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1、免疫學(xué)綜述 組 員: 部 系: 年 級: 專 業(yè): 班 級: 腫瘤壞死因子的臨床應(yīng)用及發(fā)展前景 作者單位:遵義醫(yī)學(xué)院臨床9班免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室【摘要】 腫瘤壞死因子具有多種生物學(xué)活性,對腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用,使其有可能成為臨床上有一定應(yīng)用價(jià)值的腫瘤生物制劑,但同時(shí)也存在一定的毒副作用,限制了其臨床應(yīng)用,近年來,國內(nèi)外學(xué)者對腫瘤壞死因子受體的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系進(jìn)行了深入研究并取得了一些進(jìn)展,圍在分子水平改建腫瘤壞死因子提供了理論依據(jù),使之有可能減少其副作用而保持其抗腫瘤活性。【關(guān)鍵詞】 腫瘤壞死因子(TNF) ; 抗腫瘤活性: TNF-單核因子; TNFMcAb腫瘤壞死因子簡介 腫瘤壞死因子(TNF)
2、主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬,抗感染,引起發(fā)熱,誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成,促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化,促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化,是重要的炎癥因子,并參與某些自身免疫病的病理損傷。 腫瘤壞死因子(TNF)包括 TNF- 和 TNF-S兩類。TNF-是由激活 的單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生,而TNF-則是由活化的 T 細(xì)胞所分泌。研究表明,TNF 除具有強(qiáng) 烈的殺傷腫瘤細(xì)胞作用外,且參與免疫調(diào)節(jié),與炎癥、休克、發(fā)熱、多器官功能衰竭及惡病 質(zhì)等均有密切關(guān)系。作為一種潛在的抗腫瘤生物制劑,人TNF-已進(jìn)入臨床試驗(yàn),但試驗(yàn) 表明,TNF 有嚴(yán)重毒副作用??朔@些毒副作用
3、是 TNF 用于臨床的前提,為此,國內(nèi)外許 多學(xué)者開展了有關(guān)優(yōu)化 TNF 抗瘤療法的研究。 TNF 基因療法能在一定程度上克服 TNF 的毒 副作用,但還存在一些問題有待解決。近年來,在 TNF 及 TNF 受體結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究 方面取得了一些進(jìn)展,為利用基因工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)改建 TNF 提供了理論依據(jù),也為 TNF 的臨床應(yīng)用提供了一條新途徑。一、腫瘤壞死因子的來源、結(jié)構(gòu)及功能 1、來源:TNF-是一種單核因子,主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,LPS是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-、M-CSF、GM-CSF對單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-有刺激作用,而PGE則有抑制作用。前單核細(xì)胞系U937、
4、前髓細(xì)胞系HL-60在PMA刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF-。T淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞雜交瘤、T淋巴樣細(xì)胞系以NK細(xì)胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-。此外,中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-。TNF-是一種淋巴因子,抗原和絲裂原均可刺激T淋巴細(xì)胞分泌TNF-。PMA刺激RPMI1788B淋巴母細(xì)胞可分泌高水平TNF-。 2、結(jié)構(gòu):人TNF-前體由233個(gè)氨基酸殘基組成,含76個(gè)氨 基酸殘基的信號肽,切除信號肽后成熟型TNF-為157氨基酸殘基,非糖基化,第69位和101位兩個(gè)半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵。rHu TNF
5、-分子量為17kDa。小鼠TNF-前體為235氨基酸殘基,信號肽79氨基酸殘基,成熟的小鼠TNF-(rMuTNF-)分子量為17kDa,由156個(gè)氨基酸殘基組成,第69位和100位兩個(gè)半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵,有一個(gè)糖基化點(diǎn),但糖基化不影響其生物學(xué)功能。人TNF-分子由205個(gè)氨基酸殘基組成,含34氨基酸殘基的信號肽,成熟型Hu TNF-分子為171個(gè)氨基酸殘基,分子量25kDa。rHu TNF-分子由202氨基酸殘基組成,包括33個(gè)氨基酸殘基的信號肽,成熟分子169個(gè)氨基酸殘基。3、功能:殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力抗感染促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化。促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。三
6、、TNF的臨床應(yīng)用 應(yīng)用TNF在治療腫瘤等方面開始臨床期試驗(yàn),也可與IL-2聯(lián)人事治療腫瘤,目前認(rèn)為全身用藥的療效不及局部用藥,后者如病灶內(nèi)注射,局部濃度高且副作用也較輕。近年來已采用TNF基因治療開始對黑素瘤等腫瘤進(jìn)行臨床驗(yàn)證。值得重視的TNF又與臨床某些疾病的發(fā)生有關(guān)。 1、感染性休克:目前認(rèn)為革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生過量TNF-,引起發(fā)熱,心臟、腎上腺嚴(yán)重?fù)p害,呼吸循環(huán)衰竭,甚至引起死亡,其TNF水平與病死率正相關(guān)。其發(fā)病機(jī)理可能是TNF刺激內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血。TNF也是急性肝壞死的重要因素。病毒性暴發(fā)型肝衰
7、竭外周血細(xì)胞誘生TNF,IL-1活性高,且與病情程度相關(guān)。目前有關(guān)TNF介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克的機(jī)理還不很清楚。有認(rèn)為TNF能促進(jìn)前凝血酶原活性物質(zhì)生成,抑制內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶調(diào)節(jié)毒素休克。TNF(抗血清或單克隆抗體)在小鼠、家兔和狒狒體內(nèi)均有效地阻止致死性內(nèi)毒素體克的發(fā)生。應(yīng)用抗TNF McAb治療膿毒癥和化膿性休克已進(jìn)入期臨床試驗(yàn),抗TNF嵌合抗體治療細(xì)菌性感染也已開始期臨床試驗(yàn)。2、惡液質(zhì):TNF-又稱惡液素(cachectin),可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生惡液質(zhì)。3、 TNF與病毒復(fù)制的關(guān)系:TNF還具有類似IFN抗病毒作用,阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成,從而抑制病毒的復(fù)制,并與TNF-和TNF-協(xié)同抗病毒作用
8、。另一方面,TNF誘導(dǎo)HIV-基因在T細(xì)胞中表達(dá)。TNF和HIV感染的CD4+細(xì)胞中活化或誘導(dǎo)NF-B,NF-B結(jié)合于HIV的長末端重復(fù)序列(LTR)的增強(qiáng)子部位,活化HIV基因,可能與艾滋病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細(xì)胞TNF-產(chǎn)生增加,血清中TNF-水平升高3.TNF-與自身免疫性疾?。貉芯勘砻鳎[瘤壞死因子與其他細(xì)胞因子一起共同構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò),相互作用,相互影響,參與了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直脊柱炎、自身免疫性心肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化癥等許多自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。4. TNF-與其他疾?。貉芯勘砻?,TNF-是膿毒性休克時(shí)最早釋放且起關(guān)鍵性作用的介質(zhì),它啟動(dòng)膿毒癥的
9、炎癥反應(yīng),并在發(fā)展過程中起放大作用,即所謂的免疫炎癥的瀑布反應(yīng)。另外,TNF-在慢性阻塞性肺疾病患者的肺組織中中性粒細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞聚集,介質(zhì)釋放等炎性過程中起關(guān)鍵中用,并且與患者氣流阻塞程度有密切關(guān)系。近年來,越來越多的證據(jù)表明TNF-在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用。TNF-也參與了各種腦血管疾病、皮膚病、酒精性肝炎、腦型瘧疾、溶血尿毒癥綜合癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。五、TNF的發(fā)展前景 隨著對TNF及TNFR結(jié)構(gòu)研究的深入,人們通過定點(diǎn)突變及缺失突變的方法從不同角 度探討TNF結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系,以期望利用基因工程及蛋白質(zhì)工程技術(shù)改建 TNF 分子。最近,國內(nèi)外一些學(xué)者報(bào)道已構(gòu)建出
10、一些 TNF 突變型,其抗瘤活性增強(qiáng),毒副作用降低,為 TNF 的臨床應(yīng)用帶來了希望。這里僅從二個(gè)方面介紹 TNF 突變型。1、受體選擇性 TNF 突變型: TNF 的生物學(xué)活性是通過 NTFR 介導(dǎo)的。當(dāng) TNF 與 TNFR 結(jié)合后即內(nèi)化并降解,產(chǎn)生一系列細(xì)胞內(nèi)信號,導(dǎo)致不同的生物學(xué)活性。雖然目前對兩類 TNFR 是否有分工及如何分 工尚無一致意見,但二者細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)差別很大,幾乎可以肯定它們在細(xì)胞內(nèi)信號 傳 遞上存在差異。由于多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 TNF 的細(xì)胞毒活性是由 TNFR-p55 介導(dǎo)的,因此 研究者們主要致力于改建能選擇性地與 TNFR-p55 結(jié)合的 TNF 突變型。已報(bào)道有些 TN
11、F 突 變型能選擇性地結(jié)合 TNFR-p55,而與 TNFR-p75 的親合力很低a-io。人們希望這些 TNF 突 變型用于臨床治療時(shí)能突出其抗瘤效應(yīng),而同時(shí)盡可能地降低其毒副作用。 2、 不分泌性 TNF 突變型: Kriegle 等首先發(fā)現(xiàn),人 T N F-a 有兩種形式,即 26k D 膜結(jié)合型及 17kD 分泌型。一 認(rèn)為這兩種形式的人 T N F-a 均有細(xì)胞毒活性。此后,另一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)14-19膜結(jié)合型 TNF 在殺傷 TNF 敏感的靶細(xì)胞中起主要作用。1990 年,Perze 等20通過缺失突變?nèi)?T N F-a 得到 一個(gè)僅表達(dá)在細(xì)胞膜表面、 不分泌的 TNF 突變型。 他們
12、用這種不分泌的 TNF 突變型基因轉(zhuǎn) 染 NIH3T3 細(xì)胞發(fā)現(xiàn),這種不分泌的 TNF 突變型能殺傷腫瘤細(xì)胞及 病毒感染細(xì)胞,且能將 其作用局限在靶細(xì)胞附近而不引起 TNF 分泌所導(dǎo)致的全身性毒副作用。 通過以上DNF的特點(diǎn), 因此人們設(shè)想,如 果將這種 TNF 突變型用于基因治療,既可增強(qiáng)抗瘤效應(yīng),又可以克服 TNF 分泌量過高引起 的毒副作用,有可能解決野生型 TNF 基因用于基因治療中所存在的一些問題參考文獻(xiàn)1 Paul NL et al. Ann Rev Immunol, 1988;6:407 2 Kriegler M et al. Cell,1988;53:45 3 Ostade X
13、V et al. The EMBO Journal, 1991;10:827 4 Creasey AA et al. Cancer Res,1987;47:145 5 Wakabayashi T et al. The Journal of Biological Chemistry, 1990;265:7604 6 Gase K et al. Immunology, 1990;71:368 7 Kabayashi Y et al. J Biochem, 1986;100:727 8 Ostade XV et al. Nature, 1993;361:266 9 Loetscher H et al
14、. The Journal of Biological Chemistry,1993;268:26350 10 Barbara JAJ et al. The EMBO Journal,1994;13:843 11 Tartaglia LA et al. Cell, 1993;73:213 12 Heller RA et al. Cell, 1993;73:216 13 Hwu P et al. The Journal of Immunology, 1993;150:9104 14 Tashiro T et al. J Neurosurg, 1993;78:252 15 Aaher AL et al. The Journal of Immunolo
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