消化系統(tǒng)藥物 (3)課件

1、關(guān)于消化系統(tǒng)藥物 (3)第一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月胃酸分泌過程與藥物作用示意圖 第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞底-邊膜上相應(yīng)的受體，即組胺H2受體、乙酰膽堿受體或胃泌素受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加；第二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞；第三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三步，在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵H/K-ATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔的

2、氯離子形成鹽酸（即胃酸的主要成份）。第四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月在這過程中，由組胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠(yuǎn)大于抗膽堿藥和抗胃泌素藥。H/K-ATP酶作為胃酸分泌的最后一步，故質(zhì)子泵抑制劑抑制該酶的活性，可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。第五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月另外，前列腺素可抑制胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，減少cAMP分泌，減少胃酸分泌，同時(shí)還可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，加強(qiáng)黏膜保護(hù)作用。幽門螺桿菌據(jù)研究被認(rèn)為是導(dǎo)致消化性胃潰瘍的主要因素之一，因此根除幽門螺桿菌是治療消化性

3、潰瘍，防止復(fù)發(fā)的有效途徑之一。第六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗?jié)兯幬?第七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、H2受體拮抗劑（H2-Receptor Antagonist） Na-胍基組胺（Na-Guanylhistamine）有拮抗H2受體的作用，證實(shí)了原來的設(shè)想。以后將側(cè)鏈端基換成堿性較弱的甲基硫脲，將側(cè)鏈增長(zhǎng)為四個(gè)碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide），比最先得到的Na-胍基組胺拮抗作用強(qiáng)一百倍，選擇性好，成為第一個(gè)H2受體拮抗劑，但口服無效。第八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 研究者采用動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法，發(fā)現(xiàn)在生理pH條件下，咪唑衍生物存在

4、陽離子和兩種不帶電荷的1,4和1,5互變異構(gòu)體，研究者經(jīng)分析，認(rèn)為拮抗劑的活性質(zhì)點(diǎn)主要是1,4 ，即與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)。因此，R基團(tuán)的變化，以增加1,4互變異構(gòu)體的量是其主要研究方向。第九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 將咪丁硫脲側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5-位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。 后來發(fā)現(xiàn)有胃損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)中止。 據(jù)分析，可能與Metiamide分子中存在硫脲基有關(guān)。后用硫脲的電子等排體取代胍替換硫脲基，因堿性強(qiáng)，在生理?xiàng)l件下，幾乎完全為陽離子，活性較小。最后在胍的亞氨基氮上

5、引入吸電子的氰基，減小了堿性，使陽離子減少，制得Cimetidine。研究終于獲得成功，成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年Cimetidine在英國率先上市，到1979年就在世界一百多個(gè)國家獲得上市許可。第十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁 Cimetidine第十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁的化學(xué)性質(zhì)酸穩(wěn)定性差銅離子絡(luò)合生成藍(lán)灰色沉淀，與一般胍類區(qū)別。灼熱，放出硫化氫，能使醋酸鉛試紙顯黑色第十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁的作用本品能顯著抑制由食物、組胺、五肽胃泌素、

6、咖啡因和胰島素等刺激引起的胃酸分泌，對(duì)因化學(xué)刺激引起的腐蝕性胃炎有預(yù)防和保護(hù)作用。臨床主要用于治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。副作用 有抗雄激素作用，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致男子乳腺發(fā)育和陽痿，婦女溢乳，停藥后可恢復(fù)。是細(xì)胞色素P450酶抑制劑，會(huì)影響許多藥物的代謝，合并用藥需加注意。需維持治療，停藥后復(fù)發(fā)率高。第十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Cimetidine的合成 第十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride 化學(xué)名N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-

7、2-硝基-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽（N-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmeth ylthioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride） 第十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月雷尼替丁的性質(zhì)及作用灼熱分解，放出硫化氫，使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。為呋喃類H2受體拮抗劑的代表藥物，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度是西咪替丁的410倍，治療消化性潰瘍的效果優(yōu)于西咪替丁，用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍及反流性食管炎等。具有高效、長(zhǎng)效和速效的特點(diǎn)，副作用小，無西咪替丁的抗雄性激素的副作用，對(duì)內(nèi)

8、分泌影響小。第十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Ranitidine的 合成第十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 堿性芳雜環(huán)區(qū)：咪唑環(huán)可以被其他芳雜環(huán)替代，不是活性必須結(jié)構(gòu)。當(dāng)用異噻唑或噁唑置換后，堿性降低活性隨之下降；用堿性基團(tuán)取代的呋喃環(huán)、噻唑環(huán)置換后，活性大為提高。親脂性苯環(huán)、噻吩環(huán)置換后，活性明顯下降。脒脲基團(tuán)：在生理pH條件下，可部分離子化的極性基團(tuán)作為“脒脲基團(tuán)”，能保持其活性。四原子鏈：應(yīng)保持長(zhǎng)度不變，且無取代基。第十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、質(zhì)子泵抑制劑早期抗病毒藥物研究中，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌

9、的作用，但肝毒性大。第二十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 后來，發(fā)現(xiàn)苯并咪唑類化合物替莫拉唑，具有抑制胃酸分泌的作用，但不是通過拮抗H2受體，經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是在胃酸中離子化成活化形式，抑制H+-K+/ATP酶而發(fā)揮作用，毒理研究發(fā)現(xiàn)替莫拉唑有抑制甲狀腺攝取碘的副作用。 一系列苯并咪唑類化合物中，最終得到了抑制胃酸分泌強(qiáng)，療效確切，副作用小的奧美拉唑。第二十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑Omeprazole 化學(xué)名（R，S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑（5-Methoxy-2-(4-methoxy

10、-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl-1H- benzimidazole） 第二十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺酰基 第二十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月亞砜化合物的光學(xué)活性硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性亞砜具光學(xué)活性第二十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑的光學(xué)活性左旋體有活性，藥用外消旋體 埃索美拉唑于2000年上市第二十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 奧美拉唑在體外無活性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，在氫離子的影響下，依次轉(zhuǎn)化成螺環(huán)中間體（Spirode

11、rivate）、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物，與H+ /K-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，使H/K-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。 實(shí)際上，奧美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前藥。因次磺酰胺的極性太大，不被體內(nèi)吸收，不能直接作為藥物使用；而在本藥物的作用部位，能集聚奧美拉唑，并有使其活化的條件。第二十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng) 5-8倍 對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效 對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效 第二十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月特點(diǎn)比傳

12、統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少 自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位 第二十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Omeprazole 的合成第二十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑結(jié)構(gòu)改造吡啶環(huán)、亞磺?；?、苯并咪唑環(huán)三部分為必需結(jié)構(gòu)觀點(diǎn)的確立。蘭索拉唑等開發(fā)：吡啶環(huán)4位引入氟烷氧基得到蘭索拉唑穩(wěn)定性和生物利用度更好，抗幽門螺桿菌活性更強(qiáng)，主要用于食管炎和十二指腸潰瘍的治療。苯并咪唑環(huán)5位引入二氟甲氧基得到的泮托拉唑在療效、穩(wěn)定性和細(xì)胞選擇性方面比蘭索拉唑更好，生物利用度較奧美拉唑的高7倍?？赡尜|(zhì)子泵抑制劑出現(xiàn)：雷貝拉唑是一種具有抗胃酸分

13、泌作用的可逆性質(zhì)子泵抑制劑，能快速有效地抑制胃酸分泌，由于更易同分離，作用時(shí)間比奧美拉唑短。第三十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用 長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制 導(dǎo)致高胃泌素血癥 可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑 非共價(jià)鍵的結(jié)合第三十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月類癌的圖片第三十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑第三十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)目前臨床上抗?jié)兯幬镏饕荋2 受體拮抗劑

14、和質(zhì)子泵抑制劑。H2受體拮抗劑代表藥物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，其化學(xué)結(jié)構(gòu)一般分成三部分：堿性芳雜環(huán)部分、脒脲基團(tuán)、連接兩藥效基團(tuán)的柔性四原子鏈或芳環(huán)系統(tǒng)。質(zhì)子泵抑制劑是阻斷胃酸分泌的最后一環(huán)節(jié)，因此抑制能力更強(qiáng)而且具有抗幽門螺桿菌的作用。奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑的代表藥物，屬不可逆抑制劑。該藥進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物次磺酰胺后發(fā)揮作用。第三十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月思考題抗?jié)兯幱心膸最?？西咪替丁的合成。雷尼替丁的作用機(jī)理？H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？奧美拉唑抑制HKATP酶活性的機(jī)理。第三十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 止吐藥 Anti

15、emtic分類1、抗組胺受體止吐藥 硫乙拉嗪2、抗乙酰膽堿受體止吐藥 地芬尼多3、5-羥色胺受體亞型5-HT3拮抗劑 昂丹司瓊第三十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月常用止吐藥第三十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5-羥色胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，自身也具有多種生物活性，主要分為三個(gè)亞型。七十年代，發(fā)現(xiàn)甲氧氯普胺具有止吐作用，經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)放化療會(huì)導(dǎo)致小腸和延髓的5-羥色胺釋放，通過5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射， 5-HT3受體拮抗即可止吐。第三十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月該發(fā)現(xiàn)使5-HT3受體拮抗劑止吐藥得以開發(fā)。結(jié)構(gòu)類型包括吲哚類（如格拉司瓊

16、，托烷司瓊）和苯甲酰胺類（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、達(dá)佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。發(fā)現(xiàn)致吐機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑止吐機(jī)制后，開發(fā)咔唑酮曼尼希堿類化合物昂丹司瓊。第四十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、5-HT3拮抗劑昂丹司瓊Ondansetron第四十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月昂丹司瓊的作用本品是強(qiáng)效、高選擇性5-HT3受體拮抗劑，用于對(duì)癌癥放化療引起的嘔吐，以及術(shù)后嘔吐。第四十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月昂丹司瓊的合成第四十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、其他

17、止吐藥鹽酸地芬尼多叔胺特征反應(yīng) 本品在枸櫞酸的醋酐液中，加熱顯玫瑰紅作用 本品為抗乙酰膽堿受體止吐藥，用于治療各種中樞性、末梢性眩暈，且具有止吐及抑制眼球震顫的作用，無抗組胺、鎮(zhèn)靜及麻醉強(qiáng)化副作用。第四十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸地芬尼多的合成第四十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月馬來酸硫乙拉嗪鑒別 與硫酸甲醛反應(yīng)呈淡紅色-淡綠色，與鉬酸銨反應(yīng)呈（藍(lán)）綠色。第四十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月馬來酸硫乙拉嗪的作用本品為抗H1受體止吐藥，能抑制化學(xué)敏感區(qū)和嘔吐中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)吐作用。用于全麻或眩暈致惡心嘔吐。第四十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年

18、6月第三節(jié) 促動(dòng)力藥Prokinetics促動(dòng)力藥 促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物，臨床主要用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病。如反流癥狀、反流性食管炎、消化不良、腸梗阻等。分類 多巴胺D2受體拮抗劑 甲氧氯普胺 外周性多巴胺D2受體拮抗劑 多潘立酮 西沙必利、紅霉素第四十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月促動(dòng)力藥第五十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月西沙必利 Cisapride第五十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月研究者從甲氧氯普胺出發(fā)，考慮到許多天然與合成的活性物質(zhì)含有乙醇胺片斷，選擇了3-位氧代哌嗪衍生物進(jìn)行其側(cè)鏈替換，得到新合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4,

19、4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后，合成了大量哌嗪1-位取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺衍生物。藥理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，包括西沙必利在內(nèi)的幾個(gè)化合物有較好的抗吐和促胃動(dòng)力作用，選擇西沙必利和另一化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）進(jìn)行開發(fā)，最終西沙必利上市第五十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月西沙必利的作用可選擇性的刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)胃、食管、腸道的運(yùn)動(dòng)，選擇性高，幾乎無椎體外系副作用?？赡苁羌せ钚掳l(fā)現(xiàn)的5-羥色胺受體（5-HT4）而起作用。哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，藥用其順式的兩個(gè)外消

20、旋體嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)副作用，2000年英美取消上市許可。第五十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月后來，伊托必利、莫沙必利等上市，伊托必利不會(huì)導(dǎo)致QT延長(zhǎng)和室性心律失常，其代謝不依賴細(xì)胞色素P450，莫沙必利無類似的導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)室性心動(dòng)過速的電生理特征。第五十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月甲氧氯普胺 Metoclopramide與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失。本品系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，有促動(dòng)力作用和止吐作用。第五十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月甲氧氯普胺的合成第五十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多潘立酮 Domperidone為較強(qiáng)的外周性多巴胺D2受體拮抗劑，可促進(jìn)上胃腸道的蠕動(dòng)，使張力恢復(fù)正常，促進(jìn)胃排空，增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門的收縮，用于促進(jìn)胃動(dòng)力及止吐。第五十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases第五十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022