制在 65% 以下，二級醫(yī)院力爭控制在 50% 以下。(二) 力求做到有樣必采，住院病人有樣可采送檢率力爭達(dá)到60%以上，并及時送病原學(xué)

13、檢查及藥敏試驗，以期獲得用藥的科學(xué)依據(jù)。(三) 一般先進(jìn)行經(jīng)驗治療，一旦獲得培養(yǎng)結(jié)果則進(jìn)行目標(biāo)治療。半定量細(xì)菌培養(yǎng)法四區(qū)劃種+特殊情況下的抗菌藥應(yīng)用 腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用放心用，按原治療劑量阿齊霉素、氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、頭孢哌酮、兩性霉素B、 莫西沙星、伏立康唑片、伊曲康唑口服液、卡泊芬凈可選用，輕中度腎功能減退時無須減量，重度減退時減少劑量紅霉素、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢曲松、SMZ+TMP*、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑、利奈唑烷 小心用，輕中重腎功能減退時均需減量應(yīng)用青霉素、替卡西林、阿洛西林、慶大霉素、頭孢氨芐、頭

14、孢唑啉、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢唑肟、頭孢孟多、頭孢噻肟、頭孢他啶、拉氧頭孢、氨曲南、頭孢吡肟、亞胺培南、美洛培南、厄他倍南、阿昔洛韋、不宜用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 氨基糖苷類、萬古霉素、替考拉寧、氟胞嘧啶氟康唑、利巴韋林、更昔洛韋、伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液 不能用：四環(huán)素類、呋喃妥因、萘啶酸肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用妊娠全程避免權(quán)衡利弊后慎用妊娠期均可應(yīng)用TMP磺胺藥四環(huán)素氨基糖苷類青霉素類甲硝唑氯霉素紅霉素酯化物異煙肼頭孢菌素類乙胺嘧啶氨基苷類氟胞嘧啶其他內(nèi)酰胺類利福平喹諾酮類氟康唑磷霉素金剛烷胺萬古(去甲萬古)異煙肼磺胺

15、藥+TMP呋喃妥因阿糖腺苷妊娠期患者抗菌藥物的選用(五)聯(lián)合： 一般細(xì)菌的單一感染不主張聯(lián)合用藥，下述情況才考慮聯(lián)合用藥： 非發(fā)酵菌感染； 經(jīng)驗性治療； 混合感染、復(fù)數(shù)菌感染； 單一用藥不能有效控制的重癥感染（敗血癥、心內(nèi)膜炎） 需長期治療易產(chǎn)生耐藥的感染（結(jié)核病）(六)更換：一般感染患者用藥 72 小時(重癥感染48小時)后，可根據(jù)臨床反應(yīng)或臨床微生物檢查結(jié)果，決定是否需要更換所用抗菌藥物。(七) 療程：一般感染待體溫、癥狀體征及實驗室檢查明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常后再繼續(xù)用藥 3 4 h，共為 78 天；扁桃體炎 10 天；非發(fā)酵菌、嚴(yán)重感染和特殊感染 1421 天；肺膿腫 2842 天；感染性心

16、內(nèi)膜炎 46 周或更長；傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥 710 天。 三、內(nèi)酰胺類青霉素類特點繁殖期殺菌劑，殺菌作用強(qiáng)， 對敏感菌感染療效肯定。水溶性好，組織分布廣， 大劑量CSF濃度高。毒性低。價廉。過敏反應(yīng)率高。1.青霉素類 溶血性鏈球菌 肺炎鏈球菌 草綠色鏈球菌 腸球菌 消化球菌 消化鏈球菌等白喉、炭疽、破傷風(fēng)、氣性壞疽、鼠咬熱、鉤端螺旋體病、流腦、梅毒等 2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林等 用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 廣譜青霉素 藥理特點 （1）氨芐西林、阿莫西林 對革蘭陽性球菌：上述各類鏈球菌 部分革蘭陰性桿菌： 流感桿菌 沙門菌屬 大腸埃希菌（耐藥株85%） （2）哌拉西林、

17、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 銅綠假單胞菌 腸桿菌科細(xì)菌 革蘭陽性球菌2.頭孢菌素類 第一代頭孢菌素 特點： 主要適用于MSSA、溶血性鏈球菌和肺鏈所致的感染； 亦可用于流感、奇異、大腸敏感株所致的尿路感染以及 肺炎等。 頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染。 對-內(nèi)酰胺酶（b）穩(wěn)定性差；不易進(jìn)入CSF，有一 定的腎毒性。 頭孢氨芐（） 頭孢唑林（） 頭孢拉定（） 第二代頭孢菌素 特點： 主要用于MSSA、鏈球菌屬、肺鏈等G+球菌，以及流 感、大腸、奇異桿菌等敏感株所致敏呼吸、尿路、腹 腔和中樞感染感染。 用于腹腔感染和盆腔感染時需與抗厭氧菌藥合用。 對內(nèi)酰胺酶（b）比第一代穩(wěn)定。 腎毒性第一代低

18、。 部分品種可穿透進(jìn)入炎癥CSF中。 頭孢克羅（?？藙冢╊^孢呋新（西力欣）尚可用于對磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致腦膜炎的治療，也用于手術(shù)前預(yù)防用藥。頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括產(chǎn)青霉素酶及非產(chǎn)青霉素酶菌株）所致單純性淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸肛門感染。頭孢丙烯（施復(fù)捷）頭孢美唑（先鋒美他醇） 抗菌活性較強(qiáng)，骨和軟組織濃度高，對部分ESBLs穩(wěn)定，很強(qiáng)抗厭氧菌作用。頭孢西丁（美福仙） 同頭孢美唑頭霉素類品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦等藥理特點： 1. 抗菌譜與抗菌作用與第二代頭孢同； 2. 對腸桿菌科ESBLs株有效； 3. 對厭氧菌（包括脆弱類桿菌

19、）有效； 4. 對銅綠假單胞菌耐藥； 5. 適宜于外科，婦產(chǎn)科手術(shù)預(yù)防用藥。第三代頭孢菌素 特點： 適用于敏感腸桿菌科等G桿菌所致嚴(yán)重感染等。 治療腹腔、盆腔感染時需與抗厭氧菌藥如甲硝唑合用。 本類藥物對化鏈、肺鏈、MSSA所致的各種感染亦 有效，但并非首選用藥。 頭孢他啶、頭孢哌酮可用于銅綠假單胞菌所致的各種感染。 對-內(nèi)酰胺酶（b）高度穩(wěn)定，對 ESBLs 不穩(wěn)定。 基本無腎毒性。 部分品種可通過 BBB。 第四代頭孢菌素 特點： 對G+ 球菌作用強(qiáng)于第三代（MRSA、腸球菌）。 對型酶（Amp C）穩(wěn)定、對 ESBLs 部分穩(wěn)定。 對銅綠假單胞菌有活性。 適用于多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染

20、、 中性粒細(xì)胞減少致難治性感染和耐藥肺鏈炎球菌等感染。 頭孢匹羅 頭孢吡肟（馬斯平） 頭孢唑蘭 頭孢瑟利Bush 頭孢菌素酶 染色體 AmpC 腸桿菌屬 拘櫞酸桿菌屬 沙雷氏菌 質(zhì)粒 肺克 大腸 銅綠 志賀菌 Busha 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 極少見于大腸 b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1、2 大腸 克雷白 嗜血桿菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙門菌 志賀菌 假單胞菌 be 超廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-329 大腸桿菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-26 銅綠假單胞菌（PER-1） CTX- M 染色體 KI、PER-1 產(chǎn)酸克雷白菌 銅綠假單胞菌 br 耐酶抑制劑

21、染色體 TEM-3041 大腸桿菌 廣譜酶 TEM- 44、45 f 碳青霉烯酶 染色體 IMI-1、NMC-A 腸桿菌屬 假單胞菌 Sme-1 粘質(zhì)沙雷菌 Bush 金屬酶 染色體 L1 嗜麥芽窄食單胞菌 銅綠假單胞菌 IMP-1 嗜水氣單胞菌 芳香黃桿菌 CcrA 脆弱擬桿菌 Bush 青霉素酶 染色體 Zinc-Lam 洋蔥假單胞菌 頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（） 頭孢唑啉（）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福隆） 頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）各代頭孢特點 廣譜和

22、強(qiáng)大的抗菌活性（、和厭氧菌）； 迅速殺菌和減少內(nèi)毒素的釋放； 對臨床常見內(nèi)酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度穩(wěn)定； 對腸桿菌科細(xì)菌（大腸、肺克、腸桿菌）高度敏感； 對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌極罕見； 接種物反應(yīng)極??； 臨床療效肯定； 安全性和耐受性良好。 3.碳青霉烯類 特點碳青霉烯類藥物的分類1類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（如假單胞菌、不動桿菌）活性較弱，一般適用于社區(qū)獲得性感染（如厄他培南）2類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌有效， 尤適用于院內(nèi)感染（如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南）3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類（Doripenem，

23、目前尚未上市） 對大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌（包括ESBL、SSBL菌株） 幾乎100%敏感； 對腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬（包括產(chǎn)AmpC菌株） 幾乎100%敏感； 對銅綠假單胞菌 比阿培南、美洛培南、亞胺培南、帕尼培南； 對鮑曼不動桿菌 亞胺培南、美洛培南、比阿培南、帕尼培南； 抗葡萄球菌、腸球菌等活性 厄他培南、帕尼培南、亞胺培南、美羅培南重癥感染抗生素治療策略的實踐起始經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜抗生素，以覆蓋所有致病菌及時“重錘猛擊”迅速起到臨床和細(xì)菌學(xué)療效根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和臨床療效，采用 “降階梯治療” 方案+縮短療程起始適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴敖惦A梯”治療短療程 猛打早停 Hit hard and stop e

24、arly1 重癥感染 包括院內(nèi)獲得性肺炎、VAP、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可 “降階梯治療”。2 多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn) ESBLs 菌株、產(chǎn) AmpC 酶菌株或同時產(chǎn) ESBLs 及 AmpC 酶菌株的感染。3 第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。碳青霉烯類主要使用于以下三類病人4. 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑 適應(yīng)證 本類藥物適用于因產(chǎn)內(nèi)酰胺酶而對內(nèi)酰胺類藥物耐藥的細(xì)菌感染，但不推 薦用于對復(fù)方制劑中抗生素 敏感的細(xì)菌感染和非產(chǎn)內(nèi) 酰胺酶

25、的耐藥菌感染。阿莫西林/克拉維酸 適用于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的流感、卡他、大腸和MSSA所致感染。重癥感染者或不能口服者應(yīng)用本藥的注射劑，輕癥感染或經(jīng)靜脈給藥后病情好轉(zhuǎn)的患者可予口服給藥。氨芐西林/舒巴坦 靜脈給藥及其口服制劑舒他西林的適應(yīng)證與阿莫西林/克拉維酸同。頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/三唑巴坦僅供靜脈使用，適用于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的大腸、肺克等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴(yán)重感染。 腸桿菌科 + + + + +綠膿、沙雷 + + + +不動桿菌 腸球菌 + + + + + 嗜麥芽窄食單胞菌 +中樞感染 + + 氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦

26、 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦優(yōu)力新 16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（70 80年代） ： 無味紅霉素（Erythromycin estolatr） 乙琥紅霉素（Erythromycin ethylsuccinate） 白霉素（Leucomycin） A1（3%-12%）、A2（5%-25%）、A3（40%-70%） 交沙霉素（Josamycin） 麥迪霉素（Midecamycin） A1、A2A3、A4 醋酸麥迪霉素（米歐卡霉素，Miocamycin） 螺旋霉素（Spiramycin） 乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin） 麥白霉素（Meleumycin） 白霉素麥迪霉素 四、大環(huán)

27、內(nèi)酯類 14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（80年代以后） ： 羅紅霉素（Roxithromycin）- 83年 甲紅霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年 地紅霉素（Dirithromycin）- 93年 氟紅霉素（Flurithromycin）- 剛完成臨床 15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類： 阿奇霉素（Azithromycin）- 88年 以上品種稱之為新大環(huán)內(nèi)酯類 新大環(huán)內(nèi)酯類（抑菌劑）發(fā)揮殺菌作用 與細(xì)菌70S核糖體的50S亞單位結(jié)合,抑制細(xì)菌蛋白合成； 細(xì)胞穿透作用和菌體細(xì)胞內(nèi)高濃度作用； 增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬作用； 溶菌作用（破壞胞壁層）； 靶向釋放作用； 抗菌素后效應(yīng)(PAE)。 抑菌細(xì)胞外細(xì)

28、菌 殺菌細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌（不典型病原體） 新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜需氧G和G球菌厭氧球菌軍團(tuán)菌幽門螺桿菌鳥分支桿菌支原體和衣原體我國不同人群CAP患者初始經(jīng)驗性抗感染治療的建議不同人群 常見病原體 抗菌藥物選擇青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者老年人或有基礎(chǔ)疾病患者需入院治療、但不必收住ICU的患者肺鏈、肺炎支原體、流感嗜血、肺炎衣原體肺鏈、流感嗜血、需氧G-桿菌、金葡菌、卡他莫拉肺鏈、流感嗜血、混合感染（包括厭氧菌）、需氧G-桿菌、金葡菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等青霉素類、多西環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、第一或二代頭孢菌素、呼吸喹諾酮類、二代頭孢單用或+大環(huán)內(nèi)酯類、-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或+大環(huán)內(nèi)酯類；

29、呼吸喹諾酮類。靜脈二代頭孢單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類、靜脈呼吸喹諾酮類、靜脈-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢塞肟、頭孢曲松單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 中華結(jié)核和呼吸雜志.2006, 29:651-655 喹諾酮類藥物的發(fā)展歷史 五、氟喹諾酮類新氟喹諾酮類呼吸喹諾酮類： 莫西沙星400mg 左氧氟沙星750mg、 吉米沙星320mg抗銅綠假單胞菌喹諾酮類： 環(huán)丙沙星0.4 0.8 左氧氟沙星500mg功能分類喹諾酮類藥物抗菌活性的變化主要藥物G-菌G+菌厭氧菌銅綠假單胞菌非典型病原體環(huán)丙沙星+-+氧氟沙星+-+左氧氟沙星+加替沙星+莫西沙星+Maryam

30、Behta et al . The New Fluoroquinolones: A Review of Their Properties我國不同人群CAP患者初始經(jīng)驗性抗感染治療的建議不同人群 常見病原體 抗菌藥物選擇青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者老年人或有基礎(chǔ)疾病患者需入院治療、但不必收住ICU的患者肺鏈、肺炎支原體、流感嗜血、肺炎衣原體肺鏈、流感嗜血、需氧G-桿菌、金葡菌、卡他莫拉肺鏈、流感嗜血、混合感染（包括厭氧菌）、需氧G-桿菌、金葡菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、呼吸道病毒等青霉素類、多西環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、第一或二代頭孢菌素、呼吸喹諾酮類、二代頭孢單用或+大環(huán)內(nèi)酯類、-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑

31、單用或+大環(huán)內(nèi)酯類；呼吸喹諾酮類。靜脈二代頭孢單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類、靜脈呼吸喹諾酮類、靜脈-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢塞肟、頭孢曲松單用或+靜脈大環(huán)內(nèi)酯類中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 中華結(jié)核和呼吸雜志.2006, 29:651-655 六、氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素特點靜止期殺菌劑，主要作用于G-桿菌（包括銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌），對葡萄球菌和腸球菌有一定作用，對鏈球菌作用不強(qiáng)，對厭氧菌無作用。臨床分離菌株敏感率高，耐藥性發(fā)展相對較緩。不需作過敏試驗。價格便宜。酸性環(huán)境中不穩(wěn)定。不同程度的耳、腎毒性。1.抗菌譜 葡萄球菌、腸球菌、絕大多數(shù)G-桿菌（綠膿桿菌、腸桿菌）

32、有效；所有氨基糖苷類藥物對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差。2.品種 鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素 阿米卡星、耐替米星、依替米星 阿貝卡星(Arbikacin) 異帕米星（ Isepamicin）3.主要不良反應(yīng) 腎毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）氨基糖苷類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染耐藥菌（腸桿菌科、非發(fā)酵菌）的聯(lián)合用藥嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性菌嚴(yán)重感染金葡、表葡、腸球菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲感染 七、糖肽類 1. 主要用于： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐青霉素肺炎鏈球菌 （PRSP） 腸球菌及部分VRE 對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏

33、的抗球菌治療 嚴(yán)重的G+菌感染 2.品種 萬古霉素（vancomycin，穩(wěn)可信）對鏈球菌更強(qiáng) 去甲萬古霉素（norvancomycin） 壁霉素（teichomycin，/替考拉寧，teicoplanin，他格適）對腸球菌更強(qiáng)，組織濃度高，紅人綜合征和腎毒性好于萬古霉素噁唑烷酮類合成抗菌藥物：斯沃全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥1與其他類抗菌藥物之間幾乎沒有交叉耐藥性對大多數(shù)臨床重要的革蘭陽性菌有效適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽性菌所致感染耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)非復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染社

34、區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥推薦療程為10-14天；最長療程為28天； 具有抗MRSA活性的藥物包括:部分藥物的局限包括：出現(xiàn)耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部)副作用/毒性萬古霉素利奈唑胺達(dá)托霉素替加環(huán)素TMP-SMXDrew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.TMP-SMX = 甲氧芐啶-磺胺甲惡唑鏈陽霉素治療MRSA感染其它抗菌藥物磷霉素： 是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細(xì)胞壁合成的早期，無抗原性，很少引起過敏。 但該藥單用抗菌作用弱，需與其他抗菌藥物（如萬古霉素）聯(lián)合應(yīng)用，可起到良好的協(xié)同作用。林可霉

35、素和克林霉素：克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用與臨床療效都優(yōu)于林可霉素； 抗菌譜類似于紅霉素，臨床上主要用于金葡菌等G+球菌及各種厭氧菌引起的感染磺 胺 類磺胺是很古老的抗生素，對常見的細(xì)菌耐藥率很高，但目前其還有很獨特的應(yīng)用價值； 對于奴卡菌、卡氏肺囊蟲等特殊病原體的感染，磺胺是特效藥，對當(dāng)前院內(nèi)感染中分離率越來越高的嗜麥芽窄食單胞菌感染，磺胺也是幾種有效的抗菌藥物之一；在弗萊明細(xì)菌培訓(xùn)學(xué)校，正在講授“細(xì)菌培養(yǎng)”課 抗生素第一定律：那些不能將我們殺死的抗生素，反而會使我們變得更加強(qiáng)壯?？股貙嶋H上是一把雙刃劍往往強(qiáng)調(diào)：對敏感菌的殺滅或抑制（治療作用）這是相對的、暫時的往往忽視：對

36、耐藥突變株的選擇（致病作用）這是必然的、永恒的 努力提高感染病診治水平和抗菌藥管理水平，需要衛(wèi)生行政管理人員、臨床醫(yī)師、臨床微生物工作者、臨床藥師和醫(yī)院感染控制專業(yè)人員共同努力！抗菌治療原則盡早開始經(jīng)驗治療（留取血標(biāo)本后）根據(jù)細(xì)菌藥敏調(diào)整用藥盡量采用殺菌劑，必要時采用有效的藥物聯(lián)合治程初必須靜脈給藥，保證藥物吸收劑量大于一般治療量，療程宜較長，一般體溫平后7-10日，有遷徙病灶者酌情延長四. 常見細(xì)菌的耐藥及抗菌藥物選擇按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥藥效學(xué)：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強(qiáng)機(jī)體免疫能力藥動學(xué)：在感染部位藥物濃度足夠高“理想”品種 抗生素治療的臨床動力學(xué)和藥

37、效動力學(xué) 【 抗 生 素 應(yīng) 用 】 藥代動力學(xué) 藥效動力學(xué) （ 抗生素血藥濃度隨 （在相應(yīng)藥代動力學(xué)條件下，抗生素 時間變化的規(guī)律） 抑或殺菌的生物學(xué)效應(yīng)及臨床療效） 感染部位的藥物濃度 藥物治療療效 * 血清濃度 * 抑制細(xì)菌生長 * 組織濃度 * 殺滅細(xì)菌 * 臨床治愈 * 臨床失敗 抗菌藥物藥代/藥效動力學(xué)的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 P

38、K/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。 藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過程，是藥物作用與抗菌效果以及體外藥代動力學(xué)參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系血漿濃度-時間曲線中的曲線下面積血漿中藥物的峰濃度藥物的半衰期MIC藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)(AUC)Cmax藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)(PK&PD)及其參數(shù)TMIC藥物血漿濃度高于MIC的時間比例殺菌效應(yīng)作用的時間病原菌的清除率耐藥菌的發(fā)生率根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性與時間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/

39、PD參數(shù)是 TMIC與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC PK/PD原則PK/PD參數(shù)的意義根據(jù)PK/PD的抗生素分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長濃度依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽霉素、四環(huán)素、阿齊霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)TMIC和AUCMIC主要參數(shù)AUC/MIC 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cm

40、ax/MIC PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC 常用藥代/藥效動力學(xué)參數(shù)及其單位參數(shù) 中文名 TMIC 血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比 （AUIC） 四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂 根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（

41、治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度。給藥途徑輕癥感染應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎?yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。療 程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥