總論-代謝動力學(xué)課件

1、PHARMACOLOGY藥理學(xué)1藥 理 學(xué) 總 論General Principles of pharmacology藥理教研室：魏毅 2藥理學(xué)定義藥物(drug)針對機體的生理功能及病理狀態(tài)藥物和機體(含病原體)相互關(guān)系3藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄藥理學(xué)基本內(nèi)容4臨床藥理學(xué)根據(jù)每一個疾病的特點應(yīng)用藥物針對病人的個體情況應(yīng)用藥物圍生期藥理學(xué)（perinatal pharmacology）藥物治療學(xué)（pharmacotherapy）5臨床知識的重要性藥理學(xué)不僅學(xué)習(xí)藥物有什么作用，還應(yīng)知道藥物可以治療哪些疾病臨床應(yīng)用的學(xué)習(xí)在于加深、豐富對藥物的理解6新藥未在國

2、內(nèi)上市銷售的藥物新的復(fù)方制劑、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥新藥的研究包括臨床前研究和臨床研究（期）7基本藥物基本藥物具有藥療效好，不良反應(yīng)少，穩(wěn)定性好，價格較低 205個化學(xué)藥物 102個中成藥 中藥飲片8Pharmacokinetics藥物代謝動力學(xué)第二章9第 一 節(jié)跨膜轉(zhuǎn)運Movement across cellular barriers10簡單擴散濾 過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散藥物通過細胞膜的主要方式細胞膜細胞膜11藥物主要跨膜方式是自由擴散多數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性離子極性高，親水，不溶于脂，很難通過細胞膜離子障（Ion trapping）12酸性藥 (Acidic drug): HA

3、H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型)13某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法降低血藥濃度？?pH對藥物排泄的影響14第 二 節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion151吸收 (Absorption)從給藥部位進入全身循環(huán)16給藥途徑口服給藥 (Oral ingestion)吸入 (Inhalation)經(jīng)皮給藥 (Transdermal)舌下給藥（sublingual）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous inj

4、ection)17代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除 (First-pass eliminaiton)182. 分布 (Distribution)藥物從血液循環(huán)到達機體各個部位的過程19藥物與血漿蛋白結(jié)合局部器官血流量組織細胞結(jié)合pH 和藥物離解度體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤屏障藥物分布的影響因素20Bound drug結(jié)合型藥物和游離型藥物受體Free drug血漿蛋白結(jié)合率21可逆性和可飽和性非特異性和競爭性結(jié)合型藥物不能通過細胞膜藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點22Bound drug血漿蛋白濃度變化和血藥濃度的關(guān)系受體受體Free drugAB23

5、同時服用兩個高蛋白結(jié)合率的藥物臨床有可能會出現(xiàn)什么情況?243. 代謝（Metabolism）轉(zhuǎn)化（Transformation） 主要在肝臟，代謝的結(jié)果有3種使藥物極性增強具有藥理活性（前藥；pro-drug ）產(chǎn)生毒性兩個時相反應(yīng)25肝藥酶細胞色素P450 （ Cytochrome P450 ，CYP450 ）RH2+NADPH2+O2 RHOH+H2O+NADP 26CYP1A1/2CYP1B1CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9Non-CYP enzymesCYP 2D6肝藥酶代謝藥物的比例27肝藥酶的特點 1. 專一性低 2. 活性可受藥物影響28藥酶誘導(dǎo) (I

6、nduction)苯巴比妥（自身誘導(dǎo)）藥酶抑制 (Inhibition)西米替丁藥物對肝藥酶的影響29藥物代謝相互作用的臨床示例依曲康唑200mg/d與非洛地平5 mg/d合用4天后，引致血壓過度降低，心動過速。 依曲康唑抑制CPY3A4（酶抑作用） 非洛地平主要被CPY3A4代謝304. 排泄 (Excretion)腎臟（主要）消化道（膽汁）肺、皮膚、乳汁等途徑31濾過分泌重吸收藥物在腎臟中排泄的示意圖32LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct膽汁排泄與肝腸循環(huán)33阻斷肝腸到循環(huán)可以增加還是減少藥物的血藥濃度?考來烯胺（colestyramin

7、e）解救強心苷中毒34藥動學(xué)模式圖胃腸道肝臟心臟靶器官肝臟腎臟其它35房 室 模 型為假設(shè)空間，與解剖或生理功能無關(guān)按動力學(xué)特點分若干房室，轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)，開放性一室模型和開放性二室模型為常見36第 四 節(jié)藥物消除動力學(xué)Elimination kinetics 37消除包括藥物代謝和排泄一級動力學(xué)消除（恒比消除）指血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比乙醇阿司匹林苯妥英零級動力學(xué)消除 （恒量消除） 38第 五 節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Relation between drug concertration and time 39時間（小時）血漿

8、濃度（mg/L）峰濃度（Cmax）達峰時間（Tmax）AUC 曲線下面積 Area under curve藥-時曲線模式圖40指數(shù)衰減曲線Slope(斜率) = -Ke/2.303時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度41第 六 節(jié)藥代動力學(xué)重要參數(shù)Important concept42一、半衰期（T1/2）血漿藥物濃度下降一半所需的時間 T1/2=0.693/Ke（Ke為消除速率常數(shù)）一個藥物的半衰期是固定的 給藥劑量 初始濃度 肝腎功能43半衰期的臨床應(yīng)用通常一個給藥間隔是一個半衰期 半衰期短毒性小的藥物可加大劑量延長給藥間隔一次給藥5個半衰期后藥物基本消除44多次用藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度恒時恒量給

9、藥個半衰期后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration，Css）45多次給藥時的穩(wěn)態(tài)血漿濃度CT（ t2/1）123456Css.maxCss.minCss46平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度不是穩(wěn)態(tài)時Css.max和Cssmin 的算術(shù)平均值，而是兩次給藥間隔內(nèi)的AUC除以給藥間隔時間47平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度CT（ t2/1）123456Css.maxCss.min48波動度峰濃度和谷濃度之間的距離2（Css.max- Cssmin ）/ Css.max+ Cssmin ?如何減少波動度49二、清除率 (Clearance，CL)單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎

10、的消除能力 單位：L/h或ml/min 50三、表觀分布容積 (Apparent volume of distribution，Vd )70kg46L 血漿3L 細胞間液11L 細胞內(nèi)液32L51Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 反映藥物在體內(nèi)的分布主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織體內(nèi)藥物總量/血漿藥物濃度52相對生物利用度 四、生物利用度(Bioavailability)（2）吸收速度F = 100% AUC血管外AUC靜注（1）吸收多少 比較 Tmax絕對生物利用度53圖2-13 比較A、B和C的生物利用度?生物利用度低的是哪一個A與C哪一個吸收得快54三個藥廠