鉍劑四聯(lián)療法對(duì)幽門螺桿菌的根除

1、鉍劑四聯(lián)療法對(duì)幽門螺桿菌的根除Keywords:1982年，澳大利亞2名醫(yī)生Marshall和 Warren成功培養(yǎng)出了 Hpylori，并提示Hpylori感染可能是消化性潰瘍的病因，從而改 變了 19世紀(jì)初Schwartz提出的“無(wú)酸，便無(wú)潰瘍”的傳統(tǒng)理論， 形成了 “沒有Hp就沒有潰瘍”的新的學(xué)說和理論，因他們發(fā)現(xiàn)了 Hpylori以及Hpylori在胃炎和消化性潰瘍發(fā)病中的 作用，2005年榮 獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。一項(xiàng)Hpylori感染的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我 國(guó)自然人群感染率相對(duì)較高（約5476%） 1。隨著Hpylori耐藥率 的上升2，國(guó)際推薦的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法“質(zhì)子泵抑制劑（pr

2、oton pumpinhibitors， PPIs）+克拉霉素+阿莫西林（或甲硝唑）”根除率 已低于或遠(yuǎn)低于80%;目前國(guó)際上推薦的序貫療法和左氧氟沙星的三聯(lián) 療法，在我國(guó)未見足具優(yōu)勢(shì)的報(bào)道；伴同療法在我國(guó)的資料也相對(duì)較 少，需同時(shí)服用3種抗菌藥物，不良反應(yīng)可能增加，初次治療失敗 后的補(bǔ)救治療可選抗菌藥物余地較少。然而我國(guó)“第四次全國(guó)幽門螺 桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告”和Maastricht都將鉍劑四聯(lián)療法“ PPIs+ 鉍劑+2種抗菌藥物”推薦為一線治療方案，我國(guó)最新共識(shí)還對(duì)經(jīng)典鉍 劑四聯(lián)方案作了進(jìn)一步的拓展，推薦的四聯(lián)方案的藥物劑量和用法如 下2:鉍劑+PPIs+阿莫西林（lOOOmgpo bi

3、d ） +克拉霉素（500mg pobid)左氧氟沙星(500mg po qd or 200mg po bid )呋喃唑酮(100mg po bid )四環(huán)素(750mg po bid ) +甲硝唑(400mg po bid or tid )呋喃唑酮 (100mg po bid )青霉素過敏者的推薦方案為：鉍劑+PPIs+ :克拉霉素+左氧氟 沙星(或呋喃唑酮、甲硝唑);四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮；抗菌藥物 劑量同上。推薦的四聯(lián)方案為：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs+標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑(均為2次/d， 餐前)+2種抗菌藥物(餐后即服)；標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs :埃索 美拉唑20mg、 雷貝拉唑10mg (Maastric

4、ht W共識(shí)推薦20m、奧美拉唑20mg、蘭 索拉唑30mg、泮托拉唑40mg, 2次/d;標(biāo)準(zhǔn) 劑量鉍劑：枸櫞酸鉍鉀 220mg 2 次 /d。正確理解鉍劑四聯(lián)方案中的藥物作用，才能合理選用鉍劑四聯(lián)療 法，制定出個(gè)體化的藥物方案及恰當(dāng)?shù)母龝r(shí)機(jī)。1鉍劑由于抗菌藥物耐藥性的增高，鉍劑在根除Hpylori的四聯(lián)療法中 的作用越來(lái)越得到重視，在Maastricht W共識(shí)中3，推薦鉍劑四聯(lián)方案可作為克拉霉素高耐藥地區(qū)(15% 20%)的一線方案，而且在克拉霉素低耐藥率地區(qū)不僅推薦標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法為 作為一線方案，也推薦鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案。有研究表明，鉍劑是一類黏膜保護(hù)劑，除對(duì)Hpylori具有

5、直接的 抑菌和殺菌作用，還能增加細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性4;鉍劑在四聯(lián)方 案中能在很大程度上克服Hpylori對(duì)克拉霉素、甲硝唑的耐藥5-6;來(lái) 自多項(xiàng)對(duì)照研究顯示，含鉍劑的四聯(lián)療法能顯著提高Hpylori根除率（ 80% 7-8。但是鉍劑一直沒獲得美國(guó)FDA的認(rèn)證，而且目前世界上很多國(guó)家 不能獲得單獨(dú)的鉍劑，而我國(guó)可普遍獲得鉍劑，鉍劑的使用對(duì)我國(guó)來(lái) 說既有優(yōu)也有憂9。有研究通過健康受試者參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)10， 證明了 PPIs能增加鉍劑的吸收，故聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。但作為根除 Hpylori使用的鉍劑安全性較高，一項(xiàng)最終納入10個(gè)對(duì)照試驗(yàn)的meta 分析顯示5，鉍劑的四聯(lián)療法與三聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)

6、生率相似，大 部分的不良反應(yīng)輕微，沒有導(dǎo)致治療中止；另一項(xiàng)Meta分析顯示11， 含鉍劑四聯(lián)療法的總的不良反應(yīng)發(fā)生率為355%，而克拉霉素三聯(lián)療法 的發(fā)生率為354%，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然四聯(lián)療法中推薦鉍劑的劑量不大，療程不長(zhǎng)，導(dǎo)致體內(nèi)鉍 的含量升高而出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性較小，但使用前仍應(yīng)注意鉍劑的 禁忌（如嚴(yán)重腎功能不全者、孕婦），同時(shí)應(yīng)關(guān)注鉍劑可能導(dǎo)致的肝腎 損傷和出現(xiàn)的過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)然，鉍劑有禁忌者或 Hpylori耐藥率仍較低的地區(qū)，我國(guó)最新共識(shí)也推薦使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、 序貫療法或伴同療法。2質(zhì)子泵抑制劑很多抗生素對(duì)Hpylori的作用與胃液中的pH有關(guān)，pH降低時(shí)

7、MIC 增加，對(duì)Hpylori的抑制作用明顯減弱；在抗生素的治療中加入抑酸劑 使pH升高，可提高Hpylori對(duì)抗生素的敏感性。很多研究表明，一 些細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥與一種需要消耗能量 的外排系統(tǒng)（外排泵）相 關(guān)，因此稱為主動(dòng)外排系統(tǒng)（active efflux system）。主動(dòng)外排系統(tǒng)的增 強(qiáng)使得細(xì)菌體內(nèi)抗菌藥物積聚減少，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥。有研究表明12， 奧美拉唑能抑制Hpylori耐藥菌株的ATP酶活性；明顯增加菌株體內(nèi)甲 硝唑的濃度，抑制Hpylori的主動(dòng)外排系統(tǒng)，從而增強(qiáng)了抗菌藥物的 敏感性，產(chǎn)生協(xié)同作用。外排泵抑制劑（efflux pump inhibitors， EPls）

8、能在體外提高多重耐藥Hpylori株的藥物敏感性，有以5種PPIs作為 EPIs 與多重耐藥（multi-drug resistant， MDR） Hpylori 株對(duì)臨床常用 抗菌藥物（甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮）MIC的影響研究 發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑?qū)紫踹蚝桶⒛髁值腗IC影響最大，其次為泮托拉 唑，而埃索美拉唑、奧美拉唑和蘭索拉唑影響不明顯13。Hpylori的 活性受pH值影響，pH70的環(huán)境都不利于Hpylori的生存，在pH為4時(shí)， Hpylori存活而不繁殖；在pH為5時(shí)，Hpylori存活并且繁殖，PPIs 的使用有利于提高pH值，使Hpylori對(duì)抗生素的敏感性大大提高

9、14。 各種酸相關(guān)疾病的抑酸水平、抑酸時(shí)間、藥物和劑量要求不同，根除 Hpylori推薦（經(jīng)循證醫(yī)學(xué)分析）15:抑酸水平“ pH5”，抑酸時(shí)間 “每天18h”，藥物和劑量“常規(guī)劑量PPIs bid ”。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，第一代PPIs （奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑）在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P45O酶系（CYP2C1刑CYP3A4代謝，主要經(jīng)CYP2C19代謝；新一代PPIs （埃 索美拉唑和雷貝拉唑）代謝情況與第一代不同，埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑 的S-異構(gòu)體，更多的經(jīng)CY P3A4弋謝，雷貝拉唑主要經(jīng)非酶代謝途徑 代謝，幾乎不受CYP2C1 9影響;而人類CYP2C1基因型可分為2種表型：強(qiáng)代謝型（E

10、M和慢代謝型（PM,其 中EM又可分為純合子性強(qiáng)代謝型（HomEM、雜合子性強(qiáng)代謝型（HetEM， 即理論上強(qiáng)代謝型代謝最快，抑酸效應(yīng)會(huì)受影響，而慢代謝型代謝較慢， 抑酸效應(yīng)不會(huì)受影響，但可能會(huì)由于藥物蓄積產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，故CY P2C19S因型的不同可影響PPIs抑酸效果，對(duì)第一代PPIs代謝影響 較大，而對(duì)新一代PPIs影響較小。一個(gè)選用了 3種有代表性的PPIs（奧美拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑）抑酸效應(yīng)研究表明，奧美拉唑 的抑酸效應(yīng)明顯受患者CYP2C19基因多態(tài)性影響；雷貝拉唑和埃索美 拉唑的抑酸效 應(yīng)則受CYP2C1基因多態(tài)性影響極小16;在亞洲人群 CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)根除

11、Hpylori的研究中發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑和蘭索 拉唑受CYP2C19基因多態(tài)性影響較大，而雷貝拉唑則無(wú)影響17;另 對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性與根除幽門螺旋桿菌影響的研究發(fā)現(xiàn)18,奧美 拉唑組CYP2C1的PM與EM型間療根除率有顯著影響，而雷貝拉唑 組根除率不受CY P2C19基因多態(tài)性的影響，療效穩(wěn)定，個(gè)體差異小。為提高Hpylori的根除率，初次治療或補(bǔ)救治療時(shí)可考慮選用對(duì) CYP2C1影響比較小的埃索美拉唑或雷貝拉唑，必要時(shí)行基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)藥物的選擇。3抗菌藥物Hpylori屬革蘭氏陰性細(xì)菌，微需氧，理論上廣譜抗菌藥或?qū)Ω锾m 氏陰性細(xì)菌有抑菌作用的藥物能抗Hpylori治療，但目前還沒

12、有一種抗 菌藥物能有效根除Hpylori （應(yīng)聯(lián)合用藥，避免使用單一抗菌藥物）， 主要因?yàn)镠pylori定植于胃內(nèi)受較厚粘液層 和酸性環(huán)境保護(hù)，并且胃 不斷分泌胃酸并排空胃內(nèi)容物，許多抗生素雖然在體外對(duì)Hpylori敏 感性很高，但在酸性條件下活性降低和不能透過黏液層到達(dá)細(xì)菌，而 且藥物隨胃酸的分泌和排空而稀釋和排出，無(wú)法達(dá)到體外試驗(yàn)的有效 濃度和作用強(qiáng)度，不能充分發(fā)揮作用19-20，故臨床上不可直接根 據(jù)體外試驗(yàn)結(jié)果隨意 選用抗菌藥物。鉍劑四聯(lián)方案中的抗菌藥物有6種：阿莫西林、克拉霉素、甲硝 唑、左氧氟沙星、四環(huán)素和呋喃唑酮。31阿莫西林廣譜青霉素類，繁殖期殺菌劑，通過抑制細(xì)菌表面膜蛋白的轉(zhuǎn)

13、肽酶活性，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的轉(zhuǎn)肽酶 活性，從而抑制生長(zhǎng)期Hpylori細(xì)胞壁的合成，達(dá)到抗菌作用，而對(duì)長(zhǎng) 時(shí)間處于靜止期的Hpylori無(wú)作用；對(duì)Hpylori的MIC非常低，目前阿 莫西林在我國(guó)的耐藥率仍很低（3%）21-24，故作為根除Hpylori 的基礎(chǔ)藥物使用。32克拉霉素半合成的14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類，通過與細(xì)菌核糖核 蛋白體50S亞單位結(jié)合，阻止肽鏈延長(zhǎng)，從而抑制蛋白合成；細(xì)菌蛋 白合成在細(xì)胞分裂前期和間期，克拉霉素對(duì)蛋白合成微乎其微的靜止 期Hpylori效果不佳；目前克拉霉素在我國(guó)的耐藥率已超過20%21-24。33甲硝唑硝基咪唑類抗生素，作用機(jī)制尚未清楚，但其還原

14、后可產(chǎn)生極性代謝物，干擾細(xì)菌DNA和抑制核甘酸的合成；在酸性 條件下，細(xì)菌容易使進(jìn)入體內(nèi)的甲硝唑排出體外；目前我國(guó)甲硝唑的耐 藥率高達(dá)50%以上21-24。34左氧氟沙星氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，體外抗菌活性為氧氟沙星的2倍，半衰期長(zhǎng)（7h），口服吸收好，不良反應(yīng)在氟喹諾酮類 中相對(duì)較小，通過與細(xì)菌DNA復(fù)合物結(jié)合而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)必須的兩種 酶“ DNA旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV”，干擾細(xì)菌DAN的復(fù)制和合成， 目前我國(guó)左氧氟沙星的耐藥率也達(dá)20%以上22-24。35四環(huán)素主要是通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻止肽鏈的 延長(zhǎng)，抑制蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生抗菌作用，但由于不良反應(yīng)較大，臨床 應(yīng)用較少，目前我國(guó)四

15、環(huán)素耐藥率較低（5%） 22-24。36呋喃唑酮硝基呋喃類的廣譜抗菌藥物，一般認(rèn)為系干擾細(xì)菌體 內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，干擾細(xì)菌的正常代謝，臨床應(yīng)用相對(duì)較少，目前 我國(guó)耐藥率也較低（5%） 22， 24。在聯(lián)合方案中，充分考慮了 Hpylori的耐藥性、藥物的協(xié)同作用、 抗菌藥物在體內(nèi)外作用及機(jī)制等，制定了合理的藥物組合，將3種耐 藥率高的抗菌藥物（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星）分在不同的方案 中，即使初次治療失敗后的補(bǔ)救治療也無(wú)需行藥 敏試驗(yàn)即可選用，而 且具有相對(duì)較高的根除率。當(dāng)然，如果有條件能夠結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)的 結(jié)果來(lái)選擇抗菌藥物，或者以當(dāng)?shù)豀pylori對(duì)抗生素的耐藥情況作為參考，那么所選

16、擇的治療方案將更能體現(xiàn)個(gè)體化，從而提高根除率。青霉素過敏者的推薦方案為：鉍劑 +PPIS+ (克拉霉素+左氧氟沙星；克拉霉索+呋喃唑酮；四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮;克 拉霉素+甲硝唑)，但由于我國(guó)克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星的耐藥 率高，、方案需謹(jǐn)慎選用。還需注意的是，在我國(guó)共識(shí)中，推薦鉍 劑餐前05h服用，抗菌藥物餐后即服，但若選擇有四環(huán)素的方案時(shí)， 建議鉍劑與四環(huán)素服用時(shí)間至少間隔2h,因?yàn)殂G劑可與四環(huán)素發(fā)生螯合， 減少四環(huán)素的吸收。4根除時(shí)機(jī)Hpylori可產(chǎn)生大量尿素酶，尿素酶為Hpylori定植所必須。有研 究發(fā)現(xiàn)，PPIS不僅能抑制質(zhì)子泵，而且能抑制Hpylori和其他原因所 產(chǎn)生的

17、尿素酶，而且有證據(jù)表明雷貝拉唑抑制Hpylori尿素酶活性的作 用強(qiáng)度約為奧美拉唑和蘭索拉唑10倍25。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIS后，Hpylori 的定植部位會(huì)發(fā)生改變，研究發(fā)現(xiàn)Hpylori不適應(yīng)在低pH環(huán)境下生長(zhǎng)， 胃酸分泌水平較高時(shí)，病灶主要局限于胃竇，長(zhǎng)期使用PPIs后，定植 于胃竇的Hpylori生物學(xué)行為發(fā)生改變，胃體、胃底部的Hpylori密度 增高，通常胃竇部大部分H.pylori處于活躍期對(duì)抗生素敏感，而胃底 部大部分Hpylori處于靜止期則反之14。已經(jīng)有研究證實(shí)26，Hpylori在不良環(huán)境下會(huì)由螺旋形變?yōu)榍蛐危?如堿性環(huán)境、酸性環(huán)境、PPIs的使用、抗生素治療、高溫等;Hpy

18、lori 的球形變是在不適環(huán)境中生存的適應(yīng)性改變。有研究發(fā)現(xiàn)27:球形 Hpylori的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物失去了作用靶點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性。Hpylori用靶點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性。Hpylori球形體有兩種類型28，第一類細(xì)胞體積膨大（可能是一種退化 型），在傳代中不能再生長(zhǎng)；第二類是球體，有完整的細(xì)胞膜，已經(jīng)被證明至少在30d內(nèi)對(duì)物理和化學(xué) 因素有一定的耐受性，且在4w6w內(nèi)在合適的培養(yǎng)條件下能夠重新生 長(zhǎng)恢復(fù)成繁殖體。不良環(huán)境誘導(dǎo)Hpylori產(chǎn)生球形變，是其難以被根 除的原 因之一。2009年梁冬生等29比較了 H.pylori陽(yáng)性的消化性 潰瘍患者通過三聯(lián)療法直接根除Hpylori和抑酸治療潰瘍2周后再用 同樣的方案根除Hpylori發(fā)現(xiàn)，直接根除率較高（931%），而抑酸治 療后再根除率較低（750%）（P 95%;B 級(jí)(Good 90%94%;C 級(jí)(Acceptable ) 85%89%;D 級(jí)(Poor) 81%84%;F 級(jí)(Unacceptable ) 80%根據(jù)目前我國(guó)Hpylori的耐藥現(xiàn)狀，以Graham 等提出的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按I